Фармакодинамика Аспаркама-L у больных острым инфарктом миокарда

Актуальность проблемы.

В последнее время одним из перспективных направлений современной медицины является выявление и оценкаотклонений в обмене макрои микроэлементов, а также их коррекция (БабенкоТ.А., 1971; Авцын А. Пи др., 1991; Агаджанян Н-А., и др., 1998; СкальныйА-В, 1999; 2004; Спасов? А. А-, 2000; 2003; КудритАЗ: и др, 2000;.0берлис Д., 2002; Беликов ВТ., 2003; Петров В. И. и др. 2003).

Макроэлементозы и микроэлементозы для современной России являются проблемными* В целом, около 2/3 взрослых: и ¾ детей! в: России, могут быть отнесены к группам риска по гипоэлементозамт. е: к дефициту от одного до нескольких важнейших макрои микроэлементов одновременно (Скальный А.В., 2000). Одним из наиболее встречающихсяи опасных нарушений^ионного гомеостаза: является нарушениегомеостаза магния? и калия (Ryan М.Р., 1993; Dorup I., 1994; Спасов-А.А., 2000),.

Общеизвестно, что клиническая гипомагниемия может возникать как вместе с гипокалиемией, так и осложнять, уже существующий? дефициткалия. Гипомагниемиясопровождающаяся магний-зависимой или магний-независимой гипокалиемией, довольно часто сопутствует такимзаболеваниям, как-хронический-алкоголизм (HolzbacliЕ., 1994; Elisaf М. et al-,. 2002), сердечнососудистые заболевания" (Tveskov С. et al., 1992) — сахарный диабет (особенно 2 типа) (Sjogren A. et al., 1988), наследственные заболевания почек (синдромы Бартгера и Гителмана) (Warnock D.G., 2002; Hansen K.W., Mosekilde L., 2003), тяжелая форма диареи и’рвоты (Dorup I., 1994).

Доказано, что терапия некоторыми лекарственными препаратами: (дистальные и петлевые диуретики (Greenberg А., 2000; Devane J., 1981; Abraham A.S., 1988; Рак C.Y., 2000), сердечные гликозиды (Martin В J. et al., 1988; Young I.S. etaL, 1991), амфотерицин Вгентамицин (Kes P.,.

Reiner Z., 1990), цисплатин (Lajer H., Daugaard G., 1999) также приводят к гипомагниемии и гипокалиемии.

Выявлено снижение внутриклеточного магния у больных острым инфарктом миокарда. Этот дефицит не совсем адекватно отражает уровень магния плазмы (Taber E.B. etal, 2002; Школьникова М. А. и др., 2002), так как магний содержится в основном внутриклеточно и только менее 1% внеклеточно.

Гипомагниемия может быть обусловлена многими причинами и предшествовать инфаркту, а стресс на фоне инфаркта может усилить потерю магния миокардом и почками (Joborn Н. et al., 1990). Препараты магния полезны не только для ишемизированной ткани, но и во время реперфузии (спонтаннойфармакологической или ангиопластической). Во время ишемии прекращается аэробный метаболизм, истощается запас внутриклеточного АТФ. Так как большая часть АТФ внутри клетки находится в форме магниевой соли, то, и запас магния тоже истощается. Кроме того, анаэробный метаболизм вызывает внутриклеточный ацидоз и увеличивает захват кальция, что в свою очередь еще больше ингибирует синтез АТФ. Назначение препаратов на основе магния обеспечивает клеточную защиту при ишемии.

Магний способствует транспорту кальция в саркоплазматический ретикулум, снижает нагрузку кальцием митохондрий и конкурирует с ним за связь с тропонином (Levine B.S., Coburn J.W., 1984). Магний также предотвращает движение кальция в миоциты и, таким образом, предотвращает увеличение внутриклеточного содержания кальция, что, как известно, вредит клеточной функции. Магний сохраняет АТФ в виде соли и сберегает энергозависимые клеточные функции, особенно на фоне адренергической гиперстимуляции, которая происходит во время ишемии (LittleR.A. etal, 1985).

Другой положительный эффект препаратов магния. — это улучшение сократимости оглушенного миокарда и ограничение размера инфаркта, механизм чего не достаточно изучен. Магний увеличивает порог чувствительности для электрического возбуждения миокардиоцитов. Магний как кофактор натрий-калиевой АТФ-азы. останавливает потерю клетками калия, что важно для предупреждения аритмии. В-лабораторных, исследованиях получены доказательства защитной роли магния при воздействии свободных радикалов (Ferrari R. et al, 1986).

Гипомагниемия часто встречаетсяу пожилых пациентов с ИБС и ХСН, она также влияет на увеличение смертности.

