Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Молекулярная модификация бетулиновой кислоты как антимеланомного средства и подходы к ее солюбилизации

Диссертация: Молекулярная модификация бетулиновой кислоты как антимеланомного средства и подходы к ее солюбилизации
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Изучена цитотоксичность некоторых новых производных БК. Выявлена цитотоксическая активность эпи-бетулиновой кислоты по отношению к линии клеток меланомы Вго, которые не чувствительны к БК. Из циклопропановых производных БК, наиболее активными по отношению к линиям клеток меланомы Вго и карциномы яичника CaOv являются 20,29-дигидро-20,29-дихлорметилен и 20,29-дигидро-20,29-дибромметиленбетулиновые… Читать ещё >

Содержание

  • 1. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • 2. ВВЕДЕНИЕ
  • 3. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 3. 1. Способы получения, биологическая активность и фармакокинентика бетулиновой кислоты
      • 3. 1. 1. Способы получения бетулиновой кислоты
      • 3. 1. 2. Биологическая активность бетулиновой кислоты и ее производных
        • 3. 1. 2. 1. Анти-ВИЧ активность
        • 3. 1. 2. 2. Противоопухолевая активность
        • 3. 1. 2. 3. Противовоспалительная активность
        • 3. 1. 2. 4. Другие активности
      • 3. 1. 3. Фармакокинетика
        • 3. 1. 3. 1. Распределение
        • 3. 1. 3. 2. Метаболизм
    • 3. 2. Нанодисперсии с высоким соотношением «активное вещество/носитель»
      • 3. 2. 1. Наноч астицы из твердых липидов
        • 3. 2. 1. 1. Твердые липидные наночастицы (ТЛН, SLN)
        • 3. 2. 1. 2. Наноструктурированные липидные носители (НЛН)
        • 3. 2. 1. 3. Коньюгат липид-лекарство (КЛЛ)
        • 3. 2. 1. 4. Приготовление твердых липидных наночастиц
        • 3. 2. 1. 4. 1 Гомогенизация высокого давления
        • 3. 2. 1. 4. 2 Приготовление ТЛН через микроэмульсии
        • 3. 2. 1. 5. Стабильность ТЛН дисперсий
        • 3. 2. 1. 6. Модели высвобождения лекарств из ТЛН
      • 3. 2. 2. Наносуспензии
      • 3. 2. 3. Другие структуры
  • 4. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 4. 1. Синтез новых аналогов бетулиновой кислоты
      • 4. 1. 1. Эпимеризация гидроксильной группы в тритерпенах лупанового ряда
      • 4. 1. 2. Синтез циклопропановых производных бетулиновой и бетулоновой кислот
      • 4. 1. 3. Модификация бетулиновой кислоты по с28 положению
        • 4. 1. 3. 1. Синтез сульфамидных производных
        • 4. 1. 3. 2. Синтез 28-дезметил-28-(5-тетразолил)лупеола
        • 4. 1. 3. 3. Синтез гомолога бетулиновой кислоты 54 4.2. Исследование биологической активности бетулиновой кислоты и ее производных
      • 4. 2. 1. солюбилизация бетулиновой кислоты и ее производных
        • 4. 2. 1. 1. Липосомные формы бетулиновой кислоты и ее производных
        • 4. 2. 1. 2. Наносуспензии бетулиновой кислоты
  • 5. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТ
  • 6. ВЫВОДЫ
  • 7. БЛАГОДАРНОСТИ

