Состояние парциальных функций почек и функционального почечного резерва при дизметаболических и обструктивных нефропатиях у детей

аргинина, субстрата для синтеза оксида азота, получили увеличение величины почечного кровотока, СКФ и натрийуреза [163,191,195,200]. Определенное значение придается вазодилятаторному эффекту глюкагона, простагладина Е2, секреция которых возрастает на фоне введения белка или аминокислот [60,61,201,203]. Повышенное потребление животного белка до 34 г/сут сопровождается повышением экскреции с мочой кальция на 23%, оксалатов на 24% и мочевой кислоты на 48% [46,197]. В предыдущих исследованиях выявлена положительная связь между величиной СКФ и экскрецией оксалатов и кальция с мочой [77,81,99]. Также известно, что СКФ и экскреция оксалатов с мочой находятся в прямой зависимости от дистальной реабсорбции ионов натрия [77]. Учитывая склонность больных с кристалурией к высокой осмолярности мочи, можно предположить развитие осмотического диуреза и механизм подавления активности канальцево — клубочковой обратной связи, обусловленной изменением состава тубулярной жидкости, притекающей к области плотного пятна, что в конечном итоге приводит к повышению СКФ [58,60,96,134,148,157]. Механизмы повреждающего действия внутриклубочковой гипертензии на почки разнообразны. Гидродинамическое поражение сосудистой стенки клубочка, приводящее к возникновению или усилению протеинурииувеличение прохождения макромолекул через мезангий и пролиферация мезангиальных клеток — все это приводит к активации макрофагов и моноцитов, экспрессии широкого спектра цитокинов — фактров роста и в конечном счете — к накоплению компонентов внеклеточного матрикса и развитию гломерулосклероза. При нарушении проницаемости базальной мембраны белки, фильтрующиеся в повышенном количестве, поступают в просвет проксимального канальца, усиленно захватываются путем эндоцитоза клетками канальцевого эпителия и. накапливаются в клетках. Перегрузка клеток белками приводит к набуханию и разрушению лизосом, разрывам в канальцевой базальной мембране с выходом в интерстиций лизосомального содержимого, хемоаттрактантов (в том числе привлекающего моноциты белка МСР-1, а также RANTES), остеопонтина, цитокина, что вызывает местный воспалительный процесс, с активацией макрофагов и фибробластов с последующим развитием интерстициального фиброза. Эндотелиальные клетки сосудов особенно чувствительны к острому перерастяжению сосудистой стенки. В результате имеет место локальная продукция эндотелиальных клеток и выброс фактора Виллебранда, а также тканевого фактора тромбопластина, тромбоцитарного фактора роста и, посредством этого, местное образование тромбина, что впоследствии приводит к гломерулосклерозу [9,10,96,110,140,181,184]. В дальнейших работах проводилось изучение особенностей функционирования почек здоровых людей в условиях гиперфильтрации. Состояние гломерулярной гиперфильтрации у здоровых людей, вызванное нагрузками белком, а таже мочевиной, ассоциировалось с достоверным нарастанием диуреза и абсолютной экскреции креатинина, мочевины, калия, натрия, кальция, хлора, неорганического фосфора и осмотически активных веществ. На фоне гиперфильтрации экскретируемые фракции всех изученных ингредиентов значимо не изменялись. Пропорциональное увеличение СКФ и абсолютной экскреции большей части исследованных составляющих мочи указывает не только на увеличение фильтрационной нагрузки на клубочки (фильтрационного заряда того или иного вещества), но и существенное нарастание реабсорбции в пересчете на одну канальцевую клетку. Полученные результаты позволяют предполагать, что гиперфильтрация, полученная в результате применяемых приемов, -22 приводит к резкому усилению нагрузки не только на гломерулы, но и на канальцевый аппарат почек [58,60,61,145,146]. Для косвенной оценки внутриклубочковой гипертонии в клинической практике предложено использовать два показателя — фильтрационную фракцию (отношение СКФ к величине почечного плазмотока) и почечный функциональный резерв (прирост СКФ после пероральной белковой нагрузки) [96,32]. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует. Факт увеличения СКФ в ответ на различные стимулы свидетельствует о наличии резерва фильтрационной способности почек. Максимальный уровень клубочковой фильтрации, достигаемый в условиях стимуляции, определяют как состояние гиперфильтрации, а соотношение между максимальной (стимулированной) и базальной СКФ — как почечный функциональный резерв (ФПР). Впервые этот термин введен в клиническую практику J. Bosch и соавторами в 1983 году [139]. Степень сохранности ФПР определяется с помощью нагрузочных проб белком, аминокислотами, внутривенного введения допамина в малых дозах, глюкагона [163]. У здоровых лиц прирост СКФ в ответ на функциональную стимуляцию колеблется от 10 до 60%, что отражает сохранность ФПР и нормальный уровень давления в почечных капиллярах. Отсутствие увеличения СКФ или ее снижение в ответ на воздействие стимула указывает на истощение ФПР и режим работы почки в условиях внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации [10, 20, 21, 22,78,90,91,95,209].. Малобелковая диета — один из немногих терапевтических подходов, способных. реально затормозить скорость прогрессирования хронической почечной недостаточности. Позитивное влияние малобелковых рационов связывают. прежде всего с уменьшением гиперфильтрации и интрагломерулярнойгипертензии в оставшихся нефронах, а также рядом других факторов. Среди последних называют снижение протеинурии, — 23 тубулярного гиперметаболизма, продукции цитокинов, уровней системных гормонов, перегрузки почечных канальцев кальцием и фосфором. По общему мнению, для достижения положительного терапевтического эффекта пациент в додиализном периоде ХПН должен потреблять не более 0,6 — 1,0 г белка на 1 кг массы тела в сутки, преимущественно