Обоснование психометаболической терапии дисфункции познавательной деятельности при гипотиреоидизме

Актуальность проблемы. Среди заболеваний щитовидной железы одно из ведущих мест занимают гипотиреозы. Нарушения гормонального статуса при гипотиреозах возникают вследствие йод-дефицита, оперативных вмешательств, радиационной терапии, аутоиммунных и вирусных поражений, дефектов биосинтеза гормонов, действия тиреостатиков. Считается, что нарушения в тиреоидной системе при гипотиреозах могут быть обусловлены уменьшением объема функционирующей ткани железы, нарушениями синтеза, транспорта и метаболизма тиреоидных гормонов в периферических органах и ЦНС, дисфункцией гипоталамо-гипофизарной регуляции (Герасимова Г. А. и Петуни-наН.А., 1999; Држевецкая И. А., 1994; Розен В. Б., 1994; Никитина И. Л., 2003).

Накоплено большое количество фактов о взаимосвязи между функциональной активностью гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы, состоянием головного мозга, когнитивными и эмоционально-мотивационными процессами (Dorner, 1978, Ettigi, Brown, 1977, Duthie et al., 1993, Faden, Salman, 1992). Однако, не сформированы общепринятые представления о связи тиреоидной патологии с изменениями высшей нервной деятельности (Сапронов Н.С., Федотова Ю. О., 2002).

В ряде исследований последних лет критически оцениваются результаты лекарственного лечения острых и хронических поражений щитовидной железы и механизмов ее регуляции. Общепринято для терапии гипотиреозов применять различные схемы назначения L-тироксина, L-трийодтиронина, тиреокомба и тиреотома, позволяющих нормализовать обмен веществ, рост и развитие тканей, состояние сердечно-сосудистой и мышечной системы (Герасимов Г. А., Пе-тунина Н.А., 1999, Калинин А. П., Котов С. В., 2001, Федосеев Г. Б, Игнатов Ю. Д., 2004).

Однако эти схемы лечения часто не являются оптимальными в отношении нормализации когнитивных и эмоционально-мотивационных процессов при гипотиреозах различного происхождения. Нередко у больных гипотиреозом наблюдается развитие резистентности к тиреоидным гормонам. Почти 70% детей и 50% взрослых больных с резистентностью к тиреоидным гормонам имеют нарушения внимания, различения, речи и обучения (Hauser et al., 1993, Refetoff et al., 1993, Mixon et al., 1992, Brucker-Davis et al., 1995). Эти факты обосновывают актуальность поиска новых средств терапии когнитивных нарушений у больных гипотиреозом.

Перспективными средствами коррекции когнитивных нарушений у больных гипотиреозом, в том числе резистентных к тиреоидным гормонам, могут быть психометаболические стимуляторы. К ним относят препараты, которые способны стимулировать познавательные функции в детском и пожилом возрасте (память, внимание, обучение) и повышать устойчивость мозга к гипоксии, нейроинфекциям, интоксикациям, ишемии мозга (Ковалев Г. В., 1990, Бело-зерцев Ю.А., 1997, 2003, Воронина Т. А., 1989, 2003).

В настоящее время нет убедительного обоснования для включения этих средств в схемы лечения нарушений познавательных функций у больных гипотиреозом (Авруцкий Я.И., Нисс А. И., 1989, Ковалев Г. В., Музыченко А. П., Лебедева Н. В., 1990).

Настоящее исследование посвящено изучению спектра и силы когнитотропного и антиамнестического действия тиреоидных гормонов, регулятора их обмена неоселена и психометаболических стимуляторов. Это позволит обосновать новый подход к терапии познавательных нарушений у больных гипотиреозом.

Работа выполнена в рамках программы МЗ РФ и плановой темы НИР ЧГМА «Разработка новых средств и технологий лечения последствий агрессивных воздействий на мозг» (№ гос. регистрации 01.200.1.16719).

Цель исследования: изыскание эффективных корректоров нарушений когнитивных функций при экспериментальном гипотиреоидизме среди психометаболических стимуляторов.

