Источники нейтронов на базе ускорителей для задач нейтронной и нейтронозахватной терапии

Каждый год около двух миллионов больных раком по всему миру получают одну из форм лучевой терапии. Почти целый век это, в основном, была дистанционная фотонная (рентгеновская) и электронная терапия, а также внутриполостная терапия имплантированными радиоактивными источниками (брахитерапия).

Основные методы лечения рака представлены на рис. 1. Лучевая терапия является одним из основных методов, применяемых в онкологии, как отдельно от других, так и в сочетании с другими представленными методами. В лучевой терапии выделены три направления по частицам, воздействующим на клетки опухоли:

• электроны, как собственно электронные пучки, так и как частицы для генерации гамма-пучков на медицинских ускорителях, и уже в тканях преобразующиеся снова в электроны;

• ядра отдачи водорода, кислорода, углерода и азота от реакций с нейтронными пучками, из ядерных реакторов, мишеней циклотронов и ускорителей;

• ускоренные ионы водорода, углерода и др., разгоняемые до высоких энергий на больших ускорителях.

МРНЦ РАМН разрабатывает подход, в котором терапия гамма-источником сочетается с терапией пучком быстрых нейтронов для повышения эффективности лечения опухоли. Кроме того, используется терапия быстрыми нейтронами (дистанционная), нейтроно-захватная (борнейтронозахватная) и дистанционная терапия с использованием буста (усиления эффекта) за счет введения препарата, содержащего бор.

Электроны.

Изотопные источники е' - ускорители у — источники (6°Со).

Ядерные реакторы р-, ?1- циклотроны (12−60 МэВ).

Высоковольтные нейтронные генераторы -2,5 МэВ 7и (р, п)7Щс1,п).

0,3 МэВ Т (Ь, п).

Ядра отдачи Н, О, С, N.

Ускореные ионы р,, гСЕ-10 МэВ/нуклон.

Большие ускорители.

70%.

Сочетанная 7-п терапия.

30%.

ТБН ядра отдачи '?(р.п) 0,01−0,3 МэВ 0,01−0,3 МэВ 7Ы (с1,п) 1−15 МэВ.

БНЗТ 10 В (п, а)7и 7Ы (р, п) 1−104 эВ.

Буст ядра отдачи +, 0 В (п, а)7и 7и (р, п).

Рис. 1. Лучевая терапия при лечении злокачественных новообразований.

В настоящее время лучевая терапия, особенно в ее современных подходах, демонстрирует довольно высокий процент излечения (более 50% для ряда злокачественных новообразований). Однако, требуется изыскать дополнительные подходы для того, чтобы помочь пациентам со злокачественными новообразованиями, не поддающимися лечению при помощи стандартных методик радиотерапии. Соответственно, такие методы станут серьезным прорывом в применении специализированных форм лучевой терапии за последние 30 лет и расширят стандартные области ее применения. Эти методы включают протонную терапию, терапию тяжелыми ионами, терапию, использующую искусственно созданные повышенные концентрации веществ с высоким сечением взаимодействия с нейтронами внутри опухоли, нейтронную радиотерапию. Новые подходы в ряде случаев весьма эффективны и дарят надежду большому числу пациентов, которым не способна помочь традиционная лучевая терапия.

Нейтронная терапия рака.

Применение нейтронов для лучевой терапии рака является объектом исследования с момента открытия нейтрона Чадвиком в 1932 году. Терапия быстрыми нейтронами (ТБН), основанная на использовании хорошо коллимированного пучка нейтронов со средней энергией 15−20 МэВ для облучения части организма, содержащей раковую опухоль, так 1 же, как это делается при облучении высокоэнергетичными рентгеновскими лучами при гамма-терапии, была впервые применена Робертом Стоуном в лаборатории Беркли им. Лоуренса в 1938 году. Терапия быстрыми нейтронами в настоящее время является общепринятым способом лечения рака слюнной железы. Кроме того, достигнуты хорошие результаты при лечении рака простаты, некоторых сарком, и ряда других новообразований.