за счет растительных белков, так как они оказывают меньшее влияние на фильтрационную способность почек [62,69,86,109,126,140,162,170,181]. Ключевую роль в развитии артериальной гипертонии играет системный ангиотензин — 2, а в гемодинамических нарушениях в почечных клубочках и вызываемой ими протеинурии имеет значение активация ангиотензина-2, вырабатываемого локально в ткани почки. В многочисленных экспериментах и клинических исследованиях показано, что ингибиторы АПФ не только снижают системное артериальное давление, но и уменьшают внутриклубочковую гипертензию и гиперфильтрацию, выраженность протеинурии [49,171,188,200]. Длительное применение ингибиторов АПФ тормозит развитие и прогрессирование ХПН различного генеза, значительно удлиняя срок жизни больных до диализа [18,69,71,105,109,110,122,140,166]. Ранее прововодились работы, посвященные изучению ФПР у детей с единственной почкой после односторонней нефрэктомии по поводу нефробластомы, гидронефроза и мультикистоза, с гипоплазированной и вторично сморщенной почкой [90, 91, 92]. В литературе не встречались работы, посвященные изучению ФПР у детей с различными формами ХВПН в активную и неактивную стадии воспалительного процесса с изучением особенностей функционирования всех отделов нефрона в условиях функциональной стимуляции у больных и здоровых детей.2. ОБЪЕМ МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Проведено клинико-лабораторное обследование 450 детей в возрасте от 3 до 16 лет, находившихся в детской клинической больнице им. проф. Е. М. Лепского РКБ № 3 МЗ РТ с 1999;2003гг., из них у 61 наблюдался ХВПН дизметаболического, у 79 — ХВПН обструктивного, у 90 — ХВПН обструктивно — дизметаболического типа, у 128 — ДМН и у 92 — КУ. С целью дальнейшего углубленного изучения парциальных функций почек проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 163 больных детей, из них у 24 диагностирована кристаллурия, у 27 — дизметаболическая нефропатия, у 11 — мочекаменная болезнь, у 14 — тубулоинтерстициальный нефрит, у 23 — хронический пиелонефрит дизметаболического типа, у 27 — хронический пиелонефрит обструктивного типа, у 37 — хронический пиелонефрит обструктивнодизметаболического типа в возрасте от 3 до 16 лет, из них 112 (68,7%) девочек и 51 (31,3%) мальчик. Контрольную группу составили 27 практически здоровых детей того же возраста, которые по совокупности анамнестических, клинических и лабораторных данных не имели признаков заболеваний органов мочевой системы и дизметаболических нарушений. Исследования проводились на базе детской клинической больницы им. проф. Е. М. Лепского Республиканской клинической больницы № 3 МЗ РТ. При постановке диагноза учитывались данные анамнеза жизни и заболевания с уточнением времени начала заболевания, длительности, частоты рецидивов, выраженности экстраренальных и ренальных проявлений, анализа родословной, наличия в клинической картине экстраренальных признаков заболевания, характера мочевого синдрома и снижения парциальных почечных функций. Характер дизметаболических нарушений уточнялся по характеру кристаллурии, суточной экскреции оксалатов и мочевой кислоты, уровню урикемии, почечному клиренсу и экскреции кальция. С целью установления этиологической причины пиелонефрита проводилось бактериологическое исследование мочи. Состояние мочевывой системы уточняли с помощью ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря, проводимого на аппарате «Tochiba SSH-140 А», по показаниям — экскреторной урографии, микционной цистоуретрографии и урофлоуметрии. Определение эндогенного креатинина в сыворотке крови и моче проводилось по цветной реакции Яффе (метод Поппера с соавт., 1975).Содержание мочевой кислоты в крови определяли методом МюллераЗейферта (Колб В. Г., 1982), в моче — методом Эйхгорна (Вельтищев Ю. Е. с соавт., 1979) — кальция в крови — методом Вичева Е. П. и Каракашова Л. В. (Владимирова Л. Ф. с соавт, 1978), в моче — методом Гринблатта и Хормана (Тодоров И., 1961) — содержание неорганического фосфора в крови и моче — методом Дозе в модификации М. М. Алимовой (1964), содержание аминоазота в моче — методом Попа и Стивенса (Смирнова Л. Г., 1960), аммиака в моче — методом, рекомендованным Ю. Е. Вельтищевым с соавт. (1979), щавелевой кислоты в моче — методом Г. А. Сивориновского (1969).Титруемая кислотность мочи определялась методом А. Я. Альтгаузена (1964). Содержание микроэлементов — натрия и калия в крови и моче методом пламенной фотометрии на приборе ПФМ-2.Учитывая важную роль цинка в формировании обменных нефропатий, так как с одной стороны он способствует стабилизации клеточных мембран путем стимуляции активности антиоксидантных ферментов, с другой стороны в высоких концентрациях — увеличивает скорость агрегации кристаллов оксалата кальция, проводилось изучение содержания цинка в крови и моче [99,160,194]. Для этого применялся метод атомноабсорбционной спектрофотометрии на аппарате ААС-СА10МП. Уровень маркеров нестабильности цитомембран: этаноламина в сыворотке крови и моче определялся методом Г. Д. Барсегяна (1966), фосфолипидов мочи — методом Зильверсмита, Девиса (1950).