Иммунные нарушения у больных гипертонической болезнью и их коррекция

Болезни сердечно-сосудистой системы занимают одно из ведущих мест в общей структуре заболеваемости населения, являются одной из причин преждевременной инвалидизации и смерти (28,59,61,138,169).

Гипертоническая болезнь (ГБ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы, занимая первое место в структуре артериальной гипертензии (АГ) — весьма разнородной группы заболеваний, объединенных одним признаком — повышением артериального давления (АД) (34,35,55,62).

Не будет преувеличением сказать, что в настоящее время в мире имеет место настоящая эпидемия АГ. Артериальная гипертензия обнаруживается у 30−40% взрослого населения промышленно развитых стран мира. Ее распространенность в популяции с возрастом увеличивается. В США, например, артериальное давление (АД) повышено у 50−70 процентов лиц в возрасте 60 лет и старше (138,143,159). В России по данным Оганова Р. Г. (1999) АГ встречается у 41,1%, женщин старше 18 лет и у 39,2%. мужчин. По данным ВОЗ, АГ является одним из основных факторов смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, доля которой в структуре общей смертности составляет 20−50 процентов. Результаты эпидемиологических исследований выявили значимую и независимую связь между повышенным уровнем АД и ишемической болезнью сердца (ИБС), мозговыми инсультами, застойной сердечной недостаточностью (49).

Умеренное повышение А/Д само по себе не представляет серьезной угрозы для жизни и здоровья, но вместе с тем является фактором риска первого порядка в отношении развития атеросклеротических изменений стенок сосудов с последующей потерей их эластичности и податливости, что в свою очередь приводит к возникновению ИБС, мозгового инсульта, сердечной и почечной недостаточности и окклюзионным заболеванием периферических артерий (60,66,79,80,116,122).

Данные проспективных исследований свидетельствуют о том, что у лиц с диастолическим АД 105 мм рт. ст. риск развития инсультов мозга в 10 раз выше, а риск развития ИБС в 5 раз выше, чем у лиц с диастолическим АД 76 мм. рт. ст. Длительное снижение диастолического АД на 5−10 мм рт. ст. приводит к снижению частоты мозговых инсультов на 34, 46 и 56 процентов и ИБС на 21, 29 и 37 процентов соответственно степеням артериального давления (62,131). Проспективное наблюдение, проведенное в США в г. Фрейнинген в течение 34 лет, показало, что у лиц с высоким уровнем АД риск развития хронической сердечной недостаточности в 2−4 раза выше, чем у обследованных с низким уровнем АД (183, 190,201). Это патология нарушает трудоспособность людей самого активного возраста, способствует инвалидизации больных, определяет более половины всех случаев смерти взрослого населения (28).

Несмотря на многочисленные исследования, посвященные изучению механизмов развития и прогрессирования гипертонической болезни и сосудистых осложнений, патогенез данного заболевания окончательно не изучен. В последные годы происходит переоценка ключевых положений патогенеза гипертонической болезни с позиций вовлечения специфических иммунных механизмов. В работах последних лет (Березин А.Е., 2002, Волков В. И., 2002, Niebaner et al., 1998) большое внимание уделяется роли иммунных нарушений в развитии и прогрессировании сосудистой паталогии при различных заболеваниях (ИБС, сахарный диабет, АГ). В иммуногенетических исследованиях была выявлена ассоциация между молекулами гистосовместимости (HLA) и развитием ГБ. Эти данные позволяют обсуждать роль иммунных механизмов в формировании структурных изменений сосудистой стенки, в определенной мере обусловливающих развитие ГБ.

Однако клиническое и патогенетическое значение иммунных нарушений у больных ГБ изучено недостаточно. В частности, отсутствуют работы, посвященные исследованию иммунного статуса у больных различной тяжестью ГБ. Поэтому, проведение исследований в этом направлении, особенно актуально с учетом данных литературы о взаимосвязи хронического воспаления с прогрессированием эндотелиальной дисфункции при АГ. Практически значимым в этой связи является изучение влияния медикаментозных препаратов на иммунный статус, разработка методов иммунореабилитации.

