Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Иммуномодулирующее влияние гормонов на фенотипическую структуру лимфоцитов в условиях «in vitro»

Диссертация: Иммуномодулирующее влияние гормонов на фенотипическую структуру лимфоцитов в условиях «in vitro»
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Известно, что в основе взаимодействия антиген-антитело лежат те же законы термодинамики, что и в основе любой обратимой биомолекулярной реакции связывания. В заданных условиях отношение концентрации комплекса к концентрациям реагентов в состоянии равновесия будет всегда постоянным. При изменении концентрации одного из реагентов (антитела, лиганда и т. д.) будет соответственно меняться… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Функциональная значимость сигнальных молекул
    • 1. 2. Влияние гормонов на иммунологическую реактивность
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. База исследования
    • 2. 2. Описание гормонов, используемых в работе
    • 2. 3. Статистическая обработка результатов исследования
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Разработка метода выявления влияния гормона на функциональную активность рецепторов фенотипов лимфоцитов
    • 3. 2. Влияние гормонов на реакцию фенотипирования лимфоцитов
    • 3. 3. Влияние гормонов на содержание фенотипов клеток в зависимости от пола обследуемых людей
    • 3. 4. Влияние уровня фоновой активности иммунитета на результаты фенотипирования лимфоцитов

Иммуномодулирующее влияние гормонов на фенотипическую структуру лимфоцитов в условиях «in vitro» (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность исследования. Эндокринная система и система иммунной защиты настолько тесно функционально связаны друг с другом, что представляются во многих отношениях единым комплексом, обеспечивающим защиту организма от чрезвычайных воздействий [5, 101, 114, 128]. Эволюция рецепторов идет по пути конкретизации специфичности, хотя целые группы гормонов пользуются одним и тем же внеклеточным рецептором [38, 39, 86]. Так рецептор соматотропного гормона входит в то же семейство рецепторов, что и рецепторы пролактина, ИЛ-2,3,4,6,7, а также эритропоэтина, гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Рецептор андрогенов принадлежит к семейству лиганд-чувствительных рецепторов транскрипции, в которые входят рецепторы ретиноидов и тиреоидных гормонов. Резкое увеличение содержания гормона может приводить к срыву специфичности, когда гормон связывается не только со своим специфическим рецептором, но и с рецептором, близким по структуре [36, 39,49].

Одним из механизмов регуляции активности каталитических, пластических, метаболических процессов, процессов пролиферации и дифференцировки гормонами, является изменение чувствительности клетки к регулирующим факторам. Механизм регуляции этих состояний может быть осуществлен на пререцепторном уровне, путем блокады рецептора или внутриклеточно. Это разделение схематично и, более того, не совсем верно, ибо многие гормоны могут влиять на свободные рецепторы, на рецепторы в составе клеточной мембраны и даже внутриклеточно [13, 25, 38, 55]. В соответствии с вышесказанным представляло интерес изучение влияния гормонов на иммунное взаимодействие моноклональных антител и соответствующего рецептора (антигена).

Гормональное влияние на иммунные процессы распространяется на все этапы развития иммунной реакции на антиген, в том числе и на клеточные, и гуморальные. Но вопросы взаимодействия гормонов и иммунокомпетентных клеток практически не решены, известны лищь последствия этого взаимодействия. Трудности изучения данных процессов объясняются наличием клеточной кооперации, множественности механизмов запуска иммунного ответа, преемственности последующего этапа от предыдущего и взаимодействием по типу обратной связи [71, 74, 75, 86, 98]. Изолировать эти процессы в современных условиях не представляется возможным. Однако развитие реакции от момента презентации антигена все-таки в основном зависит от исходного состояния и содержания основных иммунокомпетентных клеток в организме.

Изучение влияния биологически активного вещества на состояние клеточных рецепторов, предопределяющих этап развития иммунной реакции, обеспечивает возможность изучения непосредственного влияния гормона на рецепторную активность клетки.

Цель исследования: определить влияние гормонов на взаимодействие антител и антигенов поверхности лимфоцита, применив способ фенотипирования лимфоцитов моноклональными антителами, в процессе активизации, пролиферации и дифференцировки лимфоцитов.

Задачи исследования:

1. Модифицировать метод фенотипирования лимфоцитов моноклональными антителами для изучения влияния биологически активных веществ (гормонов) на рецепторную активность иммунокомпетентных клеток.

2. Изучить влияние кортизола, тироксина, окситоцина и прогестерона, эстрадиола, тестостерона на содержание сигнальных молекул (CD) на мембране Т-лимфоцитов.

3. Изучить влияние кортизола, тироксина, окситоцина и прогестерона, эстрадиола, тестостерона на содержание сигнальных молекул (CD) на мембране В-лимфоцитов.

4. Установить взаимосвязь влияния гормонов на рецепторную активность клеток от исходного иммунного фона и пола обследуемых людей.

Положения, выносимые на защиту:

1.

Введение

используемых в работе гормонов в реактивную смесь иммунопероксидазной реакции фенотипирования лимфоцитов до моноклональных антител, обуславливает неспецифическое снижение активности (содержания) рецепторов Ти В-лимфоцитов.

2. Неспецифическая ингибиция гормоном активности взаимодействия рецептора лимфоцита и соответствующих антител зависит от исходного уровня содержания лимфоцитов, их активированных форм (который выше у лиц мужского пола), составляя практически постоянную часть.

3. Выявлено специфическое стимулирующее влияние гормонов на эффективность взаимодействия рецепторов лимфоцитов и антител к ним. Активность взаимодействия антигенов HLA DR II выше под влиянием кортизола, эстрадиола и тестостерона. Взаимодействие антител с CD23 повышают прогестерон, окситоцин, эстрадиол и тестостерон. Гормон щитовидной железы тироксин оказывает стимулирующее влияние только на реакцию с CD22.

Научная новизна исследования. Впервые установлено, что введение в стандартную иммунопероксидазную реакцию фенотипирования лимфоцитов дополнительного объема раствора гормона (кортизола, тироксина, прогестерона, окситоцина, эстрадиола, тестостерона) в дозе, соответствующей верхней границы нормы у человека, вызывает неспецифическое снижение эффективности взаимодействия антиген-антитело специфическую стимуляцию, характерную для конкретного гормона. Установлено, что кортизол, эстрадиол и тестостерон повышают эффективность реакции идентификации молекулы HLA DR класса II, тироксин стимулирует взаимодействие с CD22, прогестерон, окситоцин, эстрадиол и тестостерон повышают активность реакции с CD23.

Научно-практическая значимость исследования.

Разработан метод выявления влияния гормонов или других биологически активных веществ в условиях in vitro на взаимодействие антигена и антитела. Получены новые данные о влиянии гормонов эстрадиола, тестостерона, прогестерона, окситоцина, тироксина, кортизола на результаты иммунопероксидазной реакции в условиях in vitro.

Материалы диссертации рекомендуются для использования в учебном процессе на кафедрах физиологии, клинической иммунологии и биохимии высших учебных заведений, а также в научно-экспериментальных исследованиях в области иммунологии.

Диссертационное исследование выполнено в соответствии с комплексным планом НИР Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (номер государственной регистрации 0120.601 941).

Работа поддержана грантом научных проектов молодых ученых и аспирантов УрО РАН «Иммуномодулирующее влияние гормонов на содержание фенотипов лимфоцитов» (постановление Президиума УрО РАН № 1−6 от 15.01.2009).

Апробация работы и публикации. Материалы и основные положения работы докладывались и обсуждались на заседаниях Ученого Совета Института физиологии природных адаптаций УрО РАН (Архангельск, 2007;2009) — заседании проблемной комиссии по медико-биологическим наукам Поморского государственного университета имени М. В. Ломоносова (Архангельск, 2010) — международной конференции «World immune regulation meetingII» (Davos, Switzerland, 2008) — IV Сибирском физиологическом съезде (Барнаул, 2008) — «Днях иммунологии» (Санкт-Петербург, 2008) — II Съезде физиологов СНГ (Кишинев, Молдова, 2008) — симпозиуме с международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера» (Сыктывкар, 2008) — Первом Тихоокеанском симпозиуме «Живое и неживое: вещественные и энергетические взаимодействия» (Владивосток, 2008) — конференции в рамках III международного полярного года (Санкт-Петербург, 2008) — X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии, посвященный 100-летию со дня рождения академика АМН А. Д. Адо» (Казань, 2009) — УП конференции иммунологов Урала «Актуальные вопросы фундаментальной, клинической иммунологии и аллергологии» (Архангельск, 2009) — IV съезде физиологов Урала (Екатеринбург, 2009), XIV Всероссийском Конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2009), Архангельском отделении физиологического общества имени И. П. Павлова (Архангельск, 2010).

По материалам работы опубликовано 11 печатных работ, в том числе 6 в рецензируемых журналах и 1 в составе монографии.

ВЫВОДЫ:

1.

Введение

в стандартную иммунопероксидазную реакцию фенотипирования лимфоцитов моноклональными антителами гормона (кортизола, тироксина, прогестерона, окситоцина, эстрадиола, тестостерона) в дозе, соответствующей верхней границе нормы у человека, вызывает неспецифическое снижение эффективности взаимодействия кластера дифференциации и антитела к нему, а также специфическую стимуляцию, характерную для каждого гормона.