Однако, данные литературы о применении магния у больных с острым инфарктом миокарда достаточно противоречивы. Несмотря на то, что ранние, относительно небольшие, рандомизированные клинические исследования (например LIMIT-2, выполненный в 1987;1992 гг. и включивший в себя 2316 пациентов) продемонстрировали значительное: снижение смертности у пациентов с высоким риском.

Последние крупные исследования (The Fourth International. Study of Infarct Survival {ISIS 4} (58 050 больных, 1991;1993 гг.) и Magnesium in Coronaries {MAGIC} 1999;2002 гг. 6213 пациентов) не выявили каких-либо преимуществ во введении магния сульфата перед плацебо. Тем не менее, теоретические положительные эффекты магния у больных ИБС, многообещающие результаты в эксперименте на животных и применения* в клинике, а также достаточно низкаястоимость препаратовхорошая переносимость и безопасность, дают предпосылки: для поиска когорты пациентов, у которых магний будет иметь преимущество. Такими группами можно считать больных ИБС с. ХСН, пожилых и больных с. гипомагниемией (Shechter М., 2003, 2005). Однако надо отметить, что во всех вышеперечисленных исследованиях использовался, магния сульфат, который, как известно, обладает набором специфических свойств.

Предполагается, что другие соли магния будут обладать всеми положительными эффектами и смогут улучшить прогноз у больных с ИБС и острым инфарктом миокарда.

Инфаркт миокарда на сегодняшний день является главной причиной смерти в экономически развитых странах (Р.Г. Органов, 1991; Н. А. Мухина и др., 1992). По данным ВОЗ только в 1990 году из 10 912 ООО погибших у 2 695 ООО людей причиной смерти была ишемическая болезнь сердца, что составило почти 25 процентов.

В развивающихся странах значимость этой патологии также непрерывно возрастает. В том же году в этих странах от инфаркта миокарда погибли 3 565 ООО человек, что составило 9,2%. Все это заставляет исследователей искать новые эффективные методы лечения1 данной патологии. По данным популяционных исследований (Armstrong А. et al, 1972; Tunstall-Pedoe Н. et al^ 1999) смертность в течение первого месяца после инфаркта составляла 30−50%, а примерно половину случаев смерти регистрировали в первые 2 часа.

Необходимо отметить, что высокий уровень ранней смертности мало изменился на протяжении последних 30 лет (Norris R.M., 1998). Напротив, госпитальная смертность значительно снизилась. До появления интенсивной терапии в 60х годах она составляла в среднем 25−30% (Norris R.M. et al, 1974). В середине 80-х годов при системизированном: анализе результатов изучения смертности до внедрения тромболитиков она в среднем равнялась 18% (de Vreede J.J. et al, 1991).

Широкое использование тромболитических средств, аспирина и вмешательств на коронарных артериях привело к снижению общей смертности в течение первого месяца до 6−7% у больных, принимавших участие в крупномасштабных клинических исследованиях. По данным недавно опубликованного исследования European Heart Survey, смертность в течение 1 месяца у больных с острым коронарным синдромом, сопровождавшимся подъемом сегмента ST составила 8,4%. В эпидемиологическом исследовании WHO-MONICA было убедительно доказано, что внедрение новых методов лечения ИБС ассоциируется со снижением частоты коронарных осложнений и 28-дневной летальности.

И хотя главной целью лечения. является профилактика смерти у больных инфарктом, миокарда, не менее важно свести к минимуму дискомфорт и дистресс и ограничить распространение поражение миокарда. В Российской Федерации смертность от инфаркта в: 2005 году составила 43,7 на 100 тысяч населения, смертность от инфаркта миокарда в трудоспособном возрасте 16,0 на 100 тысяч населения (Захаров ВН., 2001; Бокерия Л. А. и др., 2005).

В клинической практике более 20 лет применяется калия и магния аспарагинат, он также входит в список жизненно важных препаратов, как препарат для восстановления электролитного баланса. Применяемые внастоящее время препараты получены из аспарагиновой кислоты, синтезированной химическим путем, и поэтому представляют собой рацемическую смесь Lи D-стереоизомеров. Вместе с тем известно, что в организме человека усваиваются и вовлекаются в биохимические процессы только L-изомеры аминокислот, а судьба попадающего в организм человека D-стереоизомера аспарагиновой кислоты не совсем ясна. Исходя из этого, существовало предположение, что комплексы калия магния с L-стереоизомерами аминокислот будут обладать более высокой биодоступностью, чем комплексы с D-стереоизомерами. Выступающие в качестве кислотообразующего остатка L-аминокислоты, являясь эндогенными соединениями, будут обладать более высокой скоростью перераспределения и утилизации в организме. Предполагалось, что использование калия, магния аспарагинате в качестве хелатирующего агента L-аспарагиновой кислоты, а не ее рацемата, будет способствовать лучшему проникновению ионов калия и магния во внутриклеточное пространство и, как следствие, устранять внутриклеточный дефицит этих катионов. Это подтверждено в экспериментах, проведенных на кафедре фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета г. Волгоград (Соловьева Н.В., 2004; Иежица И. Н!, Журавлева Н. В., Спасов А. А., 2003). .