Молекулярная модификация бетулиновой кислоты как антимеланомного средства и подходы к ее солюбилизации (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Рост заболеваемости меланомой в России с 1992 по 1999 гг. составил 30%, уступая лишь раку щитовидной и предстательной желез. Следует отметить, что среди всех злокачественных опухолей кожи меланома занимает особое место. Так, составляя структурно не более 10% от всех форм рака кожи, она ответственна за 80% смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи. На ранней стадии заболевания эффективно хирургическое лечение, но прогноз при метастатической меланоме остается очень плохим. Средняя продолжительность жизни пациентов с метастазами составляет один год [1]. БК можно рассматривать как новое родоначальное соединение (lead compound) с антимеланомной активностью. Однако использовать ее в качестве препарата для лечения метастатической меланомы в настоящее время не представляется возможным. Одним из основных факторов, ограничивающим использование БК, является довольно большая терапевтическая доза (250 мг/кг) [3]. Весь опыт химии лекарственных веществ говорит о том, что родоначальное соединение очень редко обладает оптимальными терапевтическими характеристиками. Поэтому актуальной задачей является проведение исследований для выявления взаимосвязи структура-активность (SAR), и на основании полученных данных синтез новых более эффективных производных БК. Плохая растворимость в воде (по нашим данным 1 мкг/мл) также ограничивает использование БК в качестве антимеланомного препарата. Одним из подходов для преодоления этой проблемы может стать включение БК в состав наночастиц: липосом, нанокристаллов и др. Нанодисперсии по сравнению с водорастворимыми формами лекарств обладают рядом преимуществ. Во-первых, уменьшается токсичность и биодеградация веществ, инкапсулированных в состав наночастиц. Из-за своих малых размеров они могут вводиться в организм внутривенно и не вызывать эмболию, а благодаря эффекту пассивного нацеливания [5], наночастицы имеют тенденцию накапливаться в опухолях, а это, в свою очередь, приводит к желательному повышению концентрации лекарственного вещества в солидных опухолях и очагах воспаления. Все вышесказанное делает очень привлекательным использование наночастиц в качестве носителя для конструирования новых лекарственных форм БК. Настоящая работа посвящена синтезу новых аналогов БК, разработке методов солюбилизации БК и ее аналогов, а также исследованию их биологической активности.

6. выводы.

1. Синтезированы новые вещества: эпи-бетулиновая кислота стереоселективным восстановлением З-кетогруппы бетулоновой кислоты с помощью стерически затрудненного три-.

2. Обнаружено, что реакции замещения при СЗ и С28 в ряду бетулина осложняются побочными процессами: реакции, направленные на замещение гидрокси-, тозилокси-групп в 3 положении приводят к продуктам Д2'3-элиминированияреакции замещения гидроксильной группы при С28 сопровождаются перегруппировкой приводящей к расширению циклопентанового кольца с последующим элиминированием.

3. Изучена эффективность включения бетулиновой кислоты и ее производных в липосомы. БК из образцов с большим содержанием активного вещества включается в липосомы хуже. Для 95% БК максимум включения в липосомы составляет 16.5 мол.% при использовании композиции (яФХ/Хол, 90/10) — для 99% БК, а также ее производных — максимум менее 2 мол.%.

4. Получены наносуспензии БК стабилизированные яФХ с концентрацией БК 1.6 мг/мл, что в 1500 раз больше ее растворимости в воде.

5. Изучена цитотоксичность некоторых новых производных БК. Выявлена цитотоксическая активность эпи-бетулиновой кислоты по отношению к линии клеток меланомы Вго, которые не чувствительны к БК. Из циклопропановых производных БК, наиболее активными по отношению к линиям клеток меланомы Вго и карциномы яичника CaOv являются 20,29-дигидро-20,29-дихлорметилен и 20,29-дигидро-20,29-дибромметиленбетулиновые кислоты.

7. БЛАГОДАРНОСТИ.

Существенную помощь в работе оказали:

• сотрудники фирмы Хембридж Близнец И. В. и Лапин А.;

• студенты и сотрудники кафедры биотехнологии Бастрич А. Н, Веселова Н., Илларионов В. В., Красильникова В. В., Подольская С. В., к.х.н. Чудинов М.В.- к.х.н. Ле Банг Шон;

• старшие научные сотрудники РОНЦ им. Н. Н. Блохина к.м.н. Н. К. Власенкова и к.м.н. О. С. Жукова;

• ведущий научный сотрудник ИМБ им. В. А. Энгельгардта РАН д.б.н. В. И. Попенко;

• фирмы Биолек и Хембридж.