2. Уровень неспецифической ингибиции взаимодействия CD и моноклональных антител за счет дополнительного увеличения объема реакции физиологическим раствором составляет 0,18±0,02% и не оказывает существенного влияния на эффективность реакции фенотипирования. Неспецифическая ингибиция составляет практически постоянную часть от исходного фонового общего количества лимфоцитов и их активированных форм, содержание которых выше у лиц мужского пола.

3. Неспецифическая ингибиция взаимодействия CD и антител кортизолом, тироксином, прогестероном, окситоцином, эстрадиолом и тестостероном достаточно велика, в среднем на — 46,69±2,13%, наиболее выражена при использовании окситоцина (49,37±3,05%) и менее значима в случае тестостерона (41,39±1,98%).

4. Установлено стимулирующее влияние кортизола, эстрадиола и тестостерона на реакцию между HLADR класса II и антителом к данному рецептору в условиях in vitro.

5. Прогестерон, окситоцин, эстрадиол и тестостерон в дозах, соответствующих верхней границе содержания в крови человека, повышают активность взаимодействия рецептора В-лимфоцитов к Fc IgE и соответствующих антител.

6. Эстрадиол и тестостерон усиливают взаимодействие антител с активированными Т-лимфоцитами: эстрадиол увеличивает активность идентификации клеток с рецептором к интерлейкину-2- тестостерон повышает активность взаимодействия антител с рецептором к трансферину.

7. Гормон щитовидной железы тироксин оказывает стимулирующее влияние на реакцию моноклональных антител с CD22.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Установлено, что введение в реактивную смесь испытуемых гормонов статистически достоверно снижает эффективность реакции взаимодействия CD и моноклональных антител по типу фоновой ингибиции почти всех вариантов CD за очень небольшим исключением. Для интерпретации фоновой ингибиции мы сделали попытку ответить на следующие вопросы. Зависит ли фоновая ингибиция реакции от специфичности CD? Определяется ли уровень фоновой ингибиции типом используемого в реакции гормона?

Для ответа на первый вопрос оценен уровень снижения идентифицируемых клеток в абсолютных концентрациях и в % ингибиции от уровня контрольного, без дополнительного влияния. Установлено, что введение в реактивную смесь такого же дополнительного объема раствора гормона приводит к снижению эффективности реакции идентификации клетки моноклональными антителами вне зависимости от используемого гормона в среднем на (46,69±2,13)% с колебаниями от (42,11±2,54) % при идентификации HLA-DR II до (55,88±3,23)% в случаях выявления Т-лимфоцитов с рецептором к трансферину (CD71+). Если сравнивать уровень снижения эффективности фенотипирования в зависимости от используемого гормона, то максимальный уровень ингибиции наблюдается под влиянием окситоцина (49,37±3,05)%, а минимальный в присутствии тестостерона (41,39±1,98)%. Статистически значимые различия в уровне снижения эффективности взаимодействия антиген-антитело в зависимости от используемого гормона установлены относительно тестостерона (р<0,01), окситоцина (р<0,01) и эстрадиола (р<0,05). Установить причину этих различий неспецифической ингибиции не удалось, можно предполагать, что она прямо зависит от молекулярной массы гормона. Действительно, окситоцин, дающий наиболее значимое снижение эффективности фенотипирования, имеет молекулярную массу, превышающую вес остальных гормонов в 1,5−3 раза.

Известно, что в основе взаимодействия антиген-антитело лежат те же законы термодинамики, что и в основе любой обратимой биомолекулярной реакции связывания. В заданных условиях отношение концентрации комплекса к концентрациям реагентов в состоянии равновесия будет всегда постоянным. При изменении концентрации одного из реагентов (антитела, лиганда и т. д.) будет соответственно меняться концентрация комплекса при условии, что ни один из реагентов не лимитирован, т. е. их концентрация не достигла ещё насыщения и имеется достаточно времени для достижения равновесия. При увеличении концентрации антител или антигена, концентрация комплекса антиген-антитело увеличится во столько же раз. Поскольку в закон действующих масс входят концентрации, а не количества каждого из реагентов, то при переносе реагентов в меньший объем, количество комплекса увеличивается пропорционально кратности уменьшения, а при увеличении объема происходит соответствующее снижение количества комплекса. В наших исследованиях дополнительный объем составил 0,02 мкл, т. е. был увеличен фактически в 2 раза. Казалось бы, это соответствует уровню снижения активности взаимодействия антиген-антитело. И действительно, при добавлении в реактивную смесь указанного объема с прогестероном уровень снижения составил (46,11 ±2,78) %, эстрадиола — (44,90±1,35)%, тестостерона — (41,39±1,98)%, в случаях использования кортизола и тироксина — соответственно (46,62±3,50)% и (46,53±3,99) %, а окситоцина — (49,37±3,05)%. Другими словами, увеличение объема реактивной смеси и разведения концентрации реагентов фактически полностью соответствует снижению уровня активности взаимодействия реагентов. Это снижение не является специфическим, уровни его не отличаются в зависимости от используемого в опытах гормона. Казалось бы, все логично, но данные исследования контролей с введением в реактивную смесь вместо раствора гормона того же объема физиологического раствора опровергают высказанное предположение. Так, в этих условиях постановки реакции фенотипирования лимфоцитов снижение активности реакции ничтожно и не превышает (0,18±0,02) %. Итак, снижение концентрации реагирующих компонентов в рассматриваемых условиях опыта не оказывают существенного значения на ингибицию реакции антиген-антитело между кластером дифференциации (CD) и моноклональной диагностической сывороткой. В связи с этим, встает вопрос о возможном влиянии дополнительного объема реактивной смеси на результативность индикаторной реакции между ферментом и субстратом. Однако и в этом случае вне зависимости от вариантов гормонов и фенотипов существенного влияния разведения составляющих реакции не было получено. При добавлении растворов гормонов в объеме 0,02 мкл после введения в реактивную смесь моноютональных антител, т. е. перед индикаторной реакцией снижение уровня чувствительности реакции составило (0,05±0,01)%. Подобные результаты получены относительно введения в такую же реакцию контроля 0,02 мкл физиологического раствора (0,04±0,01)%.

Итак, двукратное увеличение объема реактивной смеси за счет дополнительного введения раствора гормона в фазе реакции, предшествующей внесению моноклональных антител, не является причиной неспецифической по отношению к гормону ингибиции взаимодействия CD и диагностической сыворотки.

Кроме снижения концентрации реагирующих компонентов известны ещё несколько причин ингибиции реакции антиген-антитело. Торможение может быть конкурентным, когда два различных антигена могут связываться с одним и тем же паратопом, два типа комплексов будут образовываться с тем единственным отличием, что эти две реакции имеют общий пул свободных паратопов. Стандартные конкурентные измерения предполагают избыток одного из компонентов, в то время как концентрация ингибитора остается независимой переменной. Но в данном случае использованы стандартные, апробированные постоянные соотношения компонентов.

И, наконец, ингибитор может мешать образованию комплекса антиген-антитело, лишая его способности к связыванию вследствие аллостерического изменения (неконкурентное торможение) просто оказываясь на пути взаимодействия. Такое стерическое ингибирование впервые было обнаружено при нейтрализации ферментов антителами. Оно может возникать, по-видимому, всякий раз, когда антитела одновременно реагируют с целой мозаикой эпитопов, скажем, на клетке.

Но складывается впечатление, что в основе неспецифической (в смысле гормона) ингибиции реакции между CD и диагностическими антителами не лежит не один из вышеперечисленных механизмов и, что снижение активности реакции обусловливается именно гормонами. Уже давно в различной литературе появляются сведения, то об одном гормоне, то о другом, о том, что под влиянием гормона происходит снижение содержания рецепторов клетки. Возникает предположение, что гормоны кроме их специфического влияния могут оказывать общее неспецифическое действие на клеточную мембрану, снижая содержание или чувствительность клеточного рецепторного аппарата.

Механизмом этого влияния может быть какое-то действие, специфичное только для гормонов. Гормоны периферических органов эндокринной системы являются вторым уровнем регуляции клеточного гомеостаза после цАМФ и простагландинов, многократно увеличивая уровень поглощения биологически активных веществ, обеспечивая необходимый энергетический уровень для выполнения функции. При этом естественно меняется проницаемость клеточной мембраны и состояние рецепторного её аппарата.

Рецепторы гормонов играют не менее важную роль, чем сами гормоны. Они регулируют специфическое действие гормонов на клетки-мишени, включая действие гормонов на метаболические процессы в ядре, и ответственность за активизацию системы цАМФ.

Для пептидных гормонов доказано наличие специфических мембранных рецепторов. Для последних наряду с высокой специфичностью характерны следующие свойства: связывание с высоким уровнем сродства (константа ассоциации 109 КУМ" 1), обратимость связывания, зависимость связывания от рН среды и состава буфера. Связывание рецептора, лиганда и гормона протекает относительно быстро и подчиняется закону действующих масс. По своей химической природе рецепторы являются белками с относительной молекулярной массой 1,5−4×10Э D.