Медико-биологические и нейтронно-физические исследования показали, что для нейтронной терапии требуются источники нейтронов с полным потоком ~1013 нейтрон/с. При дистанционной терапии, в зависимости от вида опухоли и методики лечения, требуются пучки нейтронов с энергией 0,1 — 20 МэВ и плотностью потока 108 — 109 У нейтрон/см с и поперечным размером —10 см. Основной эффект при терапии быстрыми нейтронами происходит от протонов отдачи и падает с увеличением глубины проникновения нейтронного пучка. Очевидно, что максимальная доза достигается на поверхности облучаемого объекта. Основной характеристикой качества нейтронного пучка является глубина половинного ослабления дозы. В клинической практике в настоящее время в качестве источника нейтронов в основном используются ядерные реакторы или мощные циклотроны.

В России подобные технологии используются в г. Обнинске (Медицинский радиологический научный центр РАМН, Государственный научный центр РФ Физико-Энергетический Институт), г. Томске (НИИ онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН, НИИ ядерной физики Томского политехнического университета), г. Снежинске (Челябинский областной онкологический диспансер, ВНИИТФ — федеральный ядерный центр имени академика Забабахина). До настоящего времени в этих центрах осуществлено лечение более 1400 больных с тяжелыми, прогностически неблагоприятными формами злокачественных новообразований. ГНЦ РФ-ФЭИ и МРНЦ РАМН сотрудничают на протяжении нескольких десятков лет. На реакторе БР-10 ФЭИ был создан медицинский нейтронный пучок Б-3, на котором сотрудниками МРНЦ было пролечено более 400 пациентов и разработаны уникальные методики терапии. Такие оригинальные подходы к использованию нейтронов, существенно расширяющие возможности их применения, защищены авторскими свидетельствами и патентами. Так, сочетанная фотоннонейтронная терапия с вкладом нейтронов в дозу радикального курса 20−40% дает возможность сохранить многие преимущества чисто нейтронного облучения, существенно уменьшив его побочные эффекты. Таким образом, создание нейтронного источника на основе ускорителя является естественным продолжением работ, начатых в ГНЦ РФ-ФЭИ.

Нейтронозахватная терапия рака.

Нейтронозахватная терапия (НЗТ) является отдельным видом нейтронной терапии. Впервые НЗТ как концепция была предложена Лошером в 1936 году, а для лечения внутричерепных опухолей Свитом в 1951. НЗТ является бинарным методом, состоящим в применении двух отдельных составляющих, применение которых по отдельности друг от друга не имеет смысла, но в комплексе производит селективное поражение раковой опухоли. В НЗТ вещество-поглотитель нейтронов (в настоящее время главным образом применяется изотоп бора 10 В, и, соответственно, Бор-НЗТ или БНЗТ) селективно накапливается в раковых тканях после введения больному борсодержащего фармпрепарата. В определенное время после введения препарата в прицельном объеме (зона раковой ткани + граничная область) создается поле тепловых нейтронов. Поле тепловых нейтронов внутри организма больного создается внешним пучком нейтронов из ядерного реактора или нейтронного источника на основе ускорителя. Тепловые нейтроны в прицельном объеме взаимодействуют с ядрами бора-10, который имеет высокое сечение поглощения тепловых нейтронов. Каждое такое поглощение заканчивается образованием альфа-частицы и иона лития. Эти две высокоэнергетичные частицы тормозятся в пределах объема, сравнимого с размерами раковой клетки, что с высокой вероятностью заканчивается ее гибелью в результате повреждения ДНК или других частей клетки. Процесс дает возможность избирательного поражения раковых опухолей при сохранении находящихся рядом здоровых клеток.