Перспективным представляется исследование влияния на иммунный статус больных гипертонической болезнью основных групп гипотензивных препаратов (ингибиторов АПФ и антагонистов кальции), что позволит контролировать иммунные механизмы прогрессирования заболевания, что будет способствовать оптимизации терапии АГ. Это обусловливает актуальность и научно-практическую значимость исследований нарушений иммунного статуса у больных гипертонической болезнью.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ:

Изучение нарушений иммунного статуса у больных гипертонической болезнью и их коррекция ингибиторами АПФ и антагонистами кальция.

НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Впервые проведена комплексная оценка иммунного статуса у больных гипертонической болезнью. Изучены показатели клеточного и гуморального иммунитета, активность системы комплемента, содержание неоптерина, провоспалительных (ИЛ-1р, ФНО-а, ИЛ-6) и противовоспалительного (ИЛ -4) цитокинов в сыворотке крови больных гипертонической болезнью с учетом стадии и длительности заболевания.

Выявлено, что течение ГБ сопровождается изменениями со стороны клеточного и гуморального звеньев иммунной системы. Установлено, что у больных ГБ имеет место снижение уровня CD8+, повышение содержания CD4+ и CD20+ клеток, нарушение экспрессии ими ранних (CD25+) и поздних (HLA-DR+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (CD95+). Определено повышение содержания неоптерина, Ig М и IgG в сыворотке крови больных ГБ. У больных ГБ определено повышение активности системы комплемента, нарастающей параллельно тяжести и длительности заболевания.

Определено, что наряду с повышением продукции провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3,ИЛ-6) имеет место увеличение уровня противовоспалительного цитокина ИЛ-4 в сыворотке крови больных ГБ. Выявлено прогрессирование иммунных нарушений параллельно тяжести и длительности заболевания. Максимальные значения показателей отмечены у больных с продолжительностью заболевания более 10 лет.

Впервые проведена сравнительная оценка корригирующего влияния ингибиторов АПФ и антагонистов кальция на иммунные нарушения при гипертонической болезни.

Установлено, что эналаприл и дилтиазем обладают корригирующим действием на показатели иммунного статуса при ГБ, характеризующимся уменьшением выраженности нарушений клеточного, гуморального звеньев иммунитета, активности системы комплемента и снижением содержания прои противовоспалительных цитокинов. Определено потенцирование эффективности действия проводимой терапии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Оценить состояние клеточного звена иммунитета и содержание неоптерина у больных ГБ с различной тяжестью и длительностью заболевания.

2. Изучить активность системы комплемента и концентрацию иммуноглобулинов в сыворотке крови больных гипертонической болезнью.

3. Исследовать содержание провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-1(3,ИЛ-6) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокина при различной тяжести и длительности ГБ.

4. Провести сравнительную оценку корригирующего действия эналаприла и дилтиазема на показатели иммунного статуса при ГБ.

5. Определить эффективность влияния сочетанной терапии эналаприлом и дилтиаземом на показатели иммунного статуса при ГБ.

Основные положения выносимые на защиту.

1. Гипертоническая болезнь сопровождается развитием нарушений иммунного статуса, выраженность которых прогрессирует параллельно тяжести и длительности заболевания.

2. Изменение клеточного состава периферической крови при ГБ проявляется нарушением соотношения лимфоцитов CD4+ и CD8+ фенотипа, увеличением числа CD20 положительных клеток, повышением экспрессии лимфоцитами ранних (CD25+) и поздних (HLADR+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (CD95+), увеличением содержания неоптерина крови.

3. В сыворотке крови больных гипертонической болезни имеет место повышение уровня иммуноглобулинов, активность системы комплемента