Основные задачи исследования:

1. Определить нарушения познавательной деятельности при экспериментальном гипотиреоидизме;

2. Оценить ноотропные свойства тиреоидных препаратов у ги-потиреоидных животных;

3. Изучить ноотропные свойства регулятора обмена тиреоидных гормонов, неоселена;

4. Определить действие психометаболических стимуляторов на дисфункцию когнитивной деятельности при экспериментальном гипотиреоидизме- • ' '.

5. Оценить влияние психометаболических стимуляторов и тиреоидных гормонов на когнитивные функции у лиц с низкой успеваемостью.

6. Изучить действие комбинации L — тироксина и неоселена на проявления гипотиреоидной энцефалопатии у больных гипотиреозом.

Научная новизна Установлено, что при экспериментальном гипотиреоидизме дисфункция высшей нервной деятельности проявляется в большей мере нарушениями обучения адаптивным реакциям и, в меньшей мере, дефектами их отсроченного воспроизведения на основе механизмов кратковременной и долговременной памяти.

Впервые у гипотиреоидных животных установлено:

L-тироксин и трийодтиронин восстанавливают обучение и воспроизведение когнитивного навыка, действуя на систему кратковременной, но не долговременной памяти. Их эффективность действия на обучение навыкам различной биологической направленности выше, чем у тиреокомбанеоселен и комбинация неоселена с L-тироксином нормализует обучение сенсомоторным навыкам, но не влияют на их отсроченное воспроизведениебеглимин и пиридитол ускоряют обучение простым и сложным адаптивным навыкам и их отсроченное воспроизведение, действуя на системы кратковременной и долговременной памяти. Пирацетам нормализует обучение простой условной реакции и отсроченное воспроизведение простых и сложных реакций. пантогам не оказывает влияния на дефекты когнитивных функций в условиях дефицита тиреоидных гормонов. У лиц с удовлетворительной успеваемостью L-тироксин улучшает рабочую память и фиксацию информации семантического и процедурного характера. Пиридитол улучшает эффективность переработки информации с участием рабочей памяти, активирует фиксацию информации и навыков в системах процедурной, эпизодической, семантической памяти и отсроченное воспроизведение энграмм. Пирацетам улучшает рабочую память и успешность обучения процедурному навыку.

У больных гипотиреозом комбинация L-тироксина и неоселена улучшает рабочую память и успешность обучения на основе семантической информации в большей степени, чем терапия L — тироксином.

Практическое значение исследований Экспериментально обоснована перспективность применения беглимина, пиридитола и комбинации L-тироксина и неоселена для психометаболической терапии нарушений когнитивных функций при гипотиреоидизме.

У лиц с удовлетворительной успеваемостью выявлена высокая эффективность действия пиридитола на вербальное обучение и воспроизведение информации на основе системы семантической, эпизодической и процедурной памяти.

У больных гипотиреозом установлено повышение терапевтического влияния L-тироксина на дефекты когнитивных функций при его комбинированном применении с неоселеном.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Экспериментальный гипотиреоидизм у животных сопровождается нарушением выработки простых и сложных адаптивных реакций, а также их отсроченного воспроизведения.

2. У гипотиреоидных животных L-тироксин, трийодтиронин и тиреокомб восстанавливают обучение адаптивным ответам различной сложности и тиреокомб восстанавливают обучение адаптивным ответам различной сложности, не влияя на отсроченное воспроизведение навыков с участием системы долговременной памяти.

3. В условиях дефицита тиреоидных гормонов спектр когнитивного и антиамнестического действия беглимина и пиридитола более широкий, чем у L-тироксина, трийодтиронина и тиреокомба.

4. У лиц с удовлетворительной успеваемостью пиридитол улучшает функцию рабочей памяти, приобретение и отсроченное воспроизведение информации семантического, декларативного и процедурного характера. Его мнемотропная активность выше, чем у L-тироксина, неоселена, пирацетама и особенно пантогама.

Внедрение результатов в практику.