Парциальные функции почек оценивались по величине клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции воды, клиренсов и экскретируемых фракций кальция, фосфатов, калия, натрия, цинка, мочевой кислоты, суточной экскреции аминоазота, аммиака и титруемых кислот, пробе Зимницкого. Клиренсы и экскретируемые фракции кальция, фосфора, калия, натрия, цинка, мочевой кислоты рассчитывались по формулам, рекомендуемым О. Шюк (1981). Исследование проводилось в стандартных условиях физиологического стола и приема жидкости. Для исследования ФПР использовалась однократная пероральная нагрузка стандартизированным белковым препаратом фирмы «Nutri sport» Pro 92+ сывороточный (Россия). В состав препарата входят следующие ингредиенты: белки — 92%, жиры — 0,5%. Белковый препарат назначали из расчета 1 г белка на 1 кг массы тела ребенка. Утром натощак обследуемые опорожняли мочевой пузырь и получали водную нагрузку — 0,5% от массы тела. По истечении одного часа производили сбор мочи и проводили белковую нагрузку одновременно с водной нагрузкой (0,5% от массы тела), затем собиралась моча в течение одного часа. После этого трижды через каждый час проводилась водная нагрузка 0,5% от массы тела и каждый час собиралась моча. Исследование проводилось в условиях физического и эмоционального покоя [20]. За час до белковой нагрузки и на протяжении 4 часов после нее определялась СКФ по клиренсу эндогенного креатинина. В пробах крови и мочи до и через час после белковой нагрузки определялась концентрация кальция, фосфатов, калия, натрия, мочевой кислоты, в моче аммиака, аминоазота, щавелевой кислоты. Абсолютные экскреции, клиренсы и экскретируемые фракции изученных веществ расчитывались по формулам, рекомендуемым Шюк О. (1981).Расчет ФПР проводился по формуле (J. Bosch и соавт. 1983): СКФС — СКФБ где СКФБ и СКФС — базальная ФПР = X 100%, и стимулированная скорость СКФБ клубочковой фильтрации (млмин).Прирост СКФ на 10−60% - свидетельствует, что ФПР сохранен, на 5−10% ФПР снижен, менее чем на 5% - ФПР отсутствует. Экскретируемая фракция вещества является способом выражения канальцевой реабсорбции. Данная величина показывает в процентах, какая часть из профильтровавшегося количества вещества выделяется с мочой: С EF= х 100, GF где EF — экскретируемая фракция вещества (%), С — клиренс исследуемого вещества (млмин), GF — клубочковая фильтрация (млмин).За нормативы биохимических показателей функций почек, метаболических процессов взяты литературные данные (Игнатова М.С., Вельтищев Ю. Е., 1989; Шюк О., 1981; Юрьева Э. А. с соавт., 1983), а также собственные данные, полученные при обследовании 27 детей контрольной группы. Статистическая обработка материала проведена стандартным пакетом Statistica for Windows, версия 5.5 (Stat Soft Inc., USA) методами вариационной статистики с вычислением средних значений показателей, среднеквадратичных отклонений и соответствующих ошибок, корреляционного анализа с оценкой достоверности различия величин и коэффициентов корреляции.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ В контрольную группу были включены 27 практически здоровых детей, из них 14 (52%) девочек и 13 (48%) мальчиков, в возрасте от 3 до 16 лет (табл. 3.1).Таблица 3.1 Возрастной состав детей контрольной группы (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество детей 3−6 лет 1(3,7%) 7−10 лет 9(33,3%) 11−13 лет 7(25,9%) 14−16 лет 10(37%) Всего 27(100% У детей этой группы отсутствовали жалобы и объективные признаки заболевания органов мочевой системы, не было отклонений в клинических и биохимических анализах крови, мочи и кала и отсутствовали дизметаболические нарушения. У них были исключены заболевания почек и мочевыводящих путей, артериальная гипертензия. Наследственность не была отягощена по заболеваниям почек, обменным нарушениям. У детей контрольной группы не было в анамнезе патологии перинатального периода, частых респираторных вирусных и бактериальных инфекций, проявлений экссудативно-катарального диатеза в раннем возрасте, у них не было отклонений в физическом развитии. Большинство детей из этой группы получали естественное вскармливание до года (70,4%), 11,1% - до полугода. Биохимические исследования, проведенные у детей контрольной группы, позволили установить содержание креатинина, кальция, фосфора, мочевой кислоты в крови и моче, содержание аминоазота, аммиака, титруемых кислот, щавелевой кислоты в моче, рассчитать показатели их абсолютной экскреции, клиренсов и экскретируемых фракций кальция, фосфора, мочевой кислоты. Методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии установлено содержание цинка, пламенной фотометрии — калия, натрия в крови и моче, рассчитаны показатели их абсолютной экскреции, клиренсы и экскретируемые фракции. Достоверных различий по этим показателям у детей младшего и старшего возраста получено не было, что позволило объединить в контрольную группу детей в возрасте от 3 до 16 лет. Показатели парциальных функций почек и метаболических процессов, полученные в результате обследования здоровых детей контрольной группы, представлены в таблице 3.2.Проведено исследование маркеров мембранолиза в крови и моче у детей контрольной группы: этаноламин крови составил 0,17 ± 0,01 ммольл, этаноламин мочи — 0,366 ± 0,03 ммольсут, фосфолипиды мочи не обнаружены. Полученные данные были использованы при сравнительной оценке изучаемых показателей у детей при кристаллурии, дизметаболичнской нефропатии, мочекаменной болезни, тубулоинтерстициальном абактериальном нефрите, хроническом пиелонефрите. Таблица 4.1 Возрастной состав детей с кристаллурией (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных 3−6 лет 5(20,8%) 7−10 лет 10(41,7%) 11−13 лет 6(25%) 14−16 лет 3 (12,5%) Всего 24(100%) У большинства детей (58,3%) мочевой синдром в виде стойкой кристаллурии, микрогематурии наблюдался с раннего возраста (таблица 4.2).Таблица 4.2 Распределение больных в зависимости от возраста, в котором появилась кристаллурия (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных < 1 года (12,5%) 1−3 года (45,8%) 3 — 5 лет (20,8%) 5 — 10 лет (20,8) > 10 лет Большое число детей с кристаллурией перенесли воздействие неблагоприятных факторов в перинатальный период в связи с патологией беременности и родов (табл. 4.3), вызывающих гипоксию плода и усиление мембранопатологических процессов. Большинство детей этой группы рано были переведены на искусственное вскармливание, треть из них получали питание неадаптированными смесями с ранним введением в рацион цельного молока, кефира, творога, каш. У половины обследованных наблюдались аллергический диатез до одного года, острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции более 6 раз ежегодно. Наследственная отягощенность по обменным заболеваниям явилась одним из основных факторов риска формирования дизметаболических нарушений у детей с кристаллурией (табл. 4.3).