Первый клинический опыт применения БНЗТ для лечения злокачественных новообразований головного мозга был произведен в США в 50-х — начале 60-х годов прошлого века. Результаты этих попыток были неудачными. На тот момент необходимые для проведения терапии знания в области химии, физики и дозиметрии были недостаточны для задач БНЗТ. При лечении не было достигнуто положительного эффекта, и наблюдались отрицательные побочные эффекты. В результате эти попытки были прекращены. Однако, японские ученые продолжили исследования в области НЗТ и получили обнадеживающие результаты. [1, 2]. Кроме того, с момента начала исследований НЗТ были достигнуты успехи в сопутствующих технологиях. В результате произошло возрождение интереса к.

НЗТ во всем мире. Благодаря успехам японцев и развитию необходимых для НЗТ сопутствующих технологий, исследования в настоящее время проводятся не только в Японии, но и в США, Европе и с 2006 года в Южной Америке.

В сентябре 1994 года в США была возобновлена попытка применения БНЗТ для лечения пациентов. Была начата Фаза 1 исследований в Массачусетском технологическом институте и независимо в Брукхевенской национальной лаборатории, Нью-Йорк. В этих исследованиях использовались эпитепловые пучки, существовавшие на реакторе Масса-чусетского технологического института (MIT) и на Брукхевенском медицинском исследовательском реакторе (BMMR). Первой реально облученной на эпитепловом пучке в рамках этих исследований опухолью стала меланома, локализованная на конечности. Исследования проводились в Массачусетсе в сотрудничестве с Медицинским центром Новой Англии как часть Фазы 1 в рамках изучения безопасности БНЗТ. Затем, через несколько дней, на эпитепловом пучке BMMR был облучен первый пациент с хорошо локализованной первичной опухолью головного мозга (глиобластома) [3]. Массачусетские исследования в дальнейшем были распространены на облучение первичных и метастазных опухолей головного мозга [4]. В этих двух исследованиях в качестве борсодержащего фармпрепарата использовался борфенилаланин (ВРА). Первичные исследования в рамках Фазы 1 в обоих центрах были завершены в 1999 году. Однако, дополнительные исследования по облучению глиобластомы и метастазов меланомы в MIT продолжаются до сих пор с использованием улучшенного источника эпитепловых нейтронов с урановым конвертером на исследовательском реакторе Массачусетского технологического института [5].

Несколько ранее Фаза 1 клинического использования БНЗТ для лечения глиобластомы была начата в рамках Европейской программы на исследовательском реакторе в Пет-тене [6], Нидерланды, с использованием в качестве борсодержащего фармперпарата BSH. Клинический опыт с использованием BSH также был начат в Чехии. Кроме того, последние годы исследования проводятся в Финляндии с использованием улучшенного эпи-теплового нейтронного пучка исследовательского реактора, расположенного в Техническом Исследовательском центре Финляндии, г. Оттаниеми недалеко от Хельсинки [7], и борсодержащего фармпрепарата ВРА. Наконец, исследования проводились с использованием эпитеплового пучка нейтронов на установке, созданной фирмой Studsvik AB на принадлежащем ей исследовательском реакторе в г. Ничёпинг, Швеция [8].

Результаты проводимых в настоящее время исследований БНЗТ с использованием эпитепловых нейтронов в рамках Фазы 1−2 неоднозначны. Основываясь на ограниченных доступных данных, как положительный результат можно отметить, что эффективность терапии для первичных опухолей головного мозга, по меньшей мере, не ниже, чем у лучших существующих альтернативных методов. Кроме того, показано, что условия облучения для пациента, заложенные в современных протоколах лечения, таковы, что толерантный уровень для здоровой ткани не достигается. Однако не продемонстрировано значительного статистического улучшения поражения опухоли в сравнении с остальными методиками, хотя, по меньшей мере, описано два случая полного излечения опухоли после облучения [4].