Показать весь текст

Список литературы

  1. B., Харкевич Г. Ю., Меланома кожи: стадирование, диагностика и лечение //. Русский медицинский журнал. 2003 .Т. 11. № 11.
  2. Е., Vecchio М. Терапия метастатической меланомы // Современная онкология. 2003. Т. 5. № 1.
  3. Huang S.K., Mayhew E., Gilani S., Lasic D.D., Martin F.J., Papahadjopoulos D. Pharmacokinetics and therapeutics of sterically stabilized liposomes in mice bearing C-26 colon carcinoma // Cancer Res. 1992. V. 52. N. 24. P. 6774−6781.
  4. Hayek E.W.H., Jordis U., Moche W., Sauter F. A bicentennial of betulin. // Phytochemistry. 1989. V. 28. P. 2229−2242.
  5. Jle Банг Шон, Каплун А. П., Шпилевский А. А., Андия-Правдивый Ю.Э., Алексеева С. Г., Григорьев В. Б., Швец В. И. Синтез бетулиновой кислоты из бетулина и исследование ее солюбилизации с помощью липосом. // Биоорганическая химия. 1998. Т. 24. С. 787−793.
  6. Ruzicka L., Rey Е. Oxidation of the alcohol groups of betulin // Helv. Chim. Acta 1941. V. 24. P. 529−536.
  7. Kim D.S.H.L., Chen Z., Nguyen V.T., Pezzuto J.M., Qui S., Lu Z-Z. A concise semi-synthetic approach to betulinic acid from betulin. // Synth. Commun. 1997. V. 27. P. 1607−1612.
  8. Evers M., Poujade C., Soler F., Ribeill Y., James C., Lelievre Y., Gueguen J-C., Reisdorf D., Morize I., Pauwels R., De Clercq E., Henin Y., Bousseau A., Mayaux J-F., Le Pecq J-B., Dereu N.87
  9. Betulinic acid derivatives: A new class of human immunodeficiency virus type 1 specific inhibitors with a new mode of action. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 1056−1068.
  10. Labrosse В., Pleskoff O., Sol N., Jones C., Henin Y., Alizon M. Resistance to a drug blocking human immunodeficiency virus type 1 entry (RPR103611) is conferred by mutations in gp41. // J. Virol. 1997. V. 71 P. 8230−8236.
  11. Holz-Smith S.L., Sun I.C., Jin L., Matthews T.J., Lee K.H., Chen C.H. Role of human immunodeficiency virus (HIV) type 1 envelope in the anti-HIV activity of betulinic acid derivative IC9564. // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. V. 45. P. 60−66.
  12. Sun I.C., Chen C.H., Kashiwada Y., Wu J.H., Wang H.K., Lee K.H. Anti-AIDS agents. 49. Synthesis, anti-HIV, and anti-fusion activities of IC9564 analogs based on betulinic acid. // J. Med. Chem. 2002. V. 45. P. 4271275.
  13. Kashiwada Y., Hashimoto F., Cosentino L.M., Chen C.H., Garrett P.E., Lee K.H. Betulinic acid and dihydrobetulinic acid derivatives as potent anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1996. V. 39. P. 1016−1017.
  14. Sun I.C., Wang H.K., Kashiwada Y., Shen J.K., Cosentino L.M., Chen C.H., Yang L.M., Lee K.H. Anti-AIDS agents. 34. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1998. V. 41. P. 4648657.
  15. Kashiwada Y., Chiyo J., Ikeshiro Y., Nagao Т., Okabe H., Cosentino L.M., Fowke K., Lee K.H. 3,28-Di-0-(dimethylsuccinyl)-betuIin isomers as Anti-HIV agents // Bioorg. Med. Chem. Lett.2001. P. 1−3.
  16. Hashimoto F., Kashiwada Y., Cosentino L.M., Chen C-H., Garrett P.E., Lee K.H. Anti-AIDS agents. XXVII. Synthesis and anti-HIV activity of betulinic acid derivatives. // Bioorg. Med. Chem. 1997. V. 5. P. 2133−2143.