У трети детей наблюдались признаки витаминного и микроэлементного дефицита в виде сухости кожи, хейлоза, ангулярного стоматита, фолликулярного кератоза, ломкости ногтей и волос. У большинства обследованных выявлен повышенный уровень стигм дисэмбриогенеза. У трети детей с кристаллурией зафиксирован дефицит массы тела I-II ст., гиперсомия (29,2%), реже избыток массы тела I-II ст. (8,4%).Из сопутствующей патологии наиболее часто встречались заболевания желудочно-кишечного тракта (70,8%), аллергические заболевания (45,8%), хроническая ЛОР-патология (41,7%).Анализ мочевого синдрома выявил, что выраженная оксалурия наблюдалась у 14 (58,3%), уратная кристаллурия — у 4 (16,7%), смешанная (оксалатная, уратная, фосфатная) — у 6 (25,0%) детей. В 9 (37,5%) случаях оксалурия сочеталась с гиперкальциурией. У 10 (41,7%) больных наблюдалась гиперурикозурия, в 3 (12,5%) случаях наряду с гиперурикемией. Микрогематурия выявлена у трети больных (табл. 4.3). Средний уровень абсолютной экскреции щавелевой кислоты за сутки у детей с кристаллурией в два раза превышал нормальные значения. У 10 (41,7%) детей суточная экскреция и клиренс мочевой кислоты были повышены, у 7 (29,2%) из них на фоне увеличения ее экскретируемой фракции (табл. 4.4).У детей с кристаллурией обнаружен повышенный уровень маркеров нестабильности цитомембран в моче: этаноламина — 1,23 ± 0,21 ммоль/сут, фосфолипидов — 1,0 ± 0,48 ммоль/сут. Концентрация этаноламина крови (0,25 ± 0,02 ммоль/л) была достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,05).Проведенный клинико-лабораторный анализ историй болезни 116 детей с КУ показал, что у 81 (69,8%) обследованных СКФ превышала средние нормальные значения. В контрольной группе повышенная СКФ встречалась у 3,7% детей. У детей с КУ средний уровень СКФ был достоверно более высоким по сравнению с контрольной группой (141,2 ± 5,5 и 103,6 ± 3,56 млмин соответственно).Имелись особенности функционирования канальцевой части нефрона, (таблица 4.4): 1) Суточная экскреция фосфатов, калия, натрия, цинка с мочой имела достоверно более высокие значения по сравнению с контрольной группой за счет увеличения их клиренсов на фоне повышенной СКФ, в то же время экскретируемые фракции изученных веществ существенно не отличались от значений контрольной группы, что свидетельствовало о нормальном уровне их реабсорбции в канальцах. Экскреция аминоазота была достоверно выше в этой группе по сравнению с контрольной (р<0,01).2) Функция ацидои аммониогенеза не была нарушена, о чем свидетельствовал достоверно более высокий уровень, по сравнению с контрольной группой, суточной экскреции аммиака с мочой (р<0,05) и тенденция к повышению титруемой кислотности мочи. У 25% детей с кристаллурией отмечалось выделение мочи с высокой относительной плотностью. Таким образом, у большинства детей с КУ наблюдалась повышенная СКФ,. которая сопровождалась увеличением нагрузки на канальцевый аппарат почек в виде, повышения экскреции и клиренса всех изученных химических составляющих мочи при адекватном увеличении их реабсорбции в канальцах. Следовательно, на этапе КУ не было выявлено снижения функций почек, но. отмечалась напряженность функционирования всех отделов нефрона. Таблица 5.1 Возрастной состав детей с дизметаболической нефропатией (в абсолютных цифрах и в процентах) Возраст Количество больных 3−6 лет 4(14,8%) 7−10 лет 6 (22,2%) 11−13 лет 11(40,7%) 14−16 лет 6(22,2%) Всего 27(100%) У большинства детей проявления метаболических нарушений в виде стойкой кристаллурии и микрогематурии зафиксированы в возрасте от 1 до 5 лет, присоединение характерной для ДМН незначительной протеинурии более чем у половины обследованных происходило в возрасте от 3 до 10 лет (таблица 5.2).Таблица 5.2 Распределение больных в зависимости от времени появления дизметаболических расстройств (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Кристаллурия и микрогематурия Протеинурия < 500мгл 1−3 года 10(37%) 4 (14,8%) 3−5 лет 9(33,3%) 8 (29,6%) 5−10 лет 4 (14,8%) 10(37%) > 10 лет 4 (14,8%) 5(18,5%) Основными жалобами при поступлении на обследование были на пастозность век (74,1%), осадок в моче (59,3%), рецидивирующие боли в животе неопределенной локализации (55,5%), боли в поясничной области (25,9%).У родственников больных ДМН часто встречались заболевания, связанные с нарушением обмена веществ, такие как мочекаменная болезнь (37%), желчнокаменная болезнь (29,6%), остеохондроз (55%), сахарный диабет (25,9%), заболевания щитовидной железы (22,2%). Более чем у половины обследованных наследственность была отягощена по заболеваниям почек (59,3%), желудочно-кишечного тракта (74,1%), у трети в анамнезе имелись аллергические (29,6%) и онкологические заболевания (25,9%).Помимо наследственной отягощенности по обменным заболеваниям выделены основные факторы риска, способствующие развитию ДМН: 1. Патология перинатального периода: токсикоз иили гестоз, угроза прерывания, анемия встречалась у половины беременныхразличные инфекции — у трети из них, в том числе обострение ХВПН — у 18,5%.2. Искусственное вскармливание (59,3%) с первых месяцев жизни (44,4%), питание неадаптированными смесями (37%) с ранним введением в рацион цельного молока, кефира, творога, каш.3. Частые острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции более 6 раз ежегодно (55,5%), хроническая ЛОР-патология (51,9%).4. Проявления витаминного и микроэлементного дефицита (44,4%).5. Повышенный уровень стигм дисэмбриогенеза (81,5%).6. Дефицит массы тела I степени (33,3%), избыток массы тела I-II ст. (14,8%) наблюдались в 1,5 раза чаще, чем при КУ.