Число мембранных клеточных рецепторов определяет чувствительность, с о какой клетка способна реагировать на гормон, колеблется в пределах 10 — 105. Поскольку рецепторы, как и другие клеточные белки, постоянно синтезируются и разрушаются, их число и сродство могут значительно варьировать при многих состояниях.

Одним из важнейших факторов, регулирующих взаимодействие клеток и гормона, является то, что гормон сам по себе в состоянии модулировать число своих рецепторов на клетке. Уменьшение числа рецепторов при повышении концентрации гормона доказано практически для всех гормонов. При этом имеется в виду не просто связывание рецептора гормоном, а, прежде всего, активная регуляция их числа при нарастании концентрации гормона. Способность гормона к позитивной регуляции рецепторов, т. е. увеличению числа собственных рецепторов, также показана для некоторых гормонов при условии снижения их концентрации.

При действии стероидных гормонов на клетки происходит отчетливое изменение (снижение) числа рецепторов приблизительно наполовину [211]. Так, например, при действии физиологических доз эстрадиола число рецепторов, которое составляет примерно 20−40 тысяч на клетку, снижается наполовину. Уменьшение содержания рецепторов стимулирует их новый синтез, в результате чего через 18−24 часа после этого достигает исходного уровня. Стероиды регулируют не только концентрацию своих собственных рецепторов, но и модулируют также концентрацию рецепторов других стероидов. Так, прогестерон, как правило, снижает концентрацию рецепторов эстрогенов. Установлено, что стероиды могут проявлять свое действие без проникновения его в ядро. Процесс, видимо, протекает с ингибированием мембранно-связанной ацетилатциклазы, причем предполагают прямое и непрямое действие на нуклеотидрегулирующую субъединицу. Негативная регуляция рецепторов клетки доказана также и для гормонов щитовидной железы. Так в клетках гипофиза крыс под влиянием ТЗ отмечается снижение числа ядерных рецепторов, зависящее от дозы и времени.

Установлено, что в целом неспецифическая ингибиция (снижение содержания рецепторов или снижение их активности) несколько выше у мужчин. Так в среднем уровень неспецифической ингибиции по отношению к контрольному под влиянием окситоцина при исследовании клеток крови мужчин составил (51,22±2,25)% против (47,33±2,94)%- р<0,05. Подобная закономерность установлена при введении в реактивную смесь прогестерона (соответственно (47,24±1,79) и (44,22±1,34)%- р<0,01) и тироксина (соответственно (47,71±1,52) и (45,88±1,28)%- р<0,05). В среднем, вне зависимости от гормона эти различия также статистически достоверны (48,72±1,63) и (45,81 ±1,34)%- р<0,05. Особенно четко указанные различия проявляются относительно ингибиции взаимодействия с антителом CD22 (соответственно (33,33±1,02) и (47,83±1,23)%- р<0,01).

Выявленные половые различия в уровне неспецифической ингибиции гормонами реакции взаимодействия рецептора клетки и антитела к нему объясняются, возможно, тем, что у мужчин исходное содержание многих фенотипов лимфоцитов выше, чем у женщин. У мужчин выше содержание CD3+, CD8+, CD10+, CD71+, CD25+, CD 16+ и соответственно CD95+. Иными словами, у мужчин выше общее содержание Т-лимфоцитов, их активированных форм, что компенсируется более высоким содержанием Т-лимфоцитов, меченных для программируемой гибели путем апоптоза. Наиболее значимая неспецифическая ингибиция у мужчин относительно рецепторов, имеющих непосредственное отношение к антителообразованию, может быть объясняет известный в литературе факт большей ориентации женщин на гуморальный иммунный ответ.

Более высокая иммунореактивность самок доказана многочисленными исследованиями для различных видов млекопитающих. Причины этих половых различий не вполне ясны, хотя очевидно, что половые гормоны играют исключительно важную роль в дифференцировке как Т-лимфоцитов, так и В-клеток, причем влияние данных гормонов на реакции В-клеток выражено сильнее [136]. Из-за сложности относящихся к полу гормональных механизмов обратной связи трудно пока представить, какой из половых гормонов непосредственно участвует в иммунопотенцирующем действии внутренней среды у самок и кастрированных самцов. Иммунодепрессивными агентами могут служить андрогены, эстрогены и прогестероны [191, 221,227]. В то же время известно, что тот же прогестерон способен стимулировать антителообразование [208]. Кроме того, все перечисленные гормоны при введении в организм избирательно изменяют секрецию гонадотропинов гипофизом через механизм обратной связи, что в свою очередь влияет на иммунный ответ. Создается впечатление, что гормональный баланс женщины, в том числе и при беременности, более благоприятствует антителообразованшо, а не клеточным реакциям иммунитета [196].

Установлено влияние стероидных гормонов на апоптоз лимфоцитов. Известно, что назначение заместительной терапии в постменопаузе приводит к стимуляции апоптоза лимфоцитов за счет рекрутирования Fas-зависимого пути включения апоптоза.

Эстрадиол в культуре спленоцитов усиливает синтез IgM при условии наличия в культуре прилипающих и не прилипающих клеток, антагонист эстрогенного рецептора ингибирует стимулирующее влияние данного гормона, а лиганд его не оказывает влияния [193].

Итак, надо полагать, что высокие концентрации гормонов (верхние границы нормы) подавляют эффективность взаимодействия между CD и диагностическим антителом путем снижения содержания рецепторов на поверхности клетки.

Как это происходит пока трудно сказать. Возможно, это происходит путем кэпинга. «Кэпинг» возникает сразу после взаимодействия лиганда с рецептором. Так в условиях инкубации В-клеток с конъюгатами антителометка микроворсинки клеток через 2 мин. начинают мигрировать к одному из полюсов клетки, образуя шапочку (cap), тогда как на другом полюсе образуются удлиненные микроворсинки и пластинки. В процессе кэппинга, субъединицы мембраны, собираясь в шапочку на полюсе клетки, отделяются и уходят в окружающую среду, либо поглощаются клеточными пластинками [163].

На общем фоне снижения эффективности фенотипирования в присутствии гормонов выделяются различия в уровне влияния на реакцию отдельных гормонов в отношении отдельных CD. Статистически значимые различия установлены относительно реакции с HLA DR, активность которой выше под влиянием кортизола, эстрадиола и тестостерона. Так, в среднем в контрольных исследованиях содержание лимфоцитов с антигенами HLA DR класса II составило (0,38±0,03хЮ9)кл/л, в присутствии кортизола содержание этих клеток было выше (0,45±0,03×109кл/лр<0,05). Подобная закономерность установлена при введении в реактивную смесь эстрадиола и тестостерона (соответственно (0,47±-0,04×109) кл/л и (0,54±-0,05хЮ9) кл/лр<0,01).

Взаимодействие антител с CD23 повышают прогестерон, окситоцин, эстрадиол и тестостерон. Общее содержание лимфоцитов CD23+ в контроле составило (0,24±-0,03хЮ9) кл/л, в присутствии прогестерона их содержание повышается до (0,39±-0,05×109) кл/л, а под влиянием окситоцина — до (0,37±-0,02×10)кл/л- (р<0,01). Подобная реакция отмечается при введении в реакцию эстрадиола и тестостерона (соответственно (0,40±-0,04хЮ9) кл/л и (0,38±-0,04×109) кл/л- (р<0,001−0,01). Эстрадиол и тестостерон повышают также взаимодействие антител с активированными формами Т-лимфоцитов: эстрадиол увеличивает активность идентификации клеток с рецептором к интерлейкину- 2 (с 0,37±0,03хЮ9кл/л до 0,49±0,05хЮ9кл/л р<0,001) — тестостерон повышает активность взаимодействия антител с рецептором к трансферину (с 0,35±0,04хЮ9кл/л до 0,48±0,05хЮ9кл/лр<0,001). Гормон щитовидной железы Т4 оказывает стимулирующее влияние только на реакцию с CD22+, повышая их содержание с (0,34±0,03хЮ9кл/л до 0,51±0,05×109кл/лр<0,001).

Очень важным фактором, объясняющим выявленные факты, является известная возможность перекрестного взаимодействия гормонов и их рецепторов. Так, хотя для всех 5 физиологически определяемых стероидных гормонов (прогестерон, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, эстрогены и андрогены) найдены специфические рецепторы, каждый из стероидов может реагировать с рецепторами других классов стероидов. Так, андрогены могут конкурировать с эстрогенами за связывание достаточно высокоспецифичными рецепторами эстрогенов. Рецепторы андрогенов вообще проявляют высокое сродство к большому числу стероидов. Прогестероны могут имитировать эффекты андрогенов, потенцируя или ингибируя их действие. Например, прогестерон может взаимодействовать с рецепторами андрогенов. Большей или меньшей специфичностью к рецепторам обладают также аналоги стероидов и синтетические вещества нестероидной природы, но обладающие активностью стероидов. Таким образом, влияние различных гормонов на активность одного и того же рецептора, можно объяснить перекрестной способностью реагирования гормонов со специфическими гормональными рецепторами.

В лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах доказано наличие рецепторов к половым гормонам, инсулину, адреналину, гормону роста, тиреоидным гормонам, паратгормону, вазопрессину, простагландину, катехоламинам и кортикостероидам. У человека обнаружено изменение содержания рецепторов в лимфоцитах при изменении их функции. Наряду с основным действием через ядро клетки гормоны щитовидной железы контролируют проницаемость клеточной и ядерной мембран для некоторых метаболитов. Создается впечатление, что выявленные специфические особенности влияния гормонов на активность взаимодействия антигена и антитела на поверхности лимфоцита касаются преимущественно активированных лимфоцитов и антителообразующих В-лимфоцитов или, по крайней мере, лимфоцитов с рецепторами к Fc иммуноглобулинов, каковыми являются CD22 и CD23. Если учесть, что рецепторы CD25 и CD71 содержатся на активированных Ти В-лимфоцитах, a HLA DR класса II лимфоцитов обычно экспрессируются на В-клетках, можно почти с полной уверенностью считать, что специфическое влияние испытуемых гормонов касается рецепторов, участвующих в дифференцировке антителообразующих клеток. Неспецифическое ингибирующее влияние гормонов, снижающее активность рецепторов, вероятно, регулирует чувствительность клетки в условиях повышения концентрации гормонов.

Данных о механизмах влияния гормонов на иммунокомпетентную клетку довольно мало. Вероятно, механизмы активации и супрессии лимфоцитов под влиянием гормонов могут быть различными. Во-первых, это подавление активности рецепторов. Так, обработка интактных CD4+ Т-лимфоцитов глюкокортикоидами подавляет способность их к пролиферации и секреции цитокинов при стимуляции через Т-клеточный рецептор. При этом супрессия связана с подавлением активности структур NF-kB, NFAT и API Т-рецептора. Однако эффект супрессии снимается добавлением к среде ИЛ-2 и CD28+, другими словами диссоциация комплекса восстанавливает исходное состояние, а указанный процесс обратим. Во-вторых, гормоны могут подавлять экспрессию рецепторов иммунокомпетентных клеток. Действительно, глюкокортикоиды ингибируют также продукцию и экспрессию CD23, индуцируемую ИЛ-1 [164]. При стимуляции Т-клеток через МАРК ERK, когда активируется выработка интерферона/, глюкокортикоиды подавляют активность Thl, усиливают активность Th2 [197] Третьим вариантом действия гормонов на рецепторную активность клеток является влияние изменения проницаемости клеточной мембраны, вызываемой практически любым гормоном [137, 171].