  17. Fulda S., Jeremias I., Steiner H.H., Pietsch Т., Debatin K.M. Betulinic acid: A new cytotoxic agent against malignant brain-tumor cells. // Int. J. Cancer. 1999. V. 82. P. 435−441.
  18. Schmidt M.L., Kuzmanoff K.L., Ling-Indeck L., Pezzuto J.M. Betulinic acid induces apoptosis in human neuroblastoma cell lines. // Eur. J. Cancer. 1997. V. 33. P. 2007−2010.
  19. Zuco V., Supino R., Righetti S.C., Cleris K., Marchesi E., Gambacorti-Passerini C., Formelli F. Selective cytotoxicity of betulinic acid on tumor cell lines, but not normal cells. // Cancer Lett.2002. V. 175 P. 17−25.
  20. Selzer E., Pimentel E., Wacheck V., Schlegel W., Pehamberger H., Jansen В., Kodym R. Effects of betulinic acid alone and in combination with irradiation in human melanoma cells. // J. Invest. Dermatol. 2000. V. 114. P. 935−940.
  21. Fulda S., Scaffidi C., Susin S.A., Krammer P.H., Kroemer G" Peter M.E., Debatin K-M. Activation of mitochondria and release of mitochondrial apoptogenic factors by betulinic acid. // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 33 942−33 948.
  22. Fulda S., Debatin K.M. Betulinic acid induces apoptosis through a direct effect on mitochondria in neuroectodermal tumors. // Med. Pediatr. Oncol. 2000. V. 35. P. 616−618.
  23. NodaY., Kaiya Т., Kohda K., Kawazoe Y. Enhanced cytotoxicity of some triterpenes toward leukemia L1210 cells cultured in lowpHmedia: Possibly a newmode of cell killing. // Chem. Pharm. Bull. 1997. V. 45. P. 1665−1670.
  24. Wachsbeberger P.R., Burd R., Wahl M.L., Leeper D.B. Betulinic acid sensitization of low pH adapted human melanoma cells to hyperthermia. // Int. J. Hyperthermia. 2002 V. 18. P. 153−164.
  25. Melzig M.F., Bormann H. Betulinic acid inhibits aminopeptidase N activity. // Planta Med. 1998. V. 64. P. 655−657.
  26. К won H.J., Shim J.S., Kim J.H., Cho H.Y., Yum Y.N., Kim S.H., Yu J. Betulinic acid inhibits growth factor-induced in vitro angiogenesis via the modulation of mitochondrial function in endothelial cells. // Jpn. J. Cancer Res. 2002. V. 93. P. 41725.
  27. Syrovets Т., Buchele В., Gedig E., Slupsky J.R., Simmet T. Acetyl-boswellic acids are novel catalytic inhibitors of human topoisomerase I and Ila. // Mol. Pharm. 2000. V. 58. P. 71−81.
  28. Kim D.S.H.L., Pezzuto J.M., Pisha E. Synthesis of betulinic acid derivatives with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998. V. 8. P. 1707−1712.
  29. Jle Банг Шон, Посыпанова Г. А., Колибаба Л. Г., Сымон А. В., Андия-Правдивый Ю.Э., Каплун А. П., Суркова Е. Л., Швец В. И. // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2002. № 4. С. 31−34.
  30. Kinoshita К., Yang Y., Koyama К., Takahashi К., Nishino Н. Inhibitory effect of some triterpenes from cacti on 32P-incorporation into phospholipids of HeLa cells promoted by 12−0-tetradecanoylphorbol-13-acetate. //Phytomedicine. 1999. V. 6. P. 73−77.
  31. Hata K., Hori K., Takahashi S. Differentiation- and apoptosis-inducing activities by pentacyclic triterpenes on a mouse melanoma cell line. // J. Nat. Prod. 2002. V. 65 P. 645−648.
  32. Lee J.S., Min B.S., Bae K.H. Cytotoxic constituents from the Forsythiae fructus against LI210 and HL60 cells. // Yakhak Hoeji. 1996. V. 40. P. 462−467.38 Неопубликованные данные.