7. Заболевания желудочно-кишечного тракта (77,8%).8. Аллергические заболевания (51,9%).Анализ мочевого синдрома выявил, что выраженная (> ++) оксалатная кристаллурия наблюдалась у 15 (55,6%), уратная — у 5 (18,5%), смешанная (оксалатная, уратная, фосфатная) — у 7 (25,9%) детей. Оксалурия в сочетании с гиперкальциурией отмечалась у 6 (22,2%) больных. У всех детей с ДМН наблюдалась. микрогематурия, в большинстве случаев (92,6%) — незначительная протеинурия (< 500мгл). Суточная экскреция щавелевой кислоты с мочой в 2,5 раза превышала значение контрольной группы. У 9 (33,3%) детей с ДМН отмечалась повышенная абсолютная экскреция и клиренс мочевой кислоты, в 1 (3,7%) случае на фоне снижения ее реабсорбции. Только у одного ребенка (3,7%) наблюдалась гиперурикемия. В моче выявлен повышенный уровень маркеров мембранолиза: этаноламина (1,6 ± 0,19 ммоль/сут) и фосфолипидов (2,1 ± 0,56 ммоль/сут). Концентрация этаноламина в крови (0,28 ± 0,03 ммоль/л) была достоверно выше по сравнению с контрольной группой (р < 0,01).По данным ультразвукового исследования почек у большинства детей с ДМН обнаружены точечные гиперэхогенные структуры в чашечнолоханочной системе, а также различные аномалии почек (44,4%): удвоенная чашечно-лоханочная система, пиелоэктазия, каликопиелоэктазия, неполная ротация почки, нефроптоз I ст. В результате анализа клинических и лабораторных данных 155 историй болезни детей с ДМН установлено, что у 105 (67,7%) из них СКФ превышала средние нормальные значения. В группе детей с ДМН получен достоверно более высокий средний уровень скорости клубочковой фильтрации по сравнению с контрольной группой (139,8 ± 3,7 и 103,6 ± 3,56 млмин соответственно).Выявлены следующие нарушения функций канальцевой части нефрона (таблица 5.4): 1) Снижение реабсорбции в канальцах натрия, на фоне повышенного клиренса, приводило к увеличению экскреции натрия с мочой (р<0,01).Средний уровень экскреции и клиренса калия с мочой был достоверно выше (р<0,01), чем в контрольной группе, в 10 (37%) случаях в результате увеличения его экскретируемой фракции. У больных ДМН, по сравнению с контрольной группой, наблюдался более высокий средний уровень суточной экскреции кальция с мочой (р<0,05). У 6 (22,2%) из них зафиксирована повышенная экскреция кальция при нормальной концентрации его в крови, лишь у 2 (7,4%) детей имелось снижение реабсорбции кальция в канальцах. Суточная экскреция фосфатов (р<0,01) и цинка (р<0,05) с мочой была повышена по сравнению с контрольной группой за счет увеличения клиренсов на фоне гиперфильтрации, их экскретируемые фракции существенно не отличались от значений контрольной группы. Более высокая концентрация цинка в крови в группе детей с ДМН по сравнению с контрольной группой свидетельствовала также об имеющемся перегрузочном типе экскреции цинка с мочой. Экскреция аминоазота с мочой за сутки была достоверно выше (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.2) Суточная экскреция аммиака, титруемая кислотность мочи были достоверно выше у детей с ДМН (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, но не превышали нормальных значений.1 3) У 40,7% детей с ДМН наблюдалось уменьшение колебаний удельного веса мочи на высоких цифрах. У 37% обследованных отмечалась нерезко выраженная никтурия по пробе Зимницкого. Анализ показателей парциальных почечных функций показал, что при оксалатной и уратной ДМН имелись отличия функций проксимального и дистального отделов нефрона. Суточная экскреция, клиренс и экскретируемая фракция калия с мочой были достоверно выше (р<0,05) у детей с оксалатной ДМН по сравнению с уратной и достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Оксалатная ДМН отличалась от уратной также более высоким уровнем суточной экскреции аммиака и титруемой кислотности мочи, достоверно по отношению к контрольной группе (р<0,05) (таблица 5.5).1,3 ±0,07 12,0 ± 3,2* 15,2 ±4,09* 10,45 ±2,61* 7,1 ±1,51 4,5 ±0,05 28,1 ± 5,7 35,4 ± 7,19 9,82 ±1,56 6,65 ± 1,24 152,4 ±11,0 349,6 ±129,0* 440,4 ±162,6* 2,59 ± 0,67* .1,75 ±0,61* 14,4±1,37 — 6,2 ±1,2 7,76 ±1,5* 0,45 ± ОД 2 0,295 ±0,11 0,27 ±0,01 3,78 ±0,71* 10,86 ±2,09* 7,8 ±1,77 214,4 ±23,9 11,8 ±1,18* 45,78 ±2,86 53,0 ±7,0 • ' 4 «' 1,3 ± 0,03: 8,8 ± 0,7 8,57 ± 0,72, 6,37. ± 0,44 — 6Д4±-0,44 4,28 ±0,13 36,85 ±2,52 36,0 ±1,59 6,85 ± 0,56 6,7+ 0,53 155,4 ± 6,61 170,3 ± 21,4 166,3+ 20,9 0,96 ± 0,11 0,89 ± 0,1: 12,5 ± 0,3 4,6 ±0,46 4,5 ±0,45 0,33 ±0,03 0,33 ± 0,03.Таблица 6.1 Возрастной состав детей с МКБ (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных 3−6 лет 7−10 лет 2(18,2%) 11−13 лет 3(27,3%) 14−16 лет 6(54,5%) Всего 11(100%) У большинства обследованных дизметаболические нарушения выявлены в возрасте до трех лет (таблица 6.2).Таблица 6.3 Распределение детей с МКБ в зависимости от возраста, в котором началось заболевание (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных 1−3 года 3 — 5 лет 5 — 10 лет 3 (27,3%) > 10 лет 8 (72,7%) У детей с МКБ наиболее часто встречались жалобы на боли в поясничной области (63,6%), рецидивирующие боли в животе (72,7%), осадок в моче (63,6%), пастозность век (63,6%), болезненные мочеиспускания (27,3%).Выделены основные факторы риска, способствующие формированию МКБ: 1. Наследственная отягощенность по обменным заболеваниям: мочекаменной болезни (54,5%), желчнокаменной болезни (27,3%), остеохондрозу (54,5%), сахарному диабету (27,3%), заболеваниям щитовидной железы (27,3%). У родственников детей этой группы по сравнению с ДМН в 1,5 раза чаще в семейном анамнезе встречалась МКБ.