Показать весь текст

Список литературы

  1. А. П. Микроэлементозы человека: этиология, классификация, оргаопатология / А. П. Авцын, А. А. Жаворонков, М. А. Риш, Л. С. Строчкова. М.: Медицина, 1991. — 496с.
  2. Ю.В. Авторадиографическое исследование образования и миграции лимфоцитов при адаптации организма к субнизкой температуре: автореф. дис.. канд. мед. наук / Ю. В. Агафонов. — Новосибирск, 1987. 20 с.
  3. Алексеев JL П. HLA-гены маркеры инсулинзависимого сахарного диабета, этические аспекты / Л. П. Алексеев, И. И. Дедов, М. Н. Болдырева и др. // Иммунология. — 2003. — № 5. — С. 308−311.
  4. Л. П. HLA-DQ-генотипы и предрасположенность к инсулинзависимуму сахарному диабету /Л.П. Алексеев, М. Н. Болдырева, Д. Ю. Трофимов, P.M. Хаитов // Иммунология. 1995. — № 2.-С. 18−23.
  5. Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств / Е. К. Алехин, Лазарева Д. Н., Сибиряк С. В. Уфа: Изд. БГМИ, 1993. — 208 с.
  6. А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. М.: Эдиториал УРСС, 2002. -320 с.
  7. И. П. Варианты репрограммирования естественных киллеров в онтогенезе / И. П. Балмасова, Л. Р. Сепиашвили // Аллергология и иммунология. 2007. — Т. 88, № 1. — С. 5.
  8. М. Н. HLA-генетическое разнообразие населения России и СНГ. I. Русские / М. Н. Болдырева, Л. П. Алексеев, Р. М. Хаитов // Иммунология. 2005. — № 5. — С. 260−263.
  9. Р. Борисова Т. К. Роль цитокинов в иммунном ответе на Т-независимые антигены 2 типа / Т. К. Борисова // Журнал микробиологии, эпидемиологии иммунобиологии. 2006. — № 1. — С. 44−47.
  10. Боровиков В.П. Statistica Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В. П. Боровиков, И. П. Боровиков. — М.: Информационно-издательский дом «Филинъ», 1998. — 608 с.
  11. . Д. Молекулярные и клеточные осоновы иммунологического распознавания / Б. Д. Брондз, О. В. Рохлин. М., 1978.
  12. Бурместер Г.-Р. Наглядная иммунология / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто- Пер. с англ. М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. -320 с.
  13. А.И. Адаптация и компенсация универсальный биологический механизм приспособления / А. И. Воложин, Ю. К. Субботин. — М.: Медицина, 1987. — 176 с.
  14. А.А. Физиологические пути антигенов и других биологически активных веществ в организм / А. А. Воробьев // Иммунология. 2002. — № 3. — С. 138−142.
  15. Г. П. Сравнительный анализ системного и местного иммунитета при избирательном дефиците иммуноглобулина, А / Г. П. Герман, Е. В. Чернохвостова, Н. И. Мальцева // Журн. микробиологии, эпидемиологии и инфекционных болезней. 1984. — № 3. — С. 89−93.
  16. С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1998. — 459 с.
  17. П.Н. Аутоантигены и возможность образования аутоантител / П. Н. Грабар // Врачеб. дело. 1956. — 189 с.
  18. Н. Ю. Макрофагальная зависимость иммуномодулирующего эффекта гормонов и ксенобиотиков. Фагоцитоз и иммунитет / Н. Ю. Громыхина, И. А. Орловская, Н. И. Вольский и др. М., 1983. — 77 с.
  19. И.С. Иммуноглобулин Е мишень противоаллергического действия / И. С. Гущин // Рос. аллерг. журнал. — 2004. — № 1. — С. 5−9.
  20. И.С. Индукция регуляции синтеза Ig Е / И. С. Гущин // 2-ой нац. конгр. клин, аллергологов и иммунологов. — Москва, 1998. С. 81−102.
  21. И. С. Физиология иммуноглобулина Е (IgE) / И. С. Гущин // Аллергология и иммунология. 2000. — Том 1, № 1. — С. 76−87.
  22. JI.K. Антитела у практически здоровых людей / JI.K. Добродеева, Г. А. Суслонова // Иммунология. — 1990. № 2. — С. 5255.
  23. JI.K. Генетические и иммунологические критерии иммунологической нестабильности / Л. К. Добродеева, Н. В. Московская. Архангельск, 1992. — 11 с.
  24. JI.K. Заболеваемость и состояние иммунитета у человека на Севере / Л. К. Добродеева, Л. С. Щеголева, Л. П. Жилина // Актуальные проблемы экологической физиологии человека: Тезисы докладов симпозиума. Сыктывкар, 2001. — С. 23−24.
  25. Л.К. Иммунологическая реактивность, состояние здоровья населения Архангельской области / Л. К. Добродеева, Л. П. Жилина. Екатеинбург: Уро РАН, 2004. — 228 с.
  26. Л. К. Иммунологическое районирование Архангельской области / Л. К. Добродеева. — Архангельск, 1997. — 68 с.
  27. JI.K. Характер нейрогормональной регуляции у жителей в районе возможного радиоактивного загрязнения / J1.K. Добродеева, А. В. Ткачев // Экологические проблемы Европейского Севера. -Екатеринбург, 1996.-С. 145−150.
  28. Е.М. Основы иммунологии / Е. М. Дюжикова, Л. П. Лисишникова, Л. С. Щеголева, Л. Л. Велиева. Архангельск, 1999. -84 с.
  29. Г. Н. Клиническая иммунология и аллергология / Г. Н. Дранник. Одесса, 1999. — С. 50−57.
  30. И.В. В-1 лимфоциты: физиология, функции, популяционная гетерогенность / И. В. Евстропова // Иммунология. -2004. -№ 1.- С. 46−55.
  31. Л. И. Лечение глюкокортикоидами и АЕСТГ / Л. И. Егорова. М.: Медицина, 1972. — 367 с.
  32. Л. Клиническая иммунология и аллергология / Л. Йегер. М., Медицина, 1990.
  33. Н. М. Заболевания иммунной системы. Диагностика и фармакотерапия / Н. М. Калинина, С. А. Кетлинский, С. В. Оковитый, С. Н Шуленин. М.: Эксмо, 2008. — 496 с.
  34. Л. С. Иммунологические исследования в клинике / Л. С. Когосова. Киев: здоровье, 1978. — 160 с.
  35. И. Г. Рецепторы контактного взаимодействия / И. Г. Козлов, Н. К. Горлина, А. Н. Чередеев // Иммунология. 1995. — № 4. — С. 14−24.
  36. Е.А. Гормоны и иммунная система / Е. А. Корнеева, Э.К. Шхинек-М., 1988.
  37. А. В. Иммунофармакология микроэлементов / А. В. Кудрин, А. В. Скальный, А. А. Жаворонков, М. Г. Скальная, О.А. Громова-Москва: изд-во КМК. 2000. — 537 с.
  38. Д. В. Адренергическая регуляция фагоцитарной активности нейтрофилов при остром стрессе и введении гидрокортизона / Д. В. Ланин, Е. Г. Орлова, Ю. И. Шилов // Медицинская иммунология. -2004. Т.6, № 3−5. — С. 237.
  39. В.П. Клиническая иммунология для врачей / В. П. Лесков, А. Н. Чередеев, Н. К. Горлина, В. Г. Новоженов. М.: ОАО «Изд-во Медицина», 2005. — 144 е.: ил.
  40. Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз) / Е. Ф. Лушников, А. Ю. Абросимов. -М.: Медицина, 2001. — 192 с.
  41. Г. Т. Содержание и физиологическая значимость аутоантител в регуляции иммунного гомеостаза у жителей Севера Европейской территории РФ.: автореф. дис. канд. биол. Наук / Г. Т. Лютфалиева. Архангельск, 2005. — 20 с.
  42. С.Н. Субпопуляционный состав лимфоцитов крови больных хроническим гепатитом С в динамике интерферонотерапии / С.Н.
  43. Мамаев // Клиническая лабораторная диагностика. 2002. — № 7. — С. 15−18.
  44. Механизмы иммунопатологии. М.: Медицина, 1983. — С. 306−324.
  45. Е. JI. Общая характеристика и механизмы действия глюкокортикоидов / E.JI. Насонов // Русский медицинский журнал. -Том 7, № 8. С. 364−370.
  46. .А. Оценка и коррекция иммунного статуса / Б. А. Никулин. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 376 с.
  47. В.В. Растворимые антигены CD38 и CD95 при раке молочной железы / В. В. Новиков, А. В. Алясова, О. В. Уткин, Е. В. Лютина, Д. В. Новиков, Л. В. Варшавская // Российский биотерапевтический журнал. 2005. — № 3. — С. 46−51.
  48. B.C. Физиологические аспекты апоптоза / B.C. Новиков, В. Н. Цыган // Рос. физиол. журн. 1997. — Т. 83, № 4. — С. 5−8.
  49. Л.А. Программированная гибель клеток и апоптоз значение для развития и функционирования иммунной системы / Л. А. Певницкий // Веста. РАМН. 1996. — № 6. — С. 43−50.
  50. Программированная клеточная гибель / под ред. проф. В. С. Новикова. СПб.: Наука, 1996. — 276 с.
  51. Ю. С. Содержание растворимой формы антигена CD38 в сыворотке крови больных вирусным гепатитом В / Ю. С. Птицина, И. А. Отхамова, Г. А. Кравченко и др. // Иммунология. 2003. -№ 3. — С. 162−164.
  52. Руководство по иммунофармакологии: Пер. с англ. /Под ред. М. М. Дейла, Дж. Формена. -М.: Медицина, 1998. 332 с.
  53. М.Р. Иммунная система человека / М. Р. Сапин, JI.E. Этинген. -М.: Медицина, 1996. 302 с.
  54. И.А. Неспецифические механизмы адаптации человека / И. А. Сапов, B.C. Новиков. -JI.: Наука, 1984. 145 с.
  55. В. Ф. Супрессивный эффект гормонов надпочечника на иммунный ответ инбредных мышей на Н-антигены / И. Ф. Семенков // Иммунология. 1981. — № 2. — С. 47−50.
  56. JI.B. Физиологическая роль антинуклеарных, антифосфолипидых и каталитических аутоантител у лиц, проживающих на Севере.: автореф. дис. канд. биол. Наук / JI.B. Сенькова. Архангельск, 2005. — 19 с.
  57. Р.И. Естественные киллеры и биогенные амины: паракринная регуляция в иммунной системе / Р. И. Сепиашвили, И. П. Балмасова // Рос. физиол. ж. 2005. — № 8. — С. 927−941.
  58. А .С. Цитокины медиаторы защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т.1, № 2.-С. 38−39.
  59. Ф.С. Цитокины: классификация и биологические функции / Ф. С. Симбирцев // Венеролог. 2005. — № 6. — С. 5−7.
  60. Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты / Под. ред. В. А. Козлова, С. В. Сенникова. Новосибирск: Наука, 2004. -324 с.