Таким образом, как и в случаях с остальными современными методами лечения рака, первоначальные результаты, полученные в современных исследованиях БНЗТ, не являются абсолютно подтверждающими эффективность этой методики, но показывают ее значительную перспективность как концепции. Дальнейшие более глубокие исследования, направленные на демонстрацию преимуществ эпитепловой БНЗТ, и возможно, БНЗТ, совмещенной с терапией быстрыми нейтронами [10], должны быть предприняты в ближайшее время. Однако, по крайней мере, в США, инициация любых подобных исследований, кроме текущих исследований в MIT, в сильной степени зависит от появления новых улучшенных протоколов и технологий лечения. Эти улучшения могут касаться усовершенствования борсодержащего фармпрепарата, улучшения протокола введения препарата, особенно в части создания комбинаций носителей бора с взаимодополняющими механизмами поглощения их опухолью [11], улучшения методик измерения биохимических характеристик различных перспективных носителей бора, дальнейшего улучшения методов расчетной и экспериментальной дозиметрии процесса облучения пациента, а также завершения дополнительных предклинических исследований, направленных на разработку дальнейшего понимания фундаментальных основ биохимии и радиобиологии БНЗТ.

Кроме вышеперечисленных областей, в которых продолжаются исследования, разработка источников нейтронов на основе ускорителей частиц и сопутствующих технологий, являющаяся предметом данной диссертационной работы, должна будет играть важнейшую роль для разработки БНЗТ как клинической технологии. Существующее поколение современных реакторных источников эпитепловых нейтронов [12, 13] весьма эффективно служит в качестве основного источника нейтронов для всех проводящихся исследований и будет продолжать работать в обозримом будущем. Однако, по ряду причин считается, что дальнейшее клиническое развитие технологии БНЗТ, как и окончательный перенос технологии БНЗТ в клинику, потребует источников нейтронов на основе ускорителя, скорее чем источников на основе реакторов.

Актуальность темы

создания нейтронного источника клинического размещения на базе ускорителя, как для дистанционной нейтронной терапии, так и БНЗТ, следует из необходимости проведения дальнейших поисковых работ с пучками быстрых нейтронов и более полного их использования в клинической практике онкологических центров, а также для развития методики нейтронозахватной терапии. Недорогой, компактный ускорительный источник нейтронов позволит широко применять перспективные методы нейтронной терапии во всех онкологических центрах.

Цель диссертационной работы: разработка и всестороннее изучение источника нейтронов на базе ускорителя, обладающего широкой перспективой дальнейшего клинического применения. Проведенные исследования могут быть в дальнейшем использованы при разработке и создании серийных установок для нейтронной терапии клинического базирования.

Личный вклад автора:

• Разработаны программы для расчета пространственно-энергетического распределения и выходов нейтронов из реакций Т (р,/7)3Не, 11л (р, п)1 Ве, 0(б/, и)3Не, Т (й?, п)4Не.

• Произведена оценка возможности использования источника нейтронов на основе реакции 71Л (/?, я)7Ве вблизи ее порога и предложен компактный формирователь пучка для проведения НЗТ с использованием данного источника.

• Проведены расчетные исследования наиболее оптимального материала для изготовления формирователя пучка эпитепловых нейтронов для НЗТ на основании расчетов методом Монте-Карло.

• Проведены расчеты распределений дозовых полей внутри фантомов с целью оптимизации конструкции блока замедления-формирования эпитепловых нейтронов.

• Автор принял активное участие в экспериментах по исследованию разработанного блока замедления-формирования пучка эпитепловых нейтронов на ускорителях отдела 34 ГНЦ РФ-ФЭИ.

• Проведены расчетные исследования формирователей пучков быстрых нейтронов для дистанционной нейтронной терапии.

• Предложена оригинальная концепция использования тонкого канала для проведения дистанционной терапии.

• Автор принял участие в экспериментальных исследованиях источника быстрых нейтронов на ускорителях ГНЦ РФ-ФЭИ и обработке полученных результатов.

• Измерено пространственное распределение дозы внутри водного фантома для источника нейтронов на основе реакции 7! Л{с1,п) 24Не.