  33. Kim J.Y., Koo H.M., Kim D.S.H.L. Development of C-20 modified betulinic acid derivatives as antitumor agents. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001. V. 11. P. 2405−2408.
  34. Jeong H.J., Chai H.B., Park S.Y., Kim D.S.H.L. Preparation of amino acid conjugates of betulinic acid with activity against human melanoma. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999. V. 9. P. 1201−1204.
  35. Chatteijee P., Pezzuto J.M., Kouzi S.A. Glucosidation of betulinic acid by Cunninghamella species. // J. Nat. Prod. 1999. V. 62. P. 761−763.
  36. You Y.-J., Kim Y., Nam N.-H., Ahn B.-Z. Synthesis and cytotoxic activity of A-ring modified betulinic acid derivatives // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. V. 13. P. 3137−3140.
  37. Kouzi S.A., Chatteijee P., Pezzuto J.M., Hamann M.T. Microbial transformations of the antimelanoma agent betulinic acid. // J. Nat. Prod. 2000. V. 63. P. 1653−1657.
  38. Safayhi H., Sailer E-R. Anti-inflammatory actions of pentacyclic triterpenes. // Planta Med. 1997. V. 63. P. 487−493.
  39. Recio M.C., Giner R.M., Manez S., Gueho J., Julien H.R., Hostettmann K., Rios J.L. Investigations on the steroidal anti-inflammatory activity of triterpenoids from Diospyros leucomelas. // Planta Med. 1995. V. 61. P. 9−12.
  40. Mukheijee P.K., Saha K., Das J., Pal M., Saha B.P. Studies on the anti-inflammatory activity of rhizomes of Nelumbo nucifera. // Planta Med. 1997. V. 63. P. 367−369.
  41. Huang C., Tunon H., Bohlin L. Anti-inflammatory compounds isolated from Menyanthes trifoliata L. // Acta Pharm. Sinica 1995. V. 30. P. 621−626.
  42. Dunstan C.A., Liu В., Welch C.J., Perera P., Bohlin L. Alphitol, a phenolic substance from Alphitonia zizyphoides which inhibits prostaglandin biosynthesis in vitro. // Phytochemistry 1998. V. 48. P. 495−497.
  43. Mukheijee P.K., Saha K., Das J., Pal M., Saha B.P. Studies on the anti-inflammatory activity of rhizomes of Nelumbo nucifera. // Planta Med. 1997 V. 63. P. 367−369.
  44. Manez S., Recio M.C., Giner R.M., Rios J-L. Effect of selected triterpenoids on chronic dermal inflammation. // Eur. J. Pharmacol. 1997. V.334. P. 103−105.
  45. Huguet A.-L, Recio M.C., Manez S., Giner R.M., Rios J.-L. Effect of triterpenoids on the inflammation induced by protein kinaseCactivators, neuronally acting irritants and other agents. // Eur. J. Pharmacol. 2000. V.410. P. 69−81.
  46. Wachter G.A., Valcic S., Flagg M.L., Franzblau S.G., Montenegro G., Suarez E., Timmermann B.N. Antitubercular activity of pentacyclic triterpenoids from plants of Argentina and Chile. // Phytomedicine. 1999. V. 6. P. 341−345.
  47. Jeong T.-S., Hwang E.-I., Lee H.-B., Lee E.-S., KimY.-K., Min B.-S., Bae K.-H., Bok S.-H., Kim S.-U. Chitin synthase II inhibitory activity of ursolic acid, isolated from Crataegus pinnatifida. // Planta Med. 1999. V. 65. P. 261−263.
  48. Nick A., Wright A.D., Rali Т., Sticher O. Antibacterial triterpenoids from Dillenia papuana and their structure-activity relationships. //Phytochemistry. 1995. V. 40. P. 1691−1695.
  49. Schuhly W., Heilmann J., Calis I., Sticher O. New triterpenoids with antibacterial activity from Zizyphus joazeiro. // Planta Med. 1999. V. 65. P. 740−743.
  50. Higa M., Ogihara K., Yogi S. Bioactive naphthoquinone derivatives from Diospyros maritime Blume. // Chem. Pharm. Bull. 1998. V. 46. P. 1189−1193.