2. Патология перинатального периода (токсикоз иили гестоз — 54,5%, угроза прерывания — 36,4%, анемия во время беременности — 45,5%, асфиксия новорожденного — 36,4%).3. Искусственное вскармливание (63,6%) с ранним введением в рацион неадаптированных молочных продуктов и каш (36,4%).4. Высокая частота заболеваемости (более 6 раз в год) острыми респираторными вирусными и бактериальными инфекциями (54,5%), хроническая ЛОР-патология (45,5%).5. Заболевания желудочно-кишечного тракта (90,9%).6. Аллергические заболевания (54,5%).7. Дефицит массы тела I-II ст. (45,5%). Дефицит массы тела II ст. в 5 раз чаще встречался у детей с МКБ по сравнению с ДМН.

8. Проявления полигиповитаминоза: сухость кожи, ангулярный стоматит, фолликулярный кератоз у детей с МКБ по сравнению с ДМН наблюдались в 1,5 раза чаще (таблица 6.4).9. Повышенный уровень (более 6) стигм дисэмбриогенеза (100%).Анализ мочевого синдрома выявил, что преобладающим явилось наличие микрогематурии (72,7%), протеинурии менее 500 мгл (63,6%), кристаллурииоксалатного — у 7 (63,6%), уратного — у 1 (9,1%), смешанного y 3 (27,3%) характера. У 7(63,6%) больных оксалурия сочеталась с гиперкальциурией. Суточная экскреция щавелевой кислоты в группе детей с МКБ была в два раза выше по сравнению с контрольной группой. У 4 (36,4%) обследованных экскреция и клиренс мочевой кислоты были повышены при нормальных значениях реабсорбции ее в канальцах и концентрации в крови. У больных МКБ выявлен повышенный уровень маркеров нестабильности цитомембран в моче: этаноламина — 1,9 ± 0,45 ммольсут и фосфолипидов -2,79 ± 1,82 ммольсут. Концентрация этаноламин крови (0,3 ± 0,07 ммольл) была достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,01).По данным УЗИ почек у всех детей обнаружены конкременты в чашечно-лоханочной системе, у большинства — с одной стороны от 1 до 3 конкрементов в диаметре от 2 до 6 мм. У 63,6% больных МКБ наблюдались аномалии строения почек (удвоение чашечно — лоханочной системы, неполная ротация почки, пиелоэктазия, нефроптоз 1-Пст.).Исследование парциальных функций почек у детей с МКБ выявило достоверно более высокое среднее значение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с контрольной группой (133,2 ± 8,2 и 103,6 ± 3,56 млмин соответственно). У 55% больных МКБ СКФ превышала среднюю норму. Со стороны канальцевого аппарата наблюдалось нарушение функции всех его отделов (таблица 6.5): 1) Нарушение функций проксимального канальца проявлялось снижением реабсорбции натрия и цинка, что на фоне увеличенного клиренса приводило к их повышенной экскреции с мочой (р<0,05).Средний уровень экскреции (р<0,001), клиренса (р<0,01) и экскретируемой фракции (р<0,05) кальция получен достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Увеличение экскреции кальция с мочой наблюдалось у 7 (63,6%) больных при нормальной концентрации кальция в крови. Повышенный уровень экскретируемой фракции калия выявлен у 4 (36,4%) больных, что на фоне увеличения клиренса сопровождалось повышенной его экскрецией с мочой (р<0,01).Увеличение, по сравнению с контрольной группой, экскреции фосфатов (р<0,01) было обусловлено повышением их клиренса (р<0,05) на фоне гиперфильтрации, при нормальном уровне реабсорбции в канальцах. У детей с МКБ отмечалась повышенная экскреция аминоазота с мочой (р<0,001) в сравнении с контрольной группой.2) Экскреция аммиака с мочой у детей с МКБ была достоверно выше (р<0,01), чем в контрольной группе, но не превышала нормальных значений.3) Снижение колебаний удельного веса мочи на высоких цифрах выявлено у 36,4% детей. У 45,5% больных МКБ наблюдалась никтурия по пробе Зимницкого. Таким образом, более чем у половины детей с МКБ наблюдалась гиперфильтрация, которая сопровождалась увеличением экскреции и клиренса ионов и осмотически активных веществ. По сравнению с ДМН отмечались более выраженные нарушения функций проксимального отдела нефрона в виде снижения реабсорбции цинка, кальция, натрия, калия. Дисфункция петли Генле проявлялась развитием гиперстенурии и никтурии. Функция ацидои аммониогенеза не была нарушена, наоборот отмечалась повышенная экскреции аммиака с мочой. Таблица 7.1 Возрастной состав детей с интерстициальным нефритом (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество детей 3−6 лет 3(21,4%) 7−10 лет 3 (21,4%) 11−13 лет 3 (21,4%) 14−16 лет 5 (35,7%) Всего 14 (100%) У большинства детей (71,4%) давность заболевания превышала 3 года (табл.Таблица 7.2 Распределение детей с интерстициальным нефритом в зависимости от давности заболевания (в абсолютных цифрах и процентах) Давность заболевания Количество детей <3 лет 4 (28,6%) 3 — 5 лет 3 (21,4%) 5 -10 лет 4 (28,6%) > 10 лет 3(21,4%) У большинства детей с ТИН дизметаболические нарушения наблюдались с раннего возраста, а начало заболевания зафиксировано с одинаковой частотой в возрасте от 3 до 16 лет (табл. 7.3, 7.4).Выделены основные факторы риска формирования ТИН у детей с обменными нарушениями: 1. Наследственная отягощенность по обменной патологии, заболеваниям почек, аллергическим заболеваниям (табл.7.5). У родственников детей с ТИН по сравнению с ДМН в 1,5 раза чаще встречались аллергические заболевания.2. Патология перинатального периода: токсикоз иили гестоз (42,9%), угроза прерывания (28,6%), анемия у беременной (50%), асфиксия новорожденного (42,9%).3. Искусственное вскармливание (42,9%) до года с ранним введением в рацион неадаптированных молочных продуктов (35,7%).4. Частые (более 6 раз в год) острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции (57,1%), хроническая ЛОР-патология (50%).5. Аллергические заболевания у детей этой группы (85,7%) наблюдались почти в 2 раза чаще, чем у детей с ДМН.