Новые данные об антиамнестическом и нейропротекторном действии изученных средств в условиях дефицита тиреоидных гормонов вошли в курс лекций «Основы доказательной фармакологии» (Чита: Забайкальский рабочий, 2004. 120 е.), рекомендованный УМО МЗ РФ в качестве учебного пособия для вузов РФ и учебное пособие «Значение нейропротекторов в лечении травматической энцефалопатии» (Чита, 2004). Эти сведения включены в материалы лекций и используются в учебном процессе кафедрами фармакологии, неврологии с курсом нейрохирургии Читинской государственной медицинской академии. Рекомендации о комбинированном применении L-тироксина с неоселеном для терапии гипотиреоидной энцефалопатии внедрены в лечебную практику эндокринологов поликлиники ГУЗ ОДКБ.

Апробация работы и публикации Основные результаты работы доложены и обсуждены на 2-м Съезде Российского научного общества фармакологов (Москва, 2003), 1-ой Всероссийской научной конференции «Физическая культура, экология и здоровье подрастающего поколения Забайкалья» (Чита, 2003), конференции Санкт-Петербургского научного общества фармакологов (2004), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины» (г. Чита, 2004), 8-ой Международной молодежной научно-практической конференции (Чита, 2004), на областных научно-практических конференциях (Чита, 2003, 2004), Международной конференции Молодежь Забайкалья" (Чита, 2005) и на совместном заседании кафедр нервных болезней, патофизиологии и фармакологии ЧГМА.

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав с изложением результатов собственных исследований и их обсуждения, общего заключения, выводов и списка использованной литературы. Текст диссертации изложен на 158 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц и 17 рисунков.

Список литературы

включает 61 отечественных и 202 иностранных источников.

ВЫВОДЫ.

1. Дисфункция высшей нервной деятельности при гипотиреоидном состоянии, проявляется нарушением процессов обучения адаптивным навыкам, их консолидации и отсроченного воспроизведения.

2. 3-недельное назначение L-тироксина или тиреокомба нормализует у гипотиреоидных животных массу тела и массу щитовидной железы, а также выработку простых и сложных адаптивных реакций. Тиреоидные препараты не влияют на-отсроченное воспроизведение поведенческих реакций через 7 суток.

3.

Введение

неоселена и комбинации неоселена с L-тироксином восстанавливает обучение адаптивным навыкам у гипотиреоидных животных.

4. Беглимин и пиридитол нормализуют обучение простым и сложным навыкам и отсроченное воспроизведение на основе системы краткои долговременной памяти. Пантогам нормализует выработку простой условной реакции.

5. У практически здоровых лиц пиридитол активирует фиксацию и воспроизведение информации и навыков из системы оперативной, процедурной, эпизодической и семантической памяти. Неоселен и L-тироксин улучшают переработку и заучивание информации с участием оперативной, семантической и процедурной памяти, а пантогам — системы процедурной и семантической памяти.

6. У больных гипотиреозом комбинация L-тироксина и неоселена улучшает переработку информации в оперативной памяти, заучивание и воспроизведение семантической информации, выработку процедурных навыков.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В наших исследованиях показано, что введение тиреостатиков снижает содержание в сыворотке крови Тз и Т4, увеличивая содержание тиреотропина. На этом фоне развивается резкое отставание в росте опытной группы животных и развитие гиперплазии щитовидной железы.

Отмеченное увеличение веса щитовидной железы почти в два раза может быть связано с увеличением синтеза и высвобождения тиреотропина гипофиза. Как считается, этим обусловлено развитие гиперплазии щитовидной железы у больных с гипотиреозом [17, 49] и у животных с гипотиреоидизмом [41].

Основным эффектом гипотиреоза в ЦНС является выраженное подавление пластических процессов в развивающейся нервной ткани. Экспериментально вызванный гипотиреоидизм приводит к практически полному угнетению мие-линизации во всех регионах, нарушению пролиферации клеток и их миграции, а также к замедлению формирования синапсов [212, 213]. Морфологические изменения в свою очередь сопровождаются нарушениями поведения [124]. У взрослых животных гипотиреоидизм сопровождается угнетением мозгового метаболизма [64, 95, 116].

