АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
Пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (пролактиномы) являются частой причиной гормональной недостаточности яичников и бесплодия. К настоящему времени разработаны медикаментозные, хирургические и лучевые методы лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза. С внедрением в клиническую практику агонистов дофамина (бромокриптина) впервые появилась реальная возможность управлять размерами и гормональной активностью опухоли гипофиза, клетки которой имеют на плазматических мембранах дофаминовые рецепторы [15- 61- 65- 90- 161- 239]. Однако, в 5% - 17% рецепторы дофамина в клетках пролактином отсутствуют, и медикаментозная терапия в этом случае неэффективна [245- 339]. Хирургическое лечение, безусловно, показано при прогрессирующем супраселлярном росте аденомы, когда существует угроза потери зрения. При этом установлено, что с наибольшей закономерностью восстановление репродуктивной функции (от 63% до 84%) происходит после удаления микропролактином с помощью специальной малоинвазивной эндоскопической микрохирургической техники [59- 70]. Пролактиномы, по — видимому, менее чувствительны к ионизирующему облучению, чем другие гормональноактивные (соматотропиномы, кортикотропиномы) и гормонально — неактивные аденомы гипофиза [21- 31- 35- 240- 216- 258]. Кроме того, в отдаленные после облучения сроки может развиться гипопитуитаризм с повреждением адренокортикотропной, тиреотропной и гонадотропной функций гипофиза [152- 204- 205]. Это ограничивает использование лучевых методов лечения аденом гипофиза в репродуктивном возрасте.
Эффективность медикаментозной терапии агонистами дофамина оценивают по частоте восстановления репродуктивной функции на фоне приема препарата. Этот показатель колеблется в широких пределах от 52,6% до.
85% [18]. Показана возможность достижения ремиссии пролактинсекретирующих аденом гипофиза после многолетнего приема агонистов дофамина [190- 299- 323]. Частота ремиссий в результате длительной медикаментозной терапии колеблется от 8,5% до 60% [59- 288]. Эффективность хирургического удаления пролактиномы зависит от размеров опухоли. Наилучшие результаты в отношении восстановления репродуктивной функции (до 84% ремиссий) получены при удалении микропролактином с помощью малоинвазивной эндоскопической микрохирургической техники. Рецидивы микро — и макропролактином после хирургического вмешательства возникают в 2,5% - 17,3% случаев [57- 59]. Перспективным представляется комбинированное использование хирургического и медикаментозного методов лечения [Perrin et al., 1991]. Необходимо отметить, что надежным критерием восстановления репродуктивной функции (помимо наступления беременности) является восстановление полноценного овуляторного цикла, и именно этот критерий относительно редко используется для оценки эффективности хирургического лечения.
Имеются данные [23] о том, что опухоли гипофиза возникают на фоне предшествующих гипоталамических нарушений. Примером вторичного возникновения пролактин — секретирующих аденом гипофиза является формирование пролактиномы на фоне гиперплазии лактотрофов гипофиза у больных некомпенсированным гипотиреозом [50]. Целесообразно уточнить особенности регуляции секреции пролактина у женщин после хирургического удаления аденом гипофиза. Использование антагонистов дофамина позволяет уточнить степень дофаминергического торможения лактотрофной функции гипофиза.
Приведенные данные литературы делают актуальным сопоставление эффективности медикаментозных и хирургических методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза с использованием гинекологических (восстановление овуляторного менструального цикла), эндокринологических (достижение нормопролактинемии и восстановление регуляции лактотропной и гонадотропной функций гипофиза) и онкологических (уменьшение размеров опухоли) признаков.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ сформулирована в ее названии и состоит в выяснении эффективности хирургического и медикаментозного методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза у женщин репродуктивного возраста.
ЗАДАЧИ РАБОТЫ:
1) Выяснить частоту восстановления овуляторного цикла у женщин с, пролактинсекретирующими аденомами гипофиза в результате примёнения агонистов дофамина.
2) Изучить частоту достижения ремиссий пролактином под влиянием длительного (многолетнего) лечения агонистами дофамина.
3) Определить частоту восстановления овуляторного цикла и достижение ремиссии заболевания у женщин с пролактиномами после их хирургического удаления. :
4) Оценить степень дофаминергического торможения лактотропной функции гипофиза у женщин после медикаментозного и хирургического лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза.
5) На основании полученных данных обосновать тактику лечения женщин с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ И ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.
Впервые сопоставлена эффективность медикаментозного и хирургического методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза с использованием гинекологических, эндокринологических и онкологических критериев. Показана высокая эффективность многолетней терапии агонистами дофамина в отношении достижения стойкой ремиссии заболевания (67,9%). Установлено, что ремиссия пролактиномы после медикаментозного или хирургического лечения сопровождается восстановлением дофаминергического торможения лактотропной функции гипофиза.
ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ.
Результаты работы обосновывают использование агонистов дофамина в качестве первого этапа лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза и ограничивают показания к хирургическому лечению (неконтролируемый рост опухоли и отсутствие рецепторов дофамина на поверхности опухолевых лактотрофов). Сопоставлена сравнительная эффективность медикаментозной терапии и хирургического лечения пролактином в отношении восстановления полноценного овуляторного менструального цикла и достижения стойкой ремиссии заболевания. Установлено, что применение агонистов дофамина повышает эффективность последующего хирургического лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ.
Результаты работы доложены на Семинаре «Актуальные вопросы гинекологической эндокринологии» для врачей Северо-западного федерального округа (2005 — 2006 гг.) — на межлабораторном заседании сотрудников НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН (июнь 2006 г.). Результаты диссертации внедрены в практическую работу Отдела эндокринологии репродукции НИИАГ им. Д. О. Отта РАМН.
По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1) Стойкая ремиссия заболевания наблюдается у 67,9% больных в результате продолжительного, многолетнего приема агонистов дофамина.
2) После хирургического лечения восстановление овуляторного менструального цикла происходит у 40,0% больных с пролактинсекретирующей аденомой гипофиза, беременность — у 30% больных после аденомэктомии.
3) Ремиссия пролактинсекретирующей аденомы в результате хирургического лечения достигается у 46% больных.
4) Назначение агонистов дофамина до операции повышает частоту наступления ремиссии до 55,6%.
5) Нормализация уровня пролактина в крови больных после радикальной аденомэктомии происходит быстрее, чем на фоне терапии агонистами дофамина.
6) Восстановление менструального цикла, овуляции и наступление беременности происходит достоверно (р<0,01) быстрее у больных в результате хирургического лечения по сравнению с больными, получавшими агонисты дофамина.
7) Положительный ответ на метоклопрамид у больных с ремиссией заболевания после медикаментозного и хирургического лечения свидетельствует о восстановлении дофаминергического торможения лактотрофов гипофиза.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
АКТГ Адренокортикотропный гормон.
ВИП Вазоактивный интестинальный пептид.
ГАМК Гамма-аминомасляная кислота.
Гр Грей.
ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота кВ Киловольты кД Килодальтоны кт Компьютерная томография мРНК Матричная рибонуклеиновая кислота.
МРТ Магнитно — резонансная томография.
МэВ Мегавольты стг Соматотропный гормон т Тесла.
Т1 Время спин — решетчатой релаксации.
Т2 Время спин — спиновой релаксации.
ТРГ Тиреотропин — рилизинг гормон ттг Тиреотропный гормон.
ФСГ Фолликулостимулирующий гормон цАМФ Циклический аденозинмонофосфат.
ВЫВОДЫ.
1) Восстановление овуляторного менструального цикла происходит у 80,0% больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза в результате применения агонистов дофамина. Беременность наступает у 71,4% больных, получавших медикаментозную терапию.
2) Продолжительный, многолетний прием агонистов дофамина приводит к стойкой ремиссии пролактинсекретирующей аденомы гипофиза у 67,9% больных.
3) Восстановление овуляторного менструального цикла происходит у 40,0% больных с пролактинсекретирующими аденомами гипофиза после хирургического лечения. Беременность наступает у 30,0% больных после аденомэктомии.
4) Ремиссия пролактинсекретирующей аденомы в результате хирургического лечения достигает 46,0%. Назначение агонистов дофамина до операции повышает частоту наступления ремиссии до 55,6%.
5) Восстановление менструального цикла после аденомэктомии происходит достоверно (р<0,01) быстрее (1,2±0,2 месяца) чем у больных, получающих агонисты дофамина (0,6±0,2 года).
6) Положительный ответ на метоклопрамид у больных с ремиссией заболевания после медикаментозного и хирургического лечения свидетельствует о восстановлении дофаминергического торможения лактотрофов гипофиза.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1) Рефрактерность пролактинсекретирующей аденомы гипофиза к агонистам дофамина (сохранение гиперпролактинемии на фоне приема до 15 мг в день бромокриптина или 4,5 мг каберголина в неделю) является показанием для оперативного лечения и/или лучевой терапии.
2) В результате продолжительной (более 2-х лет) терапии агонистами дофамина можно добиться снижения гормональной активности, уменьшения размеров вплоть до полного исчезновения опухоли, то есть стойкой ремиссии заболевания.
3) В пользу ремиссии заболевания говорит резкое снижение дозировки агонистов дофамина, необходимой для поддержания нормопролактинемии, и уменьшение или исчезновение опухоли при магнитно — резонансном исследовании гипофиза.