  51. Steele J.C.P., Warhurst D.C., Kirby G.C., Simmonds M.S.J. In vitro and in vivo evaluation of betulinic acid as an antimalarial. // Phytother. Res. 1999. V. 13. P. 115−119.
  52. Udeani G.O., Zhao G.-M., Shin Y.G., Cooke B.P., Graham J., Beecher C.W.W., Kinghorn A.D., Pezzuto J.M. Pharmacokinetics and tissue distribution of betulinic acid in CD-I mice. // Biopharm. Drug Dispos. 1999. V. 20. P. 379−383.
  53. Clark A.M., Hufford C.D. Use of microorganisms for the study of drug metabolism: An update. // Med. Res. Rev. 1991. V. 11. P. 437−501.
  54. Chatterjee P., Kouzi S.A., Pezzuto J.M., Hamann M.T. Biotransformation of the antimelanoma agent betulinic acid by Bacillus megaterium ATCC 13 368. // Appl. Environ. Microbiol. 2000. V. 66. P. 3850−3855.
  55. Wertlind A. Development of fat emulsions. // J. Parenter. Enter. Nutr. 1981. V. 5. P. 230−235.
  56. Каплун А.П., Jle Банг Шон, Краснопольский Ю. М., Швец В. И. Липосомы и другие наночастицы как средство доставки лекарственных веществ. // Вопросы Мед. Химии 1999. Т. 45. № i.e. 3−12.
  57. Smith A., Hunneyball I.M. Evaluation of polilactid as a biodegradable drug delivery system for parenteral administration. // Int. J. Pharm. 1986. V. 30. P. 215−230.
  58. Muller R.H., Mader K. Gohla S. Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery—a review of the state of the art. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2000. V. 50. P. 161−177.
  59. Mehnert W., Mader K. Solid lipid nanoparticles: production, characterization and applications. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2001. V. 47. P. 165−196.
  60. Kayser O., Kiderlen A.F. Delivery strategies for antiparasitics. // Expert Opin. Investig. Drugs 2003. V. 12. № 2. P. 1−11.
  61. Muller R.H., Radtke M., Wissing S.A. Solid lipid nanoparticles (SLN) and nanostructured lipid carriers (NLC) in cosmetic and dermatological preparations. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2002 V. 1. P. 131−155.
  62. Wissing S.A., Kayser O., Muller R.H. Solid lipid nanoparticles for parenteral drug delivery. // Adv. Drug Deliv. Rev. 2004 V. 56. P. 1257−1272.
  63. Muller R.H., Radtke M., Wissing S.A. Nanostructured lipid matrices for improved microcapsulation of drugs. // Int. J. Pharm. 2002. V. 242. P. 121−128.
  64. Radtke M., Muller R.H. NLC nanostructured lipid carriers: the new generation of lipid drug carriers. // New Drugs. 2001. V. 2. P. 48−52.
  65. Jenning V., Thunemann A.F., Gohla S.H. Characterisation of a novel solid lipid nanoparticle carrier system based on binary mixtures of liquid and solid lipids // Int. J. Pharm. 2000. V. 199. P. 167−177.
  66. Jenning V., Mader K., Gohla S.H. Solid lipid nanoparticles based on binary mixtures of liquid and solid lipids: a 1H-NMR study. // Int. J. Pharm. 2000. V. 205. P. 15−21.
  67. C., Gebner A., Kayser O., Muller R.H. // Lipid-drug conjugate nanoparticles as novel carrier system for the hydrophilic antitrypanosomal drug diminazenediaceturate. // J. Drug Target. 2002. V. 10. № 5. P. 387−396.
  68. Muller R.H., Lucks J.S. Arzneistofftrager aus festen Lipid- teilchen, Feste Lipidnanospharen (SLN), European Patent No. 605 497 (1996).