Однако, несмотря на наличие целого, ряда — как: национальных, так и международных рекомендаций по ведению' больных инфарктом миокарда И: достаточно четкого списка препаратов базисной терапии., вопрос о дополнительных средствах, улучшающих прогнозостается до настоящего открытым и чрезвычайно важным.

Цель работы;

Улучшить результаты лечения больных острым инфарктом миокарда с помощью нового российского препарата на основе левовращающего1 изомера аспарагиновой кислоты «Аспаркам-Е», предварительно изучившего-фармакодинамику, используя комплекс методов!- оценки кардиогемодинамики, динамики" концентрации, магния— и калия плазмы-, и эритроцитов, качества жизни больных.

Задачи исследования.

Для достиженияпоставленной цели: необходимо было решитьследующие задачи:

1. Оценить исходный уровень калия, магния в плазмеи эритроцитах крови у больных инфарктом миокарда и после 10-дневной терапии «Аспаркамом-L», «Панангином» и «Калия и магния аспарагинатом»:

2. Оценить динамику изменения ЭКГ, ЭхоКГ, Холтеровского мониторирования до и после 10 дневной терапии «Аспаркамом-L» и препаратами сравнения:

3 i Оценить динамику, биохимических показателей крови больных.

4. Оценить динамику качества жизни, используя SF-36, «Миннесотский опросники».

5. Уточнить показания и режим дозирования «Аспаркама-L».

6. На основании полученных данных разработать рекомендации по оптимизации коррекции гипомагниемии и гипокалиемии, профилактике илечению аритмии, у больных перенесших инфаркт миокарда.

Научная новизна.

На основании проведенного комплексного исследования^ впервые была исследована фармакодинамика и клиническая эффективность оригинального российского препарата «Аспаркам-Ь». Впервые: была оценена переносимость препарата больными и уточнены-рекомендации пооптимальному дозированию препарата.

Научно-практическая значимость работы.

Полученные результаты проведенного, исследования определяют целесообразность применения оригинального российского препарата «Аспаркама-L» в лечении острого-инфаркта миокарда, включения его в рекомендации по введению больных с острым инфарктом миокарда.

Реализация результатов исследования.

Полученные результаты клинического исследования в пакете с другими документамипредставлены в Фармакологический государственный комитет МЗ РФ для получения разрешения на клиническое применение.

Результаты работы используются в лекционном и практическом' курсах для студентов лечебного, педиатрического, фармацевтического факультетов, слушателей факультета усовершенствования врачей и провизоров на кафедрах общей врачебной практики и профессиональных заболеваний, фармакологии, клинической фармакологии и интенсивной терапии с курсом клинической фармакологии ФУВ ВолГМУ.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Аспаркам-L при применении у пациентов с инфарктом миокарда способствует восстановлению и/или поддержанию нормального уровня калия и магния в сыворотке крови, и магния в эритроцитах. Оказывает положительный терапевтический эффект, выражающийся в субъективном и объективном снижении частоты аритмий.

2. Аспаркам-L при курсовом лечении в рекомендуемой дозировке является безопасным препаратом с хорошей переносимостью.

3. Аспаркам-L производства ЗАО «Биоамид» (Россия) может быть использован в клинической практике у пациентов с инфарктом миокарда в рекомендуемой дозировке.

Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на 64-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых ВолГМУ, Волгоград, 2006гКонференции с международным участием «Качественное использование лекарств и фармаконадзор» г. Казань, 2005; Международная научно-практическая конференция «Вчен майбутнього» г. Одесса, 2005 г.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 11 работ.

Объем и структура диссертации: Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками, содержит 44 таблицы и 4 приложения. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования^ результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 62 отечественных и 190 зарубежных источников.

Выводы.

1. Аспаркам-L (1 группа) в виде лекарственной формы для инъекций (содержит 206,6 мг калия и 67,4 мг магния) при применении у пациентов с инфарктом миокарда (в составе комплексной терапии), в большей степени, чем препарат сравнения Панангин (содержит 206,6 мг калия и 67,4 мг магния) способствовал повышению уровня калия и магния в сыворотке крови на 13% и 27%, соответственно, и уровня магния в эритроцитах — на 36% (устраняя его тканевой дефицит), Панангин — на 12%, 22% и 16%, соответственно.

