Актуальность работы. СД 2 типа и MC, который у 80−90% лиц предшествует развитию данной эндокринной патологии, в настоящее время привлекают к себе пристальное внимание учёных во всем мире. Это обусловлено их высокой распространённостью, тенденцией к дальнейшему росту, ущербом, наносимым здоровью и увеличением смертности среди населения и работающих в трудоспособном возрасте (Балаболкин М.И., Клебанова Е. М- 2000, Аметов A.C. 2003, Демичева О. Ю., Адашева Т. В: 2003).
Другой, не менее важной проблемой современности является высокая распространённость и неуклонно продолжающийся рост среди популяции ХОБ (Чучалин А.Г., Айсанов З. Р. 2000, Авдеев С. Н. 2003).
Медико-социальная значимость СД 2 типа связана с развитием микрои макроангиопатий и поражением ряда систем и органов. Изменения, развивающиеся при данной патологии в сердечно-сосудистой, нервной и мочевыделительной системах, а также в зрительном анализаторе, широко освещены в современной литературе. Вместе с тем всё чаще появляются работы, посвященные поражению других органов и систем при СД 2 типа, в частности желудочно-кишечного тракта (Слесаренко С.С., Китаева ИВ. 2004). При этом недостаточно внимания уделяется изменениям в бронхолёгочной системе. Немногочисленные исследования в данном направлении свидетельствуют, что у 5−22% больных СД 2 типа сочетается с ХОБ (Валевич В.Е., Збабаровская З. В. 2003). Многие исследователи сообщают о развитии диабетических микроангиопатий лёгких, которые лежат в основе развития бронхолёгочной патологии у данной группы лиц (Андросова Т.А. 1992, Лобжанидзе Т. В. 1999).
В настоящее время возрос интерес к изучению биологических дефектов у больных с данными нозологическими формами на генном и молекулярном уровнях в целях уточнения патогенетических механизмов формирования патологии, повышения эффективности ранней диагностики и научно-обоснованной профилактики. В соответствии с развитием одного из наиболее перспективных направлений молекулярной медицины — протеомики, всё большее значение привлекают протеолитические процессы, выполняющие ключевую роль в формировании и модификации биологических функций белков, а также их нарушение при патологии (Яровая Г. А. 2002, Кузьмина Л. П. 2004).
Протеолиз представляет собой особую форму биологического контроля, которая занимает центральные позиции в реализации многообразных биологических процессов и быстром физиологическом ответе организма на изменяющиеся условия внешней среды. Недостаточная активность компонентов антипротеазной защиты (наследственно-обусловленная или приобретённая) или избыточная активация протеолитических ферментов приводят к развитию декомпенсации протеиназно-ингибиторной системы (Кузьмина Л.П., Ковчан О. В. и др. 2003). В настоящее время роль протеиназно-ингибиторной системы рассматривается в патогенезе многих заболеваний, в том числе воспалительно-деструктивных заболеваний бропхолёгочной системы и сосудистых осложнений сахарного диабета (Строев Е.А., Борискина М. А. 1998). Последние литературные данные свидетельствуют о роли генетически-обусловленного дефицита ингибитора протеиназ в патогенезе не только ХОБ, но и СД 2 типа (Князев Ю.А. 1999).
В то же время вопрос, чем является ХОБ у больных сахарным диабетом 2 типа — осложнением или сопутствующим заболеванием, остаётся неоднозначным. По данным одних исследователей ХОБ возникает уже на фоне СД 2 типа (Махнач Г. К. 1997), другие имеющиеся литературные данные свидетельствуют о том, что ХОБ предшествует развитию СД 2 типа (Жданова Е.А. 1997). Наши собственные наблюдения показывают, что ХОБ у 50% больных предшествовал развитию СД 2 типа, и у 50% обследованных лиц формирование ХОБ происходило на фоне имеющегося СД 2 типа.
Таким образом, исследования в данном направлении требуют дальнейшего научного поиска. Сочетание ХОБ и СД 2 типа у пациентов до настоящего времени остаётся одной из самых сложных патологий в практической деятельности врача, как в плане лечебных, так и реабилитационных мероприятий. Сохранение роста заболеваемости как СД 2 типа так и ХОБ, высокий удельный вес инвалидизации и смертности этих больных, делают целесообразным изучение патогенетических механизмов формирования и развития сочетанной патологии.
Цель работы. Изучить клинико-биохимические и молекулярно-генетические особенности формирования и течения хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями для разработки принципов профилактических, лечебных и реабилитационных мероприятий.
Для достижения цели предстояло решить следующие задачи:
1. Выявить особенности клинического течения ХОБ у больных с метаболическими нарушениями.
2.Исследовать уровень а1-ИП, активность протеолитических ферментов эластазы и катепсина в и оценить биологический баланс в системе «протеолиз-антипрогеолиз» улиц с МС, СД 2 типа, ХОБ и больных с сочетанной патологией.
3.Провести генотипирование а1-ИП методом аллельспецифичной полимеразной цепной реакции и определить роль его наследственного дефицита в патогенезе ХОБ и СД 2 типа.
4.Оценить состояние системы «перекисное окисление липидов антиоксидантная защита», а также показателей липидного и углеводного обменов у больных с МС, СД 2 типа, ХОБ и лиц с сочетанной патологией.
5. Проанализировать выявленные молекулярно-генетические и биохимические изменения состояния системы «протеолиз — антипротеолиз» в зависимости от тяжести клинического течения и нозологических форм для оценки индивидуального прогноза заболевания.
6. Обосновать комплекс клинико-биохимических показателей для характеристики клинического течения ХОБ у больных с метаболическими нарушениями, прогноза риска развития сочетанной патологии и профилактических мероприятий.