Нет однозначных сведений о влиянии дисбаланса тиреоидных гормонов на поведение и когнитивные функции мозга. С одной стороны, введение тиреостатиков в неонатальный период жизни крыс приводит к подавлению способности к обучению на различных моделях и низкой поведенческой активности [124]. Вместе с тем, у тиреоидэктомированных крыс, прооперированных позднее 3 недель после рождения, не наблюдается грубых нарушений способностей к обучению [152]. Однако, дефицит тиреоидных гормонов у взрослых животных, вызванный двусторонней тиреоидэктомией, отражается на выработке простых условных реакций активного избегания [131,216]. Клинические симптомы дис-тиреоидного состояния у молодых и взрослых больных также сопровождаются нарушениями оценки ситуаций, памяти, внимания, раздражительностью, проявлениями депрессии [151, 224, 260].

В наших экспериментах в условиях гипотиреоидизма, вызванного у половозрелых крыс введением тиреостатиков, обнаружено нарушение эффективности организации поисковых действий, различения и формирования нового навыка, а главное — упрочения и воспроизведения сенсомоторных и когнитивных навыков на основе системы кратковременной памяти. В результате нарушаются основные параметры обучения: увеличивается время обучения и количество подкреплений, которые требуются животным с дефицитом тиреоидных гормонов для достижения критерия обучения сенсомоторным и когнитивным навыкам. Анализ нарушений обучения у гипотиреоидных животных свидетельствует, что биологическая направленность поведенческого ответа не имеет значения.

Считается, что оценка воспроизведения выработанных поведенческих ответов через различные промежутки времени отражает состояние процессов кратковременной и долговременной памяти [3, 12, 61]. В наших экспериментах прослежено нарушение воспроизведения сенсомоторных и когнитивных навыков различной биологической направленности через 1 час после сеанса обучения, что характеризует ухудшение функционирования системы кратковременной памяти в условиях гипотиреоидизма.

Реакции оборонительного и пищедобывательного типа хуже воспроизводятся через 7 и 14 дней, что указывает на повреждение функций системы долговременной памяти в условиях дефицита тиреоидных гормонов.

Основной причиной нарушений процессов обучения в условиях недостатка ТГ у взрослых животных может быть функциональная недостаточность нейронов гиппокампа, фронтальной коры и лимбических структур, играющих ведущую роль в процессах обучения [55, 214, 215]. Большое число исследований, посвященных анализу изменений нейромедиаторных, нейротрофических и метаболических сдвигов в неонатальном периоде у животных с различными формами гипотиреоидизма, выявило значительные нарушения в синтезе следующих нейротрофинов: нейротрофического фактора мозга (НТФМ), фактора роста мозга (ФРН), нейротрофина -3 и нейротрофина-4 [125, 204]. Клеточный захват этих нейротрофинов зависит от семейства рецепторов тирозинкиназ, а их аксональный транспорт — рецепторов р75, локализованных на нейронах [55].

В ряде работ обнаружено влияние недостатка и избытка тиреоидных гормонов на синтез нейротрофических факторов у половозрелых животных [204, 253].

Введение

им пропилтиоурацила или тиреоидэктомия не приводит на ба-зальном уровне мРНК нейротрофина- 3 в гиппокампе, миндалине, гипоталамусе, стриатуме, таламусе и лимбической коре [188]. Однако, в условиях недостатка тиреоидных гормонов избирательно возрастает экспрессия мРНК НТФМ в гипофизе и гипоталамусе [236]. У половозрелых животных повышается экспрессия рецепторов семейства тирозинкиназ и р75 [125].