6. Заболевания желудочно-кишечного тракта (71,4%).7. Дефицит массы тела I-II ст. (50%). У детей с ТИН по сравнению с ДМН в Зараза чаще встречался дефицит массы тела II ст. 8. Повышенный уровень стигм дисэмбриогенеза (85,7%).9. Проявления полигиповитаминоза в виде сухости кожи (57,1%), фолликулярного гиперкератоза (57,1%), ломкости ногтей и волос (57,1%), хейлоза (42,9%), ангулярного стоматита (28,6%).Из экстраренальных проявлений у большинства больных ТИН наблюдались признаки интоксикации (78,6%), пастозность век (71,4%), симптом Пастернацкого был положительным в 50,0% случаев, у 14,3% детей имелась артериальная гипертензия, у такого же числа больных — артериальная гипотензия. В моче выявлен повышенный уровень маркеров мембранолиза, таких как этаноламин мочи (1,0 ± 0,31 ммольсут), фосфолипиды мочи (4,1 ± 2,2 ммольсут). Содержание этаноламина крови (0,28 ± 0,07 ммольл) было достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,05). •По результатам ультразвукового исследования у 11 (78,6%) больных были обнаружены точечные гиперэхогенные структуры в чашечнолоханочной системе почек, у 4 (28,6%) — солевые конкременты, у 6 (42,9%) детей выявлены различные аномалии строения почек (нефроптоз 1 степени, неполное удвоение чашечно-лоханочной системы почки, неполная ротация почки). У 2 (14,3%) больных, были выявлены признаки начинающегося фиброза почек. При исследовании парциальных функции почек у детей с интерстициальным нефритом не было выявлено снижения функции клубочков. У 64,3% больных СКФ была в пределах нормы, у 35,7% - выше нормы. Со стороны канальцевых структур обнаружено нарушение функций всех отделов (таблица 7.6): 1) Нарушение реабсорбции фосфатов, цинка, натрия в проксимальных канальцах на фоне их повышенного клиренса приводило к увеличению экскреции фосфатов (р<0,05), цинка (р<0,05) и натрия (р<0,01) с мочой. Обнаруженный дефицит цинка в крови у больных этой группы (р<0,01) связан с его повышенной ренальной экскрецией. Средний уровень экскреции и клиренса калия с мочой в группе больных ТИН был достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной, у 6 (42,86%) из них на фоне увеличения его экскретируемой фракции. У детей с ТИН по сравнению с контролем был повышен средний уровень экскреции, клиренса и экскретируемой фракции кальция с мочой (р<0,05), у 2 (14,3%) из них имелось снижение реабсорбции кальция в канальцах.2) В 28,6% случаев отмечалось нарушение ацидои аммониогенеза в виде снижения экскреции аммиака с мочой и титруемой кислотности мочи.3) Нарушение осмотического концентрирования мочи выявлено у 35,7% больных. Никтурия по пробе Зимницкого наблюдалась у 64,3% детей с ТИН. Таким образом, у больных ТИН наблюдались нарушения функций всех отделов тубулярной части нефрона. В проксимальных канальцах имелось снижение реабсорбция кальция, фосфатов, цинка, натрия, калия. Нарушение функции петли Генле проявлялось снижением концентрационной функции почек, нарушением ритма выделения мочи. Снижение функции ацидои аммониогенеза отмечалось у трети больных ТИН. Таблица 8.1.1 Распределение детей с ХВПНд в зависимости от возраста (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных 3−6 лет (17,4%) 7−10 лет (8,7%) 11−13 лет (30,4%) 14−16 лет (43,5%) Всего (100%) При поступлении основными жалобами у больных ХВПНд были на боли в поясничной области (52,2%), боли в животе неопределенной локализации (60,9%), осадок в моче (78,3%), пастозность век (73,9%), болезненные мочеиспускания (30,4%), частые мочеиспускания (34,8%), гипертермию (26,1%).В семейном анамнезе помимо обменных заболеваний у детей с ХВПНд в 1,7 раза чаще встречался ХВПН.