  69. Gasco M.R. Method for producing solid lipid microspheres having a narrow size distrivution, US Patent 5 250 236 (1993).
  70. Westesen К. Bunjes H., Koch M.H.J. Physicochemical characterization of lipid nanoparticles and evaluation of their drug loading capacity and sustained release potential // J. Control. Release 1997. V. 48. P. 223−236.
  71. Freitas C. Muller R.H. Effect of light and temperature on zeta potential and physical stability in solid lipid nanoparticle (SLN) dispertions. // Int. J. Pharm. 1998. V.168. P. 221−229.
  72. Heiati H., Tawashi R., Phillips N.C. Drug retention and stability of solid lipid nanoparticles containing azidothymidine palmitate after autoclaving, storage and lyophilization. // J. Microencapsul. 1998. V. 15. № 2. P. 173−184.
  73. Shahgaldian P., Gualbert J., Aissa K., Coleman A.W. A study of the freeze-drying conditions of calixarene based solid lipid nanoparticles. // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2003. V. xx. P. 1—4.
  74. Radomska A., Dobrucki R., Muller R. H. Chemical stability of lipid matrices of solid lipid nanoparticles (SLN) development of analytical method and determination of long-term stability. // Pharmazie 1999. V. 54. P. 903−909.
  75. Larabia M., Gulikb A., Dedieub J.P., Legranda P., Barratta G., Cheronc M. New lipid formulation of amphotericin B: spectral and microscopic analysis. // Biochim. Biophys. Acta 2004. V. 1664. P. 172−181.
  76. Kulkarni V.S., Boggs J.M., Brown R.E. Modulation of Nanotube Formation by Structural Modifications of Sphingolipids. // Biophysical Journal 1999. V. 77. P. 319−330.
  77. Jaaskelainen P. Betulinol and its utilization. // Paperi ja Puu. 1981. V.63. № 10. P. 599−603.
  78. Pradhan B.P., Hassan A., Ray T. Reduction of ketones to epimeric alcohols with potassium hydroxide-diethylene glycol. // Tetrahedron. 1985. V.41. № 12. P. 2513−2516.
  79. Pakrashi S.C., Bhattacharyya J., Mookeijee. S., Samanta T.B. Indian medicinal plants. XVIII. The nonalkaloidal constituents from the seeds of Alangium lamarckii // Phytochemystry 1968. V. 7. N. 3. P. 461−466.
  80. Krajniak E., Ritchie E., Taylor W.C. Some contituents of Akania lucens // Aust. J. Chem. 1969. V. 22. N. 6. P. 1331−1332.
  81. Wahhab A., Ottosen M., Bachelor F.W. The synthesis of nor- and bisnorlupanes. // Can. J. Chem. 1991. V.69. P.570−577.
  82. W., Santhanam P. S., Wahlberg I. 3-i^D/-betulinic acid, a new triterpenoid from picramnia pentandra. // Phytochemistry. 1972. V. 11. P. 3061−3063.
  83. Otsuka H., Fujioka S., Kimiya Т., Goto M., Hiramatsu Y., Fujimura H. Studies on antiinflammatory agents. B, A new anti-inflammatory constituent of Pyracantha crenulata // Chem. Pharm. Bull. 1981. V. 29. N. 11. P. 3099−3104.
  84. Kim D.S.H.L., Chen Z.D., Nguyen V.T., Pezzuto J.M., Qiu S.X., Lu Z.Z. A Concise Semisynthetic Approach to Betulinic Acid from Betulin // Synthetic Communications 1997. V. 27. N. 9. P. 1607−1612.
  85. Sun I.C., Wang H.K., Kashiwada Y., Shen J.K., Cosentino L.M., Chen C.H., Yang L.M., Lee K.H. Anti-AIDS agents. 34. Synthesis and structure-activity relationships of betulin derivatives as anti-HIV agents. // J. Med. Chem. 1998. V. 41. P. 4648−4657.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?