Считается, что эти сдвиги могут быть компенсаторным ответом на метаболические нарушения, вызванные истощением тиреоидных гормонов. Однако, нарушения обучения в условиях недостатки IT у взрослых животных указывает на недостаточность этих компенсаторных механизмов. Действительно, у животных после введения пропилтиоурацила или тиреоидэктомии нарушается образование связей между нейронами, снижается их функциональная активность [94, 214, 215], ухудшается нейромедиаторная передача и белковый метаболизм в головном мозге [95, 117, 151, 153, 258].

В наших экспериментах установлено, что у взрослых крыс с гипотиреоидизмом введение тиреоидных гормонов восстанавливает прирост массы тела до уровня интактных животных. Сходные данные получены другими исследователями [55]. Считается, что механизм данного эффекта тиреоидных гормонов заключается в активации тиреоидных рецепторов, связанных с метаболизмом периферических органов и тканей. Лекарственный гипотиреоидизм сопровождается снижением уровня тиреоидных гормонов в плазме крови, периферических органах и ЦНС (печень, почки, мышцы, сердце, головной мозг). Однако, через 4 месяца в тканях еще определяются Тз и Т4. Тз исчезает из плазмы крови быстрее, чем Т4, но в тканях скорость снижения их концентраций была одинаковой [208, 259].

Поскольку величина гиперплазии щитовидной железы зависит от повышенной активности гипоталамо-гипофизарного звена регуляции пролиферации клеток щитовидной железы, можно полагать, что по сравнению с трийодтиро-нином, L-тироксин и тиреокомб сильнее и продолжительнее, влияют на ее центральные звенья.

Содержание экзогенно введенных Тз и Т4 в головном мозге полностью зависит от клеточного захвата, внутриклеточной дейодинации и активности транспортных систем [260]. Оба этих гормона в одинаковой концентрации распределены в ядрах гипоталамуса и других областях коры головного мозга [218]. Показано, что экзогенно введенный Тз концентрируется и хранится в нервных окончаниях [107].

Поэтому причиной различий в эффектах тиреоидных препаратов могут быть особенности дейодинации Т4- Почти весь Тз, представленный в ЦНС, возникает в результате монодейодинации Т4 за счет селензависимой 5'-дейодиназы II типа, которая экспрессируется в астроглиальных клетках головного мозга, в переднем гипофизе и коричневой адипозной ткани [76,89]. Возможно, L-тироксин оказывает более длительное действие на гипоталамо-гипофизарное звено регуляции активности тиреоцитов в щитовидной железе.

Ряд исследователей обнаружили, что избыток ТГ нарушает у интактных половозрелых животных способность к обучению [93, 112]. Вместе с тем, по сравнению с контролем крысы, которым назначали ТГ в новорожденном состоянии, обучаются хуже в лабиринте с пищевым подкреплением [93, 112] ив условиях аверсивной дискриминационной задачи со светом [230].

Этим фактам противоречат данные ряда авторов о положительном влиянии препаратов щитовидной железы на поведение гипотиреоидных животных. У взрослых половозрелых крыс в условиях дефицита ТГ кратковременное введение Тз (50 мкг/кг) нормализует выработку условной реакции активного избе-гания[55, 131]. Возможно, для положительного влияния тиреоидных гормонов имеет значение величина дозировок. Подтверждением этому служит отрицательное влияние на условнорефлекторную деятельность 4- недельного введения больших дозировок Тз (50−70 мкг/кг) и Т4 (100−200 мкг/кг) [25].

В наших экспериментах 2- недельное введение тиреоидных гормонов и селен-содержащего препарата неоселена сопровождается четким улучшением параметров обучения у гипотиреоидных животных. В частности, курсовое применение малых дозировок тиреоидных препаратов сокращает количество проб, после которых достигается критерий обучения простым и сложным адаптивным ответам. Обращает на себя внимание, что эффекты тиреокомба, трийодти-ронина и L-тироксина были примерно одинаковыми, свидетельствуя о восстановлении скорости обучения оборонительных и пищедобывательных реакций до уровня интактных животных.