Автор выражает благодарность коллективу, совместные усилия которого привели к созданию источников нейтронов для дистанционной и нейтронозахватной терапии, а именно: автор выражает глубокую благодарность и признательность доктору физико-математических наук, профессору Кононову Виктору Николаевичу за руководство, помощь и участие в выполнении работ;

Боховко Михаилу Владимировичу за его огромный вклад в подготовку и проведение экспериментовавтор благодарит коллектив ускорительного отдела ГНЦ РФ-ФЭИ за сотрудничество в проведении экспериментов и измеренийблагодарит Соловьева Николая Алексеевича за помощь в проведении расчетовавтор благодарит Корякина Сергея Николаевича и Ульяненко Степана Евгеньевича за сотрудничество в проведении исследований с лабораторными животными и предоставленные результатыавтор выражает благодарность руководству отделения 1 — ИЯНФ, а именно Фурсову Борису Ивановичу и руководителю отдела № 34 Глотову Александру Ивановичу, за помощь и участие в проведении работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Программное обеспечение для расчета параметров источников нейтронов на основе реакций Т (р, и)3Не, 11л (р, п)1 Ве, 0(с/, п)3Не, Т (^,")4Не с целью использования в задачах математического моделирования.

2. Оптимизированные источники эпитепловых и быстрых нейтронов на основе ускорителя и двух компактных блоков формирования нейтронных пучков для проведения нейтронозахватной и быстрой (дистанционной) терапии.

3. Результаты измерения потока, спектра и пространственного распределения нейтронов и поглощенной дозы в воздухе и внутри фантомов.

Практическая значимость использования источника нейтронов на основе ускорителя для лечения онкологических заболеваний выражается в расширении возможностей онкологов эффективно лечить раковые опухоли различных типов, в том числе радиорезистентных, терапия которых без применения нейтронов невозможна, что является важной социальной задачей. Сопоставление результатов клинических исследований для сочетан-ной терапии быстрыми нейтронами и гамма-лучами с результатами, полученными для чистой гамма-терапии, показывают терапевтический выигрыш от 10 до 70% в зависимости от вида опухоли. Развитие методов нейтронозахватной терапии даст возможность лечить опухоли головного мозга, что в настоящее время невозможно другими существующими методами.

Научная новизна работы заключается в следующем:

1. На основе уточненных данных разработано программное обеспечение для описания источника нейтронов на основе ядерных реакций Т (/?, л)3Не, 71л (/?, л)7Ве, D (c/,/?)3He, T (i/, w)4He, в дальнейшем используемое в программах расчета методом Монте-Карло. Результаты моделирования были верифицированы экспериментально.

2. Получены новые данные об угловом распределении и выходе нейтронов из ядерных реакций 7Li (fiU)24He, 9Be (d,/7)10B, 7П (р, и)7Ве, 12C (d,/7)13N.

3. Разработана уникальная установка для проведения различных видов нейтронной терапии на базе ускорителя КГ-2,5 ГНЦ РФ-ФЭИ.

4. Разработан высокоэффективный и компактный блок замедления-формирования пучка эпитепловых нейтронов для ускорительного источника нейтронов.

5. Измерен энергетический спектр эпитепловых нейтронов, формируемый блоком замедления-формирования.

6. Методом времени пролета измерен спектр нейтронов из реакции 7Li (d, n) 24Не.

7. Разработан блок формирования пучка быстрых нейтронов для проведения дистанционной терапии.

Апробация работы. Основные результаты опубликованы в работах [41, 53, 54, 55, 56]. По материалам диссертации были сделаны доклады на международных конференциях:

1. NCT Osaka 2000 — 9 международный симпозиум по нейтронозахватной терапии,.

2−6 октября 2000 года, Осака, Япония.

2. 10 международный конгресс по нейтронозахватной терапии, 8−13 сентября 2002,.

Эссен, Германия.

3. Open systems-2004, 5−9 июля 2004, Новосибирск, Россия.

4. 11 международный конгресс по нейтронозахватной терапии, 11−15 октября 2004,.