— 128 -ВЫВОДЫ.

1. Кристаллурия, дизметаболическая нефропатия и мочекаменная болезнь представляют собой последовательные этапы формирования обменных нефропатий, а тубулоинтерстициальный нефрит и пиелонефрит могут развиться на одном из этих этапов. Реализация дизметаболических нарушений в ту или иную патологию почек зависит от наследственной отягощенности, риска внутриутробного инфицирования, особенностей реактивности организма (частоты вирусно-бактериальных и аллергических заболеваний), наличия аномалий строения органов мочевой системы.

2. При обменных нефропатиях наблюдается поэтапное снижение почечных функций по мере прогрессирования заболевания. Установлено, что уже на стадии дизметаболической нефропатии, в большей степени при мочекаменной болезни, выявляются нарушения функционального состояния проксимальных канальцев, дисфункция петли Генле и дистального отдела нефрона. Присоединение пиелонефрита и тубулоинтерстициального нефрита сопровождается развитием нарушений функций всех отделов канальцев.

3. При обменных нефропатиях, за исключением тубулоинтерстициального нефрита, более чем у половины больных выявляется повышение клубочковой фильтрации, связанное с выраженностью метаболических нарушений и активностью воспалительного процесса в почкахгиперфильтрация сопровождается нарастанием функциональной нагрузки не только на гломерулы, но и на канальцевый аппарат почек.

4. Установлены особенности нарушения функций проксимального и дистального отделов нефрона «при обменных и обструктивных нефропатиях. При хроническом пиелонефрите обструктивного типа, по сравнению с пиелонефритом на фоне обменных нарушений, в 2 раза чаще наблюдается нарушение ацидои аммониогенеза (40,7% и 17,4%) и снижение концентрационной способности почек (33,3% и 17,4%).

— 129.

5. Состояние функционального почечного резерва у детей с хроническим пиелонефритом зависит от степени сохранности почечной паренхимы, активности воспалительного процесса, давности заболевания и частоты рецидивов, наличия артериальной гипертензии.

6. Снижение функционального почечного резерва у детей с хроническим пиелонефритом проявляется не только отсутствием увеличения скорости клубочковой фильтрации в ответ на белковую нагрузку, но и увеличением абсолютной и фракционной экскреции кальция, а у детей с выраженными изменениями паренхимы обеих почек, уролитиазом и ренальной гипертензией — снижением водовыделительной функции почек.

7. Препарат джакол в комплексной терапии дизметаболического пиелонефрита, у детей способствует укреплению цитомембран, нормализации метаболических процессов и купированию мочевого синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Для, выявления групп риска по развитию уролитиаза, пиелонефрита или абактериального интерстициального нефрита при диспансеризации детей с дизметаболической нефропатией необходимо учитывать наследственную отягощенность, риск внутриутробного инфицирования, частоту аллергических и вирусно-бактериальных заболеваний, наличие аномалий строения органов мочевой системы с целью проведения соответствующих профилактических мероприятий.

2. Полученные. данные по состоянию парциальных функций почек на различных этапах формирования обменных нефропатий могут быть использованы в практике наряду с другими клиническими проявлениями в качестве критериев диагностики кристаллурии, дизметаболической нефропатии, .мочекаменной болезни, тубулоинтерстициального нефрита, пиелонефрита. > .

— 1303. Для оценки степени сохранности почечной паренхимы, выявления внутриклубочковой гипертензии у детей с хроническим пиелонефритом рекомендуется применять исследование функционального почечного резерва с использованием белковой нагрузки стандартизированным белковым препаратом из расчета 1 г/кг массы тела ребенка с оценкой скорости клубочковой фильтрации и канальцевых функций до и после функциональной стимуляции.

4. Исследование функционального почечного резерва рекомендуется проводить у детей с хроническим пиелонефритом в следующих случаях: на фоне выраженных аномалий строения почек, при рефлюкс-нефропатии, мочекаменной болезни, при непрерывнорецидивирующем течении более 5 лет- :•¦•-'.' ¦ артериальной гипертензии, диагностировании нарушений канальцевых функций- •.

5. Целесообразно применение препарата джакол в комплексной терапии у детей' с обменными нефропатиями, обусловленными оксалатной и уратной кристаллурией — по 2,5 мл 2 раза в день за 30 минут до еды длительностью 3 недели. • «Vг ¦ ¦ .

Г, 1 ?. о—. ««• ' г.'.':(,» • >)• • ¡-ч.