Научная новизна работы: впервые проведено комплексное исследование показателей протеиназно-ингибиторной системы и системы «ПОЛ — АОЗ» у больных с МС, СД 2 типа и СД 2 типа в сочетании с ХОБ с использованием молекулярно-генетических и биохимических методовполучены новые представления о взаимодействии систем «протеолиз — антипротеолиз» и «ПОЛ — АОЗ» у больных с метаболическими нарушениями в сочетании с ХОБизучена зависимость клинического течения бронхолёгочной и эндокринной патологии от наличия гипосекреторной мутации PiMZ гена а1-ИП, а также от состояния показателей системы «протеолиз-антипротеолиз» — установлена роль активации протеолиза в формировании диабетических микроангиопатий лёгких у больных СД 2 типа, которые лежат в основе формирования бронхолёгочной патологии у данной группы лиц.
Практическая значимость работы. Выявленные в результате комплексного исследования изменения в системах «протеолиз — антипротеолиз» «ПОЛ — АОЗ» углубляют знания о патогенезе ХОБ у больных с метаболическими нарушениями. Полученные результаты исследований генетико-биохимических показателей течения ХОБ у больных СД 2 типа целесообразно использовать как критерии ранней диагностики и индивидуального прогноза течения ХОБ у лиц с данной патологией, а также они могут являться основой для разработки профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Хронический обструктивный бронхит в сочетании с метаболическими нарушениями характеризуется частыми затяжными обострениями с выраженным синдромом интоксикации, быстрым прогрессированием, а также развитием осложнений со стороны бронхолёгочной и эндокринной систем, приводящих к ранней инвалидизации больных.
2. У лиц с ХОБ в сочетании с метаболическими нарушениями выявленные изменения в системах «протеолиз-антипротеолиз» и «перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита» способствуют развитию деструктивных изменений в лёгочной ткани и являются одной из причин развития диабетических сосудистых осложений в бронхолёгочной системе.
3. Для характеристики клинического течения и прогноза риска развития сочетанной патологии целесообразно определение показателей протеиназно-ингибиторной системы на молекулярно-генетическом и биохимическом уровнях, а также системы «перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» .
Результаты работы внедрены с 2004 года в учебный процесс кафедры факультетской терапии и профпатологии, и используются преподавателями кафедры на теоретических занятиях со студентами и ординаторами, в лекционном материале и методических рекомендациях, а также с марта 2004 г внедрены в практику пульмонологического и эндокринологических отделений ГКБ № 70.
Апробация работы проведена на совместной клинической конференции кафедр: факультетской терапии и профпатологии МГМСУ, эндокринологии МГМСУ, клинической иммунологии МГМСУ, патологической физиологии МГМСУ, сотрудников ГУ НИИ медицины труда РАМН и врачей 70 ГКБ (18.02.05).
Материалы диссертации доложены и обсуждены на XXVI итоговой научной конференции молодых учёных МГМСУ (Москва, 2004 г.) В рамках XXVI итоговой научной конференции молодых учёных МГМСУ проводился конкурс молодых учёных, по результатам которого на секции «Терапия № 2» данная работа была удостоена диплома (I место).
ВЫВОДЫ.
1. Особенностями клинического проявления хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями являются раннее формирование одышки, малопродуктивный кашель на фоне скудной аускультативной картины и выраженный синдром интоксикации, а также тенденция к более частым и затяжным обострениям. При этом наличие сочетанной бронхолёгочной и эндокринной патологии ведёт к утяжелению течения как хронического обструктивного бронхита, так и сахарного диабета 2 типа.
2. Нарушения в системах «протеолиз — антипротеолиз» и «перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» играют важную роль в патогенезе как хронического обструктивного бронхита, так и нарушений углеводного, липидного и белкового обменов, лежащих в основе формирования метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа.
3. Активация протеолиза с развитием дисбаланса между а1ИГ1 с одной стороны и эластазой и катепсином в с другой является одним из механизмов развития диабетических микро-и макроангиопатий лёгких, играющих важную роль в формировании и прогрессировании бронхолёгочной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа.
4. У больных сахарным диабетом 2 типа и у лиц с сочетанной патологией выявлена высокая частота встречаемости гипосекреторной М7 мутации гена а1-ИП. Указанный генотип может рассматриваться как один из факторов риска развития не только хронического обструктивного бронхита, но и сахарного диабета 2 типа и его сосудистых осложнений.
5. Выявлена прямая корреляционная связь (г=0,5- р<0,05) между уровнем гликированного гемоглобина и индексом протеолиза у больных сочетанной патологией.
6. Полученные результаты исследований протеиназно-ингибиторной системы у больных с метаболическими нарушениями в сочетании с хроническим обструктивным бронхитом могут служить критериями индивидуального риска развития хронического обструктивного бронхита у больных сахарным диабетом 2 типа и являться основой для разработки системы профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных мероприятий.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Для диагностики хронического обструктивного бронхита у больных с метаболическими нарушениями рекомендуется исследование показателей системы «протеолиз — антипротеолиз» — эластазы, катепсина О, а 1-ингибитора протеиназ и системы «перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» .
2. Выявленные изменения в протеиназно-ингибиторной системе и системе «перекисное окисление липидов — антиоксидантная защита» могут использоваться как критерии для проведения лечебных и профилактических мероприятий у больных с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа, хроническим обструктивным бронхитом и лиц с сочетанной патологией.
3. У больных сахарным диабетом 2 типа для выявления риска развития бронхолёгочной патологии и других сосудистых осложнений сахарного диабета 2 типа рекомендовано проведение генотипирования а1-ингибитора протеиназ методом полимеразной цепной реакции с целью определения наличия мутантных аллелей гена а!-ингибитора протеиназ.