Вместе с тем, введение тиреокомба (80 мкг/кг), трийодтиронина (10 мкг/кг) и Lтироксина (50 мкг/кг) не улучшает показателей воспроизведения простого адаптивного ответа через 1 час и 7 суток у гипотиреоидных животных. При этом тиреоидные гормоны не устраняют нарушений припоминания как оборонительных ответов, базирующихся на процессах кратковременной и долговременной памяти, так и воспроизведения пищедобывательных ответов на основе процессов долговременной памяти.

Обобщая результаты изучения когнитотропного эффекта тиреоидных гормонов, можно заключить, что трийодтиронин и L-тироксин избирательно улучшают процессы обучения адаптивным ответам, но не влияют на дефекты долговременной памяти.

Очевидно, необходим поиск новых средств лечения нарушений когнитивной деятельности и особенно памяти в условиях дефицита ТТ.

При длительном назначении тиреоидных гормонов часто наблюдается резистентность к их действию. В этих случаях резистентности сопутствует гиперкинетическое поведение с нарушениями внимания, дефектами речи, обучения и памяти [68, 88, 137, 217]-. Одной из причин этого может быть нарушение конверсии Т4 в Тз в результате функциональной недостаточности селензависимых 5'-дейодиназ. Как показано, введение экзогенного Т4 сопровождается увеличением реверсивного (биологически неактивного) Тз, который является сильным ингибитором селензависимой 5'-дейодиназа II типа в головном мозге [74]. В случае дефицита микроэлемента селена наблюдается снижение конверсии Т4 в Тз. В этих случаях добавление препаратов селена к заместительной терапии L-тироксином восстанавливает процессы конверсии тиреоидных гормонов [89, 164]. Кроме того, восстанавливается активность 5'-дейодиназы III типа в аст-роглиальных клетках ЦНС. Этот фермент метаболизирует Т4 до рТз, и, что более важно, переводит Т3 в неактивное соединение — 3,3'-Тг, ограничивая нарастание избыточного количеств Тз в синаптосомах [260].

Несмотря на возможное положительное влияние комбинированной терапии препаратами селена и L-тироксином на содержание биологически активного Т3 остается не изученным ее влияние на неврологические дефекты гипоти-реоидизма, особенно на эффективность переработки информации больными гипотиреозом.

В наших исследованиях установлено, что эффективность переработки информации в системе рабочей памяти достоверно снижается после полудня у лиц с низкими способностями к обучению. Действительно, интеллектуальные способности прямо связаны с успеваемостью испытуемых [10, 52].

Рабочую (оперативную) память рассматривают как механизм переработки информации, когда доминирует сенсорно-перцептивный код [59]. При этом слияние сенсорных стимулов с информацией, которая извлекается из различных систем памяти, позволяет осмысленно интерпретировать сенсорные стимулы и после кодирования сохранять их следы.

Долговременную память принято подразделять на семантическую, эпизодическую и процедурную. Обновление этих информационных баз данных связано с мышлением и обучением. В первой хранятся следы, касающиеся вербальных и других знаний, неопределенных в пространственно-временном отношении. Вторая запоминающая система содержит следы о событиях и фактах, детерминированных пространственно-временными факторами, а третья — следы о приобретенных навыках деятельности [10, 12].

С учетом значения этих факторов для переработки информации в наших исследованиях эффекты тиреоидных гормонов и психометаболических стимуляторов изучены после полудня в группе лиц с удовлетворительной успеваемостью.

Согласно полученным данным L-тироксин, неоселен, пирацетам и пиридитол улучшают на 7−18% интегральный показатель когнитивной деятельности — индекс оперативной памяти. Анализ показал, что важный вклад в улучшение переработки информации в системе оперативной памяти вносят процессы долговременной памяти. Действительно, выявлено стимулирующее влияние L-тироксина, неоселена, пиридитола и пирацетама на объем воспроизведения слов в условиях выключения кратковременной памяти.