  61. Система HLA и патология человека / Баранов А. А., Богорад А. Е., Зайнудинов З. М., Каганов Б. С. и др. М.: Династия, 2003. — 148 с.
  62. А.Д. Адаптация человека к различным климатогеографическим условиям / А. Д. Слоним. JL: Наука, 1980. -216 с.
  63. О.М. Аутоиммунный латентный сахарный диабет у взрослых / О. М. Смирнова, И. В. Кононенко, И. И. Дедов // Проблемы эндокринологии. 2008. — Т. 54, № 2. — С. 3—7.
  64. Н.Ф. Глюкокртикоидные гормоны в клиние внутренних болезней / Н. Ф. Сорока. Минск: Беларусь, 2000. — 126 с.
  65. Справочник по иммунотерапии / Для практического врача. — Спб.: Диалог, 2002. 479 с.
  66. Л.С. Глюкокортикоидные препараты / Л. С. Страчунский, С. Н. Козлов. Смоленск.: Б.И., 1997. — 64 с.
  67. А.А. Клетки иммунной системы / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин. Спб.: Наука, 2000. — 231 с.
  68. И.С. Иммунная система и ее дефекты / И. С. Фрейдлин. -М.: Медицина, 1984. 27с.
  69. И.С. Иммунная система и ее дефекты / И. С. Фрейдлин. — Спб.: НТФФ «Полисан», 1998. 112с.
  70. И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / И. С. Фрейдлин. М.: Медицина, 1984. — 27 с.
  71. И.С. Структура, функции и регуляция иммунной системы / И. С. Фрейдлин // Иммунодефицитные состояния. Спб.: Фолиант, 2000.-С. 17−90.
  72. .Б. Взаимодействие нормальных киллеров и опухолевых клеток / Б. Б. Фукс. М., 1983.
  73. P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. — 432с.
  74. Р.М. Основные представления об иммунотропных лекарственных средствах / P.M. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 1996. — № 6. — С. 4−9.
  75. Р.М. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б. В. Пинегин, Х. И Истамов. М., 1995. — 57 с.
  76. А.Н. Клеточные и молекулярные аспекты иммунных процессов / А. Н. Чередеев, JI.B. Ковальчук // Итоги науки и техники- Сер. Иммунология. М., 1989. — Т. 19. — С. .84−122.
  77. А.Н. Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека / А. Н. Чередеев, JI.B. Ковальчук//
  78. Журнал микробиологии, эпидемологии и иммунобиологии. 1997. — № 6.-С. 89−92.
  79. Я.С. Местный иммунитет / Я. С. Шварцман, А. Б. Хезенсон. Л.: Медицина, 1978. — 223 с.
  80. С. В. Гормональные механизмы регуляции иммунной системы в период беременности / С. В. Ширшев // Успехи современной биологии. 2005. — Т. 125, № 6. — С. 555−566.
  81. С. В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / С. В. Ширшев. Екатеринбург: Уро РАН, 2002. — Т.1. — 430 с.
  82. С. В. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции / С. В. Ширшев. Екатеринбург: Уро РАН, 2002. — Т. 2.-557 с.
  83. Л.С. Резервные возможности иммунного гомеостаза у человека на Севере: автореф. дис.. д-ра биол. наук / Л. С. Щеголева. Архангельск, 2005. — 27 с.
  84. Л.С. Формирование иммунологической недостаточности человека на Севере: автореф. дис.. канд. биол. наук / Л. С. Щеголева. Архангельск, 1996. — 14 с.
  85. И.А. Регуляция функциональной активности нейтрофилов цитокинами / И. А. Щепеткин, Н. В. Чердынцева, Н. В. Васильев // Иммунология. 1994. — № 1. — С. 4−6.
  86. А. А. Апоптоз, роль в патологии, значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных / А. А. Ярилин,
  87. М.Ф.Никонова, А. А. Ярилина и др. // Медицинская иммунология. -2000-Т.2.-С. 7−16.
  88. А. А. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 / А. А. Ярилин, А. Д. Донецкова // Иммунология. — 2006. 27, № 3. -С.176−188.
  89. А.А. Молекулярные основы межклеточной кооперации при иммунном ответе / А. А. Ярилин // 2-ой нац. конгр. РААКИ. М., 1998.-С. 59−80.
  90. А.А. Основы иммунологии: Учебник / А. А. Ярилин. М.: Медицина, 1999. — 608 с.
  91. А.А. Предшественники Т-лимфоцитов / А. А. Ярилин // Иммунология. 1985. — № 5. — С. 17−24.
  92. Abbas A. Cellular fined molecular immunology / A. Abas, A. Lichtman. Philadelphia: Elsevier Science, 2003. — 562 p.
  93. Adorini L. Apoptosis, tolerance, and immunoregulation integrated pathways for immune system homeostasis / L. Adorini, M. Goldman, D. Kabelitz et. al. // The Immunologist. — 1998. — Vol., № 2. — P. 92−94.
  94. Aggarwal B. Cytokines: from clone to clinic / B. Aggarwal, E. Pocsic // Arch. Biochem. Biophys. 1992. — Vol. 292. — P. 335−345.
  95. Aktas E. Different natural killer (NK) receptor expression and immunoglobulin E regulation by NKj and NK2 cells / E. Aktas, M. Akdis, S. Biligs // Clin, and Exp. Immunol. 2005. — Vol. 140, № 2. — P. 301 309.
  96. Albrecht A.E. Effect of estrogen replacement therapy on natural killer cell activity in postmenopausal women / A.E. Albrecht, B.W. Hartman C. Scoltren et al. // Maturitas. 1996. — 25/3. — P. 293.
  97. Alessio M. CD38 molecule: structural and biochemical analysis on. human T lymphocytes, thymocytes, and plasma cells / M. Alessio, S. Roggero, A. Funaro, L. B. De Monte, L. Peruzzi, M. Geuna, F. Malavasi // J. Immunol. 1990. — V. 145, N3. — P.878−884.
  98. Alnermy E. S. Involvement of Bcl-2 in glucocorticoid induced apoptosis in human pre-B-leukemias / E. S. Alnermy, T. F. Ferrandes, S. Haldar, et al. // Cancer Res. 1992. — Vol. 52. — P. 491195.
  99. Alvaro Arjona Orcadian rhythms of granzyme B, perforin, IFN-y, and NK cell cytolitic activityin the spleen. Effects of chronic ethanol / Aijona Alvaro, Boyadjieva Nadka, Sarkar Dipak K. // J. Immunol. 2004. — 172, № 5-P. 2811−2817.
  100. Ambrose С. T. The essential role of corticosteroids in the induction of immune response in vitro / С. T. Ambrose // Hormones and Immune Response, Cuba Study Group No 36. -N. Y.: Churcill livingstone, 1970. -P. 100−116.
  101. Bancroft G.J. The role of natural killer ceils in innate resistance to infection / G.J. Bancroft // Curr. Opin. Immunol. 1993. — Vol. 5. — P. 503−510.
  102. Barlow Y. T. lymphocytes and immunosuppression in the burned patient: a review I I J. Burns. 1994. — V. 20, N 6. — P.487−490.
  103. Baron S. The interferons: mechanisms of action and clinical application / S. Baron, S. Tyring, W. Fleischmann et.al. // JAMA. 1991. — Vol. 266. -P. 1375−1384.
  104. Bell R.G. IgE, allergies and helmint parasites: a new perspective on an old conumdrum // Immunol. Cell Biol. 1996. — Vol. 74, № 4. — P. 337 345.
  105. Bevan A. Cytochemistry of human T-cell subpopulation / Bevan A., Burns G.F., Gray L. I I J. Immunol. 1980, 11. — P. 223−231.
  106. Bhala A.K. Hormones and immune response / A.K. Bhala // Ann. Rheum Dis. — 1989. — V. 48, № l.-P. 16.
  107. Botella-Carretero J. I. The effects of thyroid hormones on circulating markers of cell-mediated immune response, as studied in patients with differentiated thyroid carcinoma before and during thyroxin withdrawal /
  108. J. I. Botella-Carretero, A. Prados, L. Manzano, et al. // Eur. J. Endocrinol. 2005. — Vol. 153.-P. 223−230.
  109. Brieva J.A. Involvement of the transferring receptor in the productions and NK-induced suppression of human antibody synthesis / J.A. Brieva, R.H. Stevens // J. Immunol. 1984. — № 3. — P. 1288−1292.
  110. Brisslert Mikael Phenotypic and functional characterization of human CD25+ В cells / Mikael Brisslert, Maria Bokarewa, Pia Larson, Kajasa Wing, L. Vincent Collins, Andrej Tarcowski // Immunology. 2006. -117, № 4.-P. 548−557.
  111. Bu P. Apoptosis: one of the mechanisms that maintains unresponsiveness of intestinal mucosal immune system / P. Bu, A. Keshavazian, D.D. Stone et al. // J. Immunol. 2001. — Vol. 166, № 10. — P. 6399−6403.
  112. Burns G. F. Supernatural killer cells / G.F. Burns, C.G. Begley, J.R. Mackay // Immunol. Today. 1985. — Vol.6, № 12. — P. 370−373.
  113. Caillat-Zucman S. Genetic Diversity of HLA. Functional and Medical Implication / S Caillat-Zucman, I. Djilali-Saiah, J. Timsit. // Ed. D. Charron. Paris, 1997. — P. 38−43.
  114. Campbell D.J. Chemokines in the systemic organization of immunity / D.J. Campbell, H.K. Chang, C.E. Butcher // Immunol. Rev. 2003. -Vol. 195,№ 1.-P. 58−71.
  115. Campbell Lain L. Cell-cell communication in immune system / L. Campbell Lain, Lennart M. // Discuss Neurosci. 1993. — N 3−4. — P. 19−24.
  116. Carding S. Cytokines in T cell development / S. Carding, A. Hayday, K. Bottomly // Immunol. Today. 1991. — Vol. 12. — P. 239−244.
  117. Chard T. An Introduction to Radioimmunoassay & Related Techniques 4th Ed. / T. Chard. Amsterdam: Elsevier, 1990.
  118. Chiaffarion F. Involvement of multiple protein kinases in CD3 metiated activation of human T-lymphocytes / F. Chiaffarion, M. Biffi, A.1.ciano, G. Gromo // Cell. Immunol. 1994. — Vol. 153, № 2. — P. 3956.
  119. Commes T. Human natural killer cells suppress the proliferation of В cells / T. Commes, G. Clofent, M. Jourdan et al. // Immunol. Lett. 1990. -Vol. 24,№ 1. -P. 57−61.
  120. Comsa J. Hormonal coordination of immune response / J. Comsa, H. Leonhardt, H. Wekerle // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1982. — N 92.-P. 115−191.