2. Аспаркам-L (2 группа) в виде лекарственной формы для инъекций (содержит 413,2 мг калия и 134,8 мг магния) в большей степени, чем препарат сравнения Калия Магния Аспарагинат (содержит 570,89 мг калия и 159,36 мг магния) способствовал повышению уровня калия и магния в сыворотке крови на 6% и 41%, соответственно и уровня магния в эритроцитах — на 48%, КМА — на 9%, 41% и 46%, соответственно (в составе комплексной терапии).

3. Аспаркам-L (3 группа) в виде лекарственной формы для инфузий (содержит 1059 мг калия и 265 мг магния) в большей степени, чем препарат сравнения Калия Магния Аспарагинат (содержит 1141,78 мг калия и 318,72 мг магния) способствовал повышению уровня калия и магния в сыворотке крови на 16% и 30%, и уровня магния в эритроцитах — на 28%. КМА — на 14%, 23% и 23%, соответственно (в составе комплексной терапии).

4. Аспаркам-L в форме для инъекций (1 группа) улучшает клинический статус пациентов и повышает толерантность к физическим нагрузкам. Частота приступов стенокардии снизилась на 90%, количество эпизодов депрессии сегмента ST — на 61%, в группе Панангина — на 87% и 92%, соответственно.

5. Аспаркам-L в форме для инфузий (3 группа) улучшает клинический статус пациентов и повышает толерантность к физическим нагрузкам (в составе комплексной терапии). Частота приступов стенокардии снизилась на 51%, количество эпизодов депрессии сегмента ST — на 38%, в группе Калия магния аспарагината — на 56% и 51%, соответственно.

6. Аспаркам-L форма для инъекций (1 группа), достоверно снижает частоту аритмий (в составе комплексной терапии). Количество суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось на 48%, желудочковых — на 38%. В группе Панангина количество суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось на 55%, желудочковых — на 47%.

7. Аспаркам-L (в составе комплексной терапии) форма для инъекций (2 группа), достоверно снижает частоту аритмий. Количество суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось на 48%, желудочковых — на 72%. В группе КМА количество суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось на 40%, желудочковых — на 91%.

8. Аспаркам-L (в составе комплексной терапии) форма для инфузий (3 группа) достоверно снижает частоту аритмий. Количество суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось на 66%, желудочковых — на 60%. В группе КМА количество суправентрикулярных экстрасистол уменьшилось на 74%, желудочковых — на 68%.

9. Аспаркам-L (форма для инфузий) способствовал улучшению основных показателей использованных опросников качества жизни пациентов. У 100% пациентов отмечалось повышение суммарной оценки опросника SF-36. В группе Панангина у 21% пациентов отмечено снижение суммарного показателя опросника качества жизни, у 76% отмечено повышение, т. е. улучшение КЖ, и у 13% больных отсутствие динамики показателей.

10. Аспаркам-L при курсовом лечении в рекомендуемой дозировке у всех пациентов характеризовался хорошей переносимостью. Не было отмечено побочных эффектов, ассоциированных с введением Аспаркама-L.

11. При комплексной сравнительной оценке эффективность и безопасность Аспаркама-L у больных с инфарктом миокарда превосходит препараты сравнения Панангин и КМА.

Научно-практические рекомендации.

1. Рекомендовать к применению российский препарат «Аспаркам-L» в комплексном лечении острого инфаркта миокарда.

2. Рекомендовать использовать Аспаркам-L в качестве препарата корректора гипомагниемии и гипокалиемии в комплексном лечении ИБС и аритмий.

3. Рекомендовать новый оригинальный российский препарат «Аспаркам-L» в качестве альтернативы лекарственным препаратам «Панангин» (Гедеон-Рихтер) и «Калия Магния Аспарагинат» (Берлин-Хеми) в сопоставимых дозировках.

Заключение

.

Полученные в результате сравнительного исследования данные позволяют сделать вывод, о том, что Аспаркам-L, Панангин, а Калия и магния Аспарагинат, в составе комплексного лечения, положительно влияют на течение постинфарктного периода. Во всех группах наблюдается статистически значимая позитивная динамика основных показателей физикального состояния, лабораторных и инструментальных показателей и показателей качества жизни пациентов ИБС, перенесших острый инфаркт миокарда.

Исходя из утвержденных в протоколе настоящего исследования критериев оценки переносимости, а также, принимая во внимание, что на протяжении приема препаратов показатели клинических анализов крови, биохимических анализов крови, находились в пределах возрастных норм, переносимость и безопасность Аспаркама-L можно признать как хорошие.

Ни в одном из этих случаев не потребовалась отмена препарата. Переносимость Аспаркама-L, Панангина и Калия и магния аспарагината у пациентов с ОИМ в настоящем исследовании можно признать как Хорошую.