Полученные данные позволяют сделать два вывода. Во-первых, психометаболические стимуляторы пиридитол и беглимин могут быть потенциально активны у больных гипотиреозом. Вместе с тем, такие средства, как пантогам и пирацетам, очевидно, будут малоэффективными препаратами для улучшения процессов переработки информации у больных гипотиреоидной энцефалопатией. Позитивное влияние препарата неоселен на показатели переработки информации, заучивание вербальной информации и процедурных навыков указывает на перспективность его применения вместе с L-тироксином.

Согласно нашим данным, эффективность отдельных психометаболических средств у больных с гипотиреозом будет зависеть от степени поражения у них системы кратковременной или систем долговременной семантической, эпизодической и процедурной памяти.

В наших опытах установлено, что спектр мнемотропной активности тиреоидных гормонов и психометаболических стимуляторов имеет большие различия, пиридитол в ходе обучения активирует фиксацию и воспроизведение информации и навыков в системах процедурной, эпизодической и семантической памяти. Узкий спектр действия имеет пирацетам (процедурная память). Важно, что неоселен повышает фиксацию и воспроизведение информации в системе процедурной и семантической памяти, а L-тироксин улучшает показатели рабочей памяти и фиксацию в памяти вербальной информации и процедурных навыков. Эти факты косвенно подтверждают целесообразность комбинированного использования неоселена и L-тироксина для повышения эффективности заместительной терапии гипотиреоза.

Считается, что важную роль в механизмах обучения играют долговременные изменения активности синапсов в определенных структурах мозга [10, 27, 61]. Так, долговременная потенциация (ДП) в течение часов, дней и даже недель имеет наибольшее значение для функционирования механизмов научения и долговременной памяти. На эти процессы могут оказывать позитивное влияние пирацетам и пиридитол. Пирацетам способен прямо вмешиваться в регуляции активности глутаматергических механизмов синапсов [32]. Пиридитол ограничивает влияние тормозных синаптических механизмов и нормализует нейрометаболические процессы в нейронах, поврежденные различными факторами [2,31]. Универсальный характер действия пиридитола проявляется улучшением показателей рабочей памяти и функционирования систем семантической, эпизодической и процедурной памяти.

Существуют различные мнения о целесообразности комбинированного применения L-тироксина и неоселена у больных гипотиреозом [51, 83]. В наших исследованиях назначение такой комбинации препаратов больным с гипотиреозом значительно улучшало фиксацию вербальной информации и процедурных навыков в процессе обучения. Вместе с тем, у больных гипотиреозом введение неоселена в состав заместительной терапии L-тироксином повышало показатели воспроизведения через 7 суток после сеанса заучивания слов (семантическая память) и информации событийного характера, детерминированных во времени и пространстве (эпизодическая память).

L-тироксин и неоселен, вероятно, обладают иным механизмом мнемотропного действия, чем пиридитол. Как известно, неоселен является активатором фермента йодтиронин 5-дейодиназы II типа, катализирующего превращение прогормона L-тироксина в трийодтиронин в различных регионах мозга [43, 98]. Показано повышение уровня бодрствования, обусловленное повышением чувствительности различных моноаминовых рецепторов на фоне действия тиреоидных гормонов [2], что может лежать в основе их кратковременного влияния на механизмы рабочей памяти.

L-тироксин и неоселен локально повышают активность трийодтиронина в ядрах гипоталамуса, что может снижать содержание ТРГ в структурах мозга. Известно, что ТРГ угнетает развитие длительной посттетанической потенциации в синаптических системах гиппокампа[15]. Следовательно, применение комбинации-L-тироксина и неоселена может косвенно усиливать феномен ДП, участвующий в механизмах долговременной памяти. В мнемотропной активности комбинации препаратов возможно определенную роль играют повышение синтеза нейротрофинов, нормализация ионного гомеостаза и активности №+/К±АТФ-азы [55].

Обобщая полученные данные, можно сделать заключение о перспективности использования пиридитола и, возможно, беглимина, для психометаболической терапии гипотиреоидной энцефалопатии. Вместе с тем, получены новые данные о повышении эффективности заместительной терапии в случае комбинированного применения-L-тироксина и неоселена у больных гипотиреозом.