Актуальность темы
.
Интегративная оценка потери продолжительности жизни (DALYs — disability adjusted life years) у пациентов с остеопорозом из-за смертности от переломов и инвалидности выживших больных сопоставима с потерей продолжительности жизни от большинства распространённых злокачественных новообразований (рак простаты, рак молочной железы и т. д.) за исключением рака лёгких [115]. Частота встречаемости остеопороза увеличивается в старших возрастных группах и особенно часто снижение костной массы диагностируется у женщин в постменопаузе [27, 53, 69, 150, 192, 240, 243], что предполагает необходимость выявления на ранних этапах групп риска низкотравматических переломов у этой категории населения и проведения активной и экономически оправданной профилактики остеопороза.
Согласно современной классификации остеопороза по этиологическому и патогенетическому принципу, манифестный тиреотоксикоз относится к заболеваниям, приводящим к вторичному остеопорозу [11, 12, 53]. Тиреоидные гормоны в высокой концентрации, связываясь со своим рецептором в ядре остеобластов, ускоряют костный метаболизм и увеличивают костную резорбцию [41, 51, 76, 153, 160, 208]. Несколько экспериментальных исследований, проведённых в последнее время, обнаружили экспрессию рецептора к тиреотропному гормону (ТТГ-Р) и его функциональную активность на остеобластах и остеокластах животных и культурах костных клеток человека [17, 111, 157, 169, 227]. В частности, в исследовании Abe Е., et al [17] у грызунов, полностью лишённых ТТГ-Р, отмечалось уменьшение массы тела, уменьшение массы и длины костей.
Введение
трийодтиронина (ТЗ) и тироксина (Т4) приводило к нормализации массы тела, но не массы и длины костей. Кроме того, уменьшение экспрессии ТТГ-Р в костях мышей даже на 50% приводило к остеопорозу совместно с фокальным остеосклерозом при нормальном росте животных, концентрации и секреции тиреоидных гормонов и нормальной структуре щитовидной железы [17]. Эти эксперименты предполагают возможность влияния тиреотропного гормона (ТТГ) независимо от гормонов щитовидной железы на метаболизм костной ткани.
Состояние субклинического тиреотоксикоза можно рассматривать как оптимальную модель для оценки значения ТТГ для костной ткани в клинической практике. Действительно, ряд исследований, посвящённых выявлению факторов риска остеопороза, показали, что низкий уровень ТТГ ассоциируется со сниженными показателями МПК у женщин в менопаузе [112, 118]. С другой стороны, в проспективном когортном исследовании [44] не выявлено связи между снижением уровня ТТГ и скоростью потери массы кости у пожилых женщин. Противоречивость данных может быть обусловлена различным патогенезом снижения уровня ТТГ: на фоне супрессивной тиреоидной терапии, функциональной автономии щитовидной железы или тиреостатической терапии у больных с высоким титром антител.
Дифференцированная оценка влияния различных форм субклинического тиреотоксикоза на костную ткань у женщин в постменопаузе позволит выявить характерные изменения костного метаболизма.
Кроме того, распространённость субклинического тиреотоксикоза, так же как и остеопороза увеличивается с возрастом населения [19], что делает актуальным изучение эффективности профилактической и антирезорбтивной терапии остеопороза у женщин в постменопаузе как с экзогенным, так и эндогенным субклиническим тиреотоксикозом.
Цели и задачи исследования Цели исследования: сравнительный анализ влияния субклинического тиреотоксикоза различного генеза на показатели минеральной плотности кости (МПК) и параметры костного обмена у женщин в постменопаузе.
Оценка эффективности фармакопрофилактики солями кальция и витамина Д и антирезорбтивной терапии бисфосфонатом при субклиническом тиреотоксикозе у женщин в постменопаузе с остеопенией и остеопорозом.
Задачи исследования:
• Провести сравнительный анализ МПК при субклиническом тиреотоксикозе различного генеза у женщин в постменопаузе.
• Исследовать биохимические маркёры костеобразования и костной резорбции (остеокальцин (ОК) и С-терминальный телопептид коллагена 1 типа (Р-СТх)) в сыворотке крови у женщин в постменопаузе со сниженным уровнем ТТГ и сравнить активность костного метаболизма у женщин в постменопаузе при субклиническом тиреотоксикозе различной этиологии.
• Исследовать соотношение уровней ТТГ и маркёров костного обмена, а также ТТГ и МПК у пациенток в постменопаузе.
• Изучить показатели фосфорно-кальциевого обмена и параметры липидов у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом.
• Оценить эффективность профлактической дозы алендроната (Фосамакс 35 мг в неделю) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза.
• Сравнить эффективность назначения добавок кальция и витамина Д и рекомендаций по расширению потребления кальция с продуктами питания для профилактики остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом и диагностированной остеопенией.
Научная новизна.
На основании комплексного системного подхода с использованием современных методов исследования проанализировано состояние костной системы у пациенток в постменопаузе с широким спектром заболеваний щитовидной железы, сопровождающихся снижением уровня тиреотропного гормона на фоне нормальной концентрации тиреоидных гормонов. Впервые проведён сравнительный анализ состояния костного метаболизма, МГЖ, а также показателей фосфорно-кальциевого обмена и липидного спектра крови у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом различной этиологии. Показано, что состояние костного метаболизма и МПК зависит не только от концентрации ТТГ, но и от этиологии субклинического тиреотоксикоза. Выявлено повышение маркёров костного метаболизма у женщин в постменопаузе со сниженным уровнем ТТГ и получена корреляционная зависимость уровня ТТГ и маркёров костного метаболизма, что косвенно указывает на способность ТТГ оказывать влияние на костную ткань. Впервые оценена эффективность назначения бисфосфоната (Фосамакс 35мг) в профилактической дозе для лечения остеопороза у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом.
Практическая значимость.
Полученные в работе данные позволяют сделать вывод, что эндогенный субклинический тиреотоксикоз у женщин в постменопаузе является фактором риска развития остеопороза и следовательно данная категория пациентов нуждается в компенсации заболевания и обследовании направленном на выявление снижения МПК. Показано, что назначение препаратов кальция (1000мг) и витамина Д (800мг) в равной степени, как и развёрнутые рекомендации по питанию позволяют остановить прогрессирование остеопении у пациентов, получающих супрессивную терапию L-тироксином. И кроме того, продемонстрировано, что назначение профилактической дозы бисфосфоната в течение года достаточно для улучшения показателей МПК у женщин в менопаузе с диагностированным остеопорозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза.
Основные положения, выносимые на защиту:
Состояние субклинического тиреотоксикоза оказывает негативное влияние на костную ткань у женщин в менопаузе.
Степень воздействия субклинического тиреотоксикоза на костную ткань зависит от этиологии заболевания.
Назначение профилактической дозы бисфосфоната эффективно для лечения остеопороза у женщин в менопаузе с субклиническим тиреотоксикозом при условии компенсации эндогенного субклинического гипертиреоза.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты исследования используются в практической работе отделения нейроэндокринологии и остеопатий ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий.
Апробация работы.
Основные результаты исследования по материалам диссертации доложены на Российских и международных конференциях:
— Конференция молодых учёных ГУ ЭНЦ РАМН 2006 год (устный доклад).
— Конференция молодых учёных ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 2007 год устный доклад).
— V Всероссийский конгресс эндокринологов 2006 год (устный доклад)).
— Sixth European Congress on Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis, Vienna, Austria, 2006 (постерный доклад).
— IOF World Congress on Osteoporosis Toronto, Canada, 2006 (постерный доклад)).
Представление результатов исследования состоялось на Межотделенческой научной конференции ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий 03 мая 2007 года.
Публикации.
Всего опубликовано 16 печатных работ, из них 9 по теме диссертации, в том числе 2 публикации в зарубежной печати.
Объём и структура диссертации.
Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, приложения и указателя литературы, включающего 247 источников литературы в том числе 15 отечественных и 232 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 19 рисунками и 17 таблицами.
Выводы.
1) У женщин в постменопаузальном периоде с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом наблюдается значимое снижение МПК, наиболее выраженное в костях с кортикальным строением, в то время как при экзогенном субклиническом тиреотоксикозе не выявлено различий с МПК женщин контрольной группы.
2) Уровень маркёров костеобразования и костной резорбции статистически значимо выше у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом по сравнению с группой контроля.
3) Выявлена отрицательная зависимость между маркёрами костного метаболизма и ТТГ среди всех пациентов, включённых в исследование.
4) Пациентки в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом не отличаются по показателям фосфорно-кальциевого обмена. При изучение липидного профиля у пациенток с субклиническим тиреотоксикозом выявлены более низкие уровни общего холестерина и триглицеридов по сравнению с группой контроля.
5) Применение алендроната в профилактической дозе (35 мг 1 раз в неделю) у женщин в постменопаузе с остеопорозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза приводит к повышению МПК и снижению маркёров костного метаболизма.
6) Рекомендации по питанию (гиполипидемическая диета с расширением потребления кальция с продуктами питания) как и назначение препаратов кальция и витамина Д предотвращают потерю МПК при остеопении у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом на фоне компенсации эндогенного субклинического тиреотоксикоза.
Практические рекомендации.
1. Женщины в постменопаузе с диагностированным эндогенным субклиническим тиреотоксикозом входят в группу риска развития остеопороза и нуждаются в проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии с определением МПК в проксимальном отделе бедра и лучевой кости.
2. Эндогенный субклинический тиреотоксикоз у женщин в постменопаузе рекомендуется компенсировать до эутиреоидного состояния для предотвращения потери МПК.
3. Выявление повышенных маркёров костного метаболизма у женщин в постменопаузе при нормальных показателях фосфорно-кальциевого обмена может служить основанием для определения ТТГ.
4. Для предотвращения потери МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией, получающих супрессивную терапию Ь-тироксином, может быть назначена диета богатая кальцием или добавки кальция и витамина Д в зависимости от предпочтений пациента, но в сочетании с рекомендациями по расширению физической активности.
5. Женщинам в постменопаузе с эндогенным субклиническим тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза достаточно назначение профилактической дозы алендроната (35мг в неделю) для эффективной терапиии остеопороза.