  121. Cox G. Glucocorticoid treatment inhibits apoptosis in human neutrophils: Separation of survival and activation outcomes / G. Cox // J. Immunol. — 1995. Vol. 154, N 9. — P. 4719−4725.
  122. Cudkowicz G. Carrageen an-induced decline of natural killer activity. I. In vitro activation of adherent non-T-supressor cells / G. Cudkowicz, P. S. Hochman // Cell Immunol. 1980. — Vol. 53, № 2. — P. 395104.
  123. Davis C.B. Disrupted development of thymocytes expressing a transgenic TCR upon CD 4 over expression / С. B. Davis, D.R. Littman // Int. Immunol.- 1995.-Vol. 7,№ 12.-P. 1977−1986.
  124. Delespesse G. The low-affinity receptor for IgE / G. Delespesse, M. Sarfati, C. Wu et al. // Immunol. Rev. -1992. Vol. 125. — P. 77−83.
  125. Dimitriu A. Suppression of macrophage arming by corticosteroids / A. Dimitriu // Cell Immunol. 1976. — Vol. 21. — P. 79−86.
  126. Druckmann R. Review: Female sex hormones, autoimmune diseases and immune response IR. Druckmann // Gynecol. Endocrinol. 2001. — 15, 6.-P. 69−76.
  127. Edinger D. Studies on the regulatory effects on the cex hormones on antibody formation and stem cell differentiation / D. Edinger, T.J. Garrett // J. Exp.Med. 1972. — Vol.136. — P. 1098−1116.
  128. Fabris N. Relation of lymphoid system and hormones to aging / N. Fabris, E. Sorkin // Immunodeficiency in Man and Animal. 1975. -Vol. XI, N1.-P. 533−536.
  129. Ferlazzo G. NK cell ceopartments and their activation by dendritic cells / G. Ferlazzo, C. Munz // J. Immunol. 2004. — Vol. 172, № 3. — P. 13 331 339.
  130. Ferrante A. Tumor necrosis factor inhibits locomotional and stimulates the respiratory burst and degranulation of netrophils / A. Ferrante, M. Nandoskar, E.J. Bates // Immunology. 1998. — Vol. 63, № 3. — P. 507.
  131. Flaig Ruediger M. Cutting edge: NTB-A activates NK cells via homophilic interaction / Ruediger M. Flaig, Stark Sebastain, Watzl Carsten // J. Immunol. 2004. — 172, № 11. — P. 6524−6527.
  132. Frachimont D. Positive effects of glucocorticoids on T cell function by up-regulation of IL-7 receptor alpha / D. Frachimont, J. Galon, M. S. Vacchio // J. Immunol. 2002. — Vol. 168. — P. 2212−2218.
  133. Frasch A. Oxytocin: Cellular and Molecular Approaches / A. Frasch. -NY: Plenum Press, 1995.
  134. Friedman E. A. Skin and renal allograft rejection following large pulse doses of methylprednisolone / Friedman E. A., Beyer M. M. // Transplant Proc., 7 1975. — № 67. — P. 1.
  135. Fung W. Cloning and molecular characterizatuin of mousebcl — x in В and T lymphacytes / W. Fung, J.J. Rivard, D.L. Muller // Immunol. -1994. Vol. 153, № 10. — P. 4388−4398.
  136. Galili U. Human prolymphocytes. Membrane properties, differeciation patterns, glucocorticoid sensitivity, and ultrastructural features / Galili U., Polliak А., Окоп E. // J. Exp. Med. 1980, 152. — P. 796−812.
  137. Gonzalo J.A. Glucocotticoid-mediated control of the activation and clonal deletion of peripheral T cells in vivo / J.A. Gonzalo, A. Gonzalo-Garcica, M.-A. Crlos et al. // J. Exper. Med. 1993. — Vol. 177, № 5. — P. 1239−1246.
  138. Gonn M. Glucocorticoid effects on myeloma cells in culture: correlation of growth inhibition with induction of glucorticoid receptors mRNA / M. Gonn, R. Moriwaki, S. Katagiri, et al. // Cancer Res. 1990. — Vol. 50. -P. 1873−1878.
  139. Grossman Charles J. Bilaterial communication between the endocrine and immune systems / Charles J. Grossman, Alan Be Me Cruden and William H. Stimson. Springer-Verlag, 1994. — P. 36−43.
  140. Gruol D. J. Synergistic induction of apoptosis with glucocorticoids and 3, 5-cyclic adenosine monophosphate reveals agonist activity by RU 486 / D. J. Gruol, J. Altshmied // Mol. Endocrinol. 1993. — Vol. 7. — P. 104— 113.
  141. Gupta S. Molecular mechanisms of apoptosis in the cells of the immune system in human aging / S. Gupta // Immunol. Rev. 2005. — Vol. 205, № 1.- P. 114−129.
  142. Gupta S. Tumor necrosis factor -a induced apoptosis in T cells from aged humans: A role of TNF-R1 and downstream signaling molecules / S. Gupta // Exp.Gerentol. 2002. — Vol. 37, № 2−3. — P. 293−299.
  143. Horenstein A.L. CD38 binding to human myeloid cells is mediated by mouse and human CD31 / A.L. Horenstein, H. Stockinger, B.A. Imhof, F. Malavasi // Biochem J. 1998. — V.330 (Pt 3). — P. 1129−1135.
  144. Howard M. Formation and hydrolysis of cyclic ADP-ribose catalyzed by lymphocyte antigen CD38 / M. Howard, J.C. Grimaldi, J.F. Bazan, F.E.Lund, L. Santos-Argumedo, R.M. Parkhouse, T.F. Walseth, H.C. Lee // Science. 1993. -V. 262: 5136. — P. 1056−1059.
  145. Hunninghake G. Immunologic reactivity of lung / G. Hunninghake, A. Fauci // J. Immunol. -1977. Vol. 118. — P. l46−154.
  146. Inoue K. Generation of cloned mice by direct nuclear transfer from natural killer T cells / K. Inoue, H. Wakao, N. Ogonuki // Curr. Biol. -2005.-15.-P. 1114−1118.
  147. Jeroen V.B. Phenotypic and functional characterization of CD4 T cell expressing killer Ig-like receptors / V.B. Jeroen, A. Tompson, V.S. Arno //J.Immunol.-2004.-Vol. 173,№ 1. -P. 6719−6726.
  148. Jessop D.S. B-Endorphin in the immune system- mediator of pain and stress? / D.S. Jessop // Lancet 1998. — 351, N9. — P.1828−1829.
  149. Kaer Luc Natural killer T cells as targets for immunotherapy of autoimmune diseases Man // Immunol, and Cell Biol. 2004. — 82, № 3. — P. 315−322.
  150. Kay M.M. Multiple labeling technique used for studies of activated human В lymphocytes / M. M. Kay // Nature. 1975. — Vol. 254. — P. 424−426.
  151. Katira A. Inhibition by glucocorticoid and stauropoune of IL-4-dependent CD40 production in B-lymphocytes is reversed in engaging CD40 // Clin. And Txp. Immunol. 1993. — V. 92. — № 2. — P. 347−352.
  152. Kiess W. Hormonal control of programmed cell death / apoptosis / W. Kiess, B. Gaiaher // European Journal of Endocrinology. 1999. — Vol. 138.-P. 482−491.
  153. Kinjo Yuki Val4i NKT cells are innate lymphocytes that participate in the immune response to diverse microbes / Kinjo Yuki, Kronenberg Mitchell // J. Clin. Immunol. 2005. — 25, № 6. — P. 522−533.
  154. Kochler G. Continuous cultures of fused cell cekreting antibody predefined specifity / G. Kochler, C. Milstein // Natur. 1975. — P.495−497.
  155. Kountz S. L. The efficacy of bolus doses of intravenous methylprednisolone (WPIV) in the treatment of acute renal allograft rejection / S. L. Kountz, Т. K. S. Rao, К. H. M. Butt // Transplant. Proc., 7. 1975. — № 73. — Pt. 1.
  156. Krueger Anderas The role of CD95 in the regulation of peripheral T-cell apoptosis / Krueger Anderas, Fas Stefanie C., Baumann Sven, Krammer Peter H. // Immunol. 2004. — 173, № 4. — P. 2542−2551.
  157. Krug U. Emergence of insulin receptors on human lymphocytes during in vitro transformation / U. Krug, F. Krug, P. Cuatrecases // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1972. -N 9. — P. 2604−2608.
  158. Liu G. Phagocytosis of apoptotic cells and immune regulation / G. Liu, C. Wu, Y. Wu // Scand. J. Immunol. 2006. — Vol. 64, № 1. — P. 1−9.
  159. Liu Jin-jing Zhongguo yixue kexueyuan xuebao (Гранзимы в убийстве клеток-мишеней) / Jin-jing Liu, Zhu Li-ping, He Wei // =Acta Acad. Med. Sin. 2002. — 24, № 4. — C. 44244.
  160. Lu W. Glucocorticoid rescue CD4+ T-lymphocytes from activation-induced apoptosis triggerd by HTV-1: implication for pathogenesis and therapy / W. Lu, R. Salerno-Goncalves, J. Yuan, et al. // AIDS. 1995. -Vol. 9, N1.-P. 35−42.
  161. Lund F.E. CD38: a new paradigm in lymphocyte activation and signal transduction / F. E. Lund, D. A. Cockayne, T. D. Randall, N. Solvason, F. Schuber, M. C., Howard//Immunol. Rev. 1998. -N.161. -P. 79−93.
  162. Ma Ge Zhongguo yixue kexueyuan xuebao (Цитотоксические T-клетки) / Ge Ma, Li-ping Zhu, Wei Zhang // Acta Acad. Med. Sin. -2002. 24, № 4. — C. 439−442.
  163. Mackay C. Cell adhesion in the immune system / C. Mackay, B. Imhof I I Immunol. Today. 1993. — Vol. 14. — P. 99−104.
  164. Mackay C. T-cell memory: the connection between function, phenotupe and migration pathways / Mackay C. // Immunol. Today. 1991. — Vol. 12.-P. 189−195.
  165. MacLennan I.C.M. Thl and Th2 activity rapidly developing in a single node / I.C.M. MacLennan, A. Gulbranson-Judge, K.-M. Toellnek // The Immunologist. 1998. — Vol. 6, № 5. — P. 179 -181.
  166. Malavasi F. Human CD38: a glycoprotein in search of a function / F. Malavasi, A. Funaro, S. Roggero, A. Horenstein, L. Calosso, K. Mehta // Immunol. Today. 1994. — V. 15, N3. — P. 95−97.
  167. Matthew A. Williams Developing and maintaining protective CD8+ memory T cells / Williams Matthew A., Holmes Brittany J., Sun Goseph C., Bevan Michael // J. Immunol. Rev. 2006. — 211, № 1 — P. 146−153.
  168. Merino R. Development regulation of Bcl-2 protein and susceptibility to cell death in В lymphocytes / R. Merino, L. Ding, D. J. Veis, et. al. // EMBOJ.-1994.-Vol. 13.-P. 683−691.
  169. Micheau O. Induction of TNF receptor 1-mediated apoptosis via two sequential signaling complexes / O. Micheau, J. Tschoop // Cell. 2003. -Vol. 114, № 2.-P. 181−190.
  170. Migliorati G. Dexamethasone induced apoptosis in mouse natural killer cells and cytotoxic T-lymphocytes / G. Migliorati, I. Nicoletti, F. D’admino, et. al. // Immunology. 1994. — Vol. 81. — P. 21−26.
  171. Mocchegiani Eugenio NK and NKT cell function in immunosenescence / Eugenio Mocchegiani, Marco Malavolta // Aging Cell ЭИ. 2004. — 3, № 4.-P. 177−184.
  172. Moretta L. Cellular and molecular basis of natural killer and natural killer-ike activity / L. Moretta, M. C. Mingari, C. Bottino, D. Pende, R. Biassoni, A. Moretta // Immunol. Lett. ЭЩ. 2003. — 88, № 2. — P. 8993.
  173. Motrins W.J. Enhanced T-helper cell function following CD4 modulator / W.J. Morrins, H. Offer, A.A. Vandenbark // Cell Immunol. 1994. — № l.-P. 392−400.125 j
  174. Morrot Alexandre Effector and memory CD8+ T cells as seen in immunity to malaria / Alexandre Morrot, Zavala Fidel // Immunol. Rev. КЭ. 2004. — 201, № i. p. 291.
  175. Munroe J.S. Progesteroids as Immunosuppressive agents / J.S. Munroe // J. Reticuloendothelial Sosiety. 1971. — Vol. 9. — P. 361−375.
  176. Munson P.G. LIGAND: A versatile computerized approach of characterization of ligand-binding systems / P.G.Munson, D. Rodbard // Anal. Biochem. 1980, 107. — P. 220−239.
  177. Nakaya Mako IgM production of lymphocytes from C57BL / 6N mice was simulated by estrogen treated splenic adherent cells / Mako Nakaya, Masao Yamasaki, Hirofumi Tachibana, Koji Yamada // Immunol. Lett. -2005. Vol. 98, N2. — P. 225−231.
  178. Nancy A. The effect of antigen close on CD4+ T-helper cell receptor transgenic model / A. Nancy, K. Shibuya, A.W. Heath // J. Exp. Med. -1986. Vol. 63, N 2. — P. 466−472.
  179. Neckers L.M. Transferrin receptor regulate proliferation of normal and malignat B-cells / L.M. Neckers I I Curr. Top. Microbiol. Immunol. -1984. Vol. 133, № 6. — P. 62−68.
  180. Nossa J.V. Formation of hemolytic plaques by peritoneal cells in vitro / J.V. Nossa, A.E. Bussard, H. Lewis, J.C. Mazie // In: Developmental Aspects of Antibody Formation and Structure. 1970. — p. 655−670.
  181. Okazaki T. CD4+ T cells require adhesion via LFA-l/ICAM-1 to induce target apoptosis in TNF-independent pathway / T. Okazaki, S. Ozaki, K. Nakao//Cell Immunol.-1994.-Vol. 156,№ l.-P. 133−145.
  182. Paul W. Interleikin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine / W. Paul I I Blood. 1991. — Vol. 77. — P. 1859−1865.
  183. Pearce Erica L. Control of effector CD8+ T cell function by transcription factor Eomesodermin / Erica L. Pearce, Mullen Alan C. // Science. -2003, № 5647.-P. 1041−1043.
  184. Pollard J. W. Estrogens and cell death in murine uterine luminal epithelium / J. W. Pollard, J. Pacey, S. V. Cheng, E. G. Jordan // Cell Tissue Res. 1987. — Vol. 249. — P. 533−540.
  185. Prinz J. Immunologische grundlagen allergischer erkrankungen / J. Prinz I I Allergologie. 1993. — № 4. — P. 126−133.
  186. Prussin C. Ig E, mast cells, basophils and easinophils / C. Prussin, D.D. Metcalfe // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. — Vol. 117, № 2. — P. 450 456.
  187. Ptak W. Macrophage function in alloxan diabetic mice / W. Ptak, M. Klimek, K. Bryniarski, M. Ptak, P. Majcher // Clin. and Exp. Immunol. — 1998.-114,N1.-P.13−18.
  188. Rampel E. Morphology of the rat uterus after long-term treatment with progesterone antagonists / E. Rampel, H. Michna, W. Kuhnel // Anat. Anz.- 1993.-Vol. 175.-P. 141−149.
  189. Raulet David H. Regulation of the natural killer cell receptor repertoire / David H. Raulet, Russel L. Vance, Christopher W. MeMache // Annual. Review of Immunology. 2001. — Vol. 19. — P. 291−330.
  190. Rembiesa R. The immuno-supressive effects of mouse placental steroids / R. Rembiesa, W. Ptak, M. Budak // Exsperiental. 1974. — Vol. 30. — P. 82−83.
  191. Renz H. The central role of T-cell in allergic sensitization and Ig E regulation / H. Renz // Exp. Dermatol. 1995. — Vol. 4. — P. 173 — 182.
  192. Reth M. Antigen receptors on В lymphocytes / M. Reth // Ann. Rev. Immunol. 1992. -№ 10. — P. 97−121.
  193. Rohde W. Hormon-therapie in der Praxis / W. Rohde, G. Dome, G. Knappe. 1988. — P. 13−34.
  194. Rotello R. J. Characterization of uterine epithelium apoptotic cell death kinetics and regulation by progesterone and RU 486 / R. J. Rotello, R. C. Lieberman, R. B. Lepoff, L. E. Gerschenson // Amer. J. Pathol. — 1992. -Vol. 140.-P. 449−456.
  195. Rotello R. J. Coordinated regulation of apoptosis and cell proliferation by TGB-Pi in cultered uterine epithelial cells / R. J. Rotello, R. C. Lieberman, D. J Purchio, L. E. Gerschenson // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1992. — Vol. 88. — P. 3412−3415.
  196. Shau H. The role transferrin in natural killer cell and IL-2 induced cytotoxic cell function / H. Shau, D. Shen, S.H. Golub // Immunol. -1986.-Vol. 97.-P. 121−130.
  197. Slater A. F. Nitrone spin traps and a nitroxide antioxidant inhibit a common pathway of thymocyte apoptosis / A. F. Slater, C. S. Nobel, E. Maellaro, et al. // J. Biochem. 1995. — Vol. 306, Pt. 3. — P. 771−778.
  198. Spinozzi F. T lymphocytes bearing the gamma delta T cell receptor are susceptible to steroid-induced programmed cell death / F. Spinozzi, E. Agea, O. Bistoni, et al. // Scand. J. Immunol. 1995. — Vol. 41, N 5. — P. 504−508.
  199. Stockinger Brigitta CD4+ memory T cells: Functional differentiation and homeostasis / Brigitta Stockinger, Christine Bourgeois, George Kassiotis // Immunol. Rev. 2006. — 211, № 1. — P. 39−48.
  200. Swann Jeremy Regulation of antitumor imunity by CD ld-restricted NKT cells / Jeremy Swann, Crowe Nadine Y., Hayakawa Yoshihiro, Godfery Dale I., Smyth Mark J. // Immunol. And Cell Biol. 2004. — 82, № 3. -P. 323−331.
  201. Szamel M. Progestins a new class of immunosupressive agents? / M. Szamel, R. Seebass, K. Resch // Immunobiology. 1983. — V. 165, № 34.-P. 345−346.
  202. Szenberg A. Influece of testosterone on the primary lymphoid organs of the chicen / A. Szenberg // Ciba Study Group. -1970. Vol. 36. — P. 4245.
  203. Thakur A.K. Characterization of ligand-binding systems by continuous affinity istribusions of arbitrary shap. / A.K. Thakur, P.G. Munson, D.L. Hungston, D. Robard // Anal. Biochem. 1980,103. — P. 240−254.
  204. Thompson J. The effect of glicocorticosteroids on the kineties of mononuclear phagocytes / J. Thompson, R. van Furth // J. Exp. Med. -1970.-N131.-P. 429−436.
  205. Tijssen P. Practice & Theory of Enzyme Immunoassays / P. Tijssen. -Amsterdam: Elsevier, 1985.
  206. Ultman J. E. The occurrence of lymphoma in patiens with long-standing hyperthyroidism / J. E. Ultman, G. A. Human, G. G. A. Burton // Blood. 1963. — Vol. 21. — P. 282−293.
  207. Waltman S.R. Prevention of corneal homograft rejection by estrogens /
  208. R. Waltman, R.M. Burde, J. Berrios // Transplantation. 1971. — Vol. 11.-P. 194−196.1. А.*1-.
  209. Waterhouse N.J. Cytotoxic lymphocytes: instigators of dramatic target cell death / N.J. Waterhouse, J.P. Clarke, A.K. Sedelies // Biochem. Pharmacol. 2004. — Vol. 68, № 6. — P. 1033−1040.
  210. Weismann U. Effect of chloroquine on cultured fibroblasts / U. Weismann, St. Donato, N. Herchkowitz // Biochem. Biophys. Research. Comm. 1975. — Vol. 66. -P. 1338−1348.
  211. Whyte M. Apoptosis and regulation of neutrophil lifespan / M. Whyte, S. Renshaw, R. Lowson et al. // Biochem. Soc. Trans. 1999. — Vol. 27, № 6.-P. 802−807.
  212. Wigzell H. Lymphocyte receptors. Academic Press / H. Wigzell, H. Binz. -1980.-94 p.
  213. Woith W. A soluble form of the human transferring receptor is released by activated lymphocytes in vitro / W. Woith, I. Nusslein, C. Antoni et. al. // Clin. Exp. Immunol. 1993. — Vol. 92, № 3. — P. 537−542.
  214. Woof J.M. The function of immunoglobulin A in immunity / J. M Woof, M.A. Kerr // J. Pathol. 2006. — Vol. 208, № 2. — P. 270−282.
  215. Yiang Y.Z. Interaction of natural killer cells with MHC class 2: Reversal of HLA DR-1 mediated cytolysis by brefelding A / Y.Z. Yiang, D. Couriel, D.A. Mavrodis, P. Lewalle // J. Immunol. — 1996. — Vol. 87, № 3.-P. 481−486.
  216. Zacharchuk С. M. Programmed T lymphocyte death: cell activation and steroid-induced pathways are mutually antagonistic / С. M. Zacharchuk, M. Mercep, P. Chakraborti // J. Immunol. 1990. — Vol. 145. — P. 40 374 039.130 ^^
  217. Zubiaga М. IL-4 and IL-2~~'selectively rescue Th cell subsets from glucocorticoid induced apoptosis / M. Zubiaga, E. Munoz, В. T. Huber // J. Immunol. 1992. — Vol. 149. — P. 107−112.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?