Бостон, США.

5. 12 международный конгресс по нейтронозахватной терапии, 9−13 октября 2006, Такаматсу, Япония.

6. 13 международный конгресс по нейтронозахватной терапии, 2−7 ноября 2008, Флоренция, Италия.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе пять — в рекомендованных ВАК рецензируемых научных журналах и изданиях, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, списка литературы из 57 наименований. Общий объем работы составляет 106 страниц, включая 60 рисунков и 11 таблиц.

Выводы к главе 4.

Рассмотрены возможные реакции для генерации нейтронов для дистанционной терапии на ускорителе. Для реакций Х{с1,п)24Не, 9Ве (с/, и)10 В, 7и (р,")7Ве, 12ОДл)13М проведены измерения выхода и пространственного распределения нейтронов при помощи малогабаритных ионизационных камер деления со слоями 235и и 238и. Наиболее перспективными признаны реакции 71л (с/, и)24Не для терапии быстрыми нейтронами и 71л (/?, я)7Ве для бу-стовой терапии (совмещение быстрой и нейтронозахватной терапии). Методом Монте-Карло проведены расчеты и предложена конфигурация коллиматора для организации терапевтического пучка нейтронов. Для проведения качественного моделирования был измерен спектр нейтронов из реакции 7Ы (с/, л)24Не методом времени пролета на ускорителе ГНЦ РФ-ФЭИ ЭГ-1. По результатам расчета предложена оригинальная концепция использования тонкого канала для формирования узкого пучка нейтронов для избирательного облучения опухоли аналогично «гамма-ножу». На основании проведенных расчетов изготовлен и смонтирован на ускорителе КГ-2,5 блок коллиматора для проведения дистанционной терапии. Проведено измерение дозовых полей, создаваемых источником в водном фантоме, при помощи ионизационных камер и активационным методом. На основании расчетов и измерений сделан вывод о перспективности использования пучка для лечения онкологических больных. Выполнена Государственная сертификация источника нейтронов с участием сотрудников ВНИИФТРИ. Проведена серия предклинических исследований на животных.

Заключение

.

• Разработана математическая модель описания источника нейтронов на основе реакций Т (р, п)3Не, 11л{р, п)1 Ве, Б (^, л)3Не, Т (й?, я)4Не. На основании модели написан ряд программ для расчета дифференциального выхода нейтронов из различных ядерных реакций, которые можно реализовать на ускорителе.

• Для ускорителя с предельной энергией 2,5−3 МэВ наибольший выход нейтронов может быть получен с использованием реакции 7Ы (р, я)7Ве и 9Ве (?/, л)10 В. Реакция 1л (р, п)1 Ве выбрана наиболее перспективной для создания пучков эпитепловых нейтронов, необходимых для проведения нейтронозахватной терапии.

• Для припорогового источника эпитепловых нейтронов предложен компактный формирователь из воды, с добавлением лития, для поглощения тепловых нейтронов.

• Предложен комбинированный блок замедления-формирования из фторида магния и политетрафторэтилена, произведена его оптимизация.

• Произведена экспериментальная верификация результатов расчетов.

• Для реакций Щп)2лШ, 9Ве (й?, и)10 В, 7У (р,/?)7Ве, 12ОДп)13Ы проведены измерения выхода и пространственного распределения нейтронов при помощи малогабаритных ионизационных камер деления со слоями и и и.

• Измерен спектр нейтронов из реакции 71л (?/, я)24Не методом времени пролета.

• Предложена оригинальная концепция использования тонкого канала для формирования узкого пучка нейтронов для избирательного облучения опухоли аналогично «гамма-ножу».

• Проведено измерение дозовых полей, создаваемых источником в водном фантоме, при помощи ионизационных камер и активационным методом.

• Проведена серия предклинических исследований на животных.

• Проведена государственная сертификация источника эпитепловых и быстрых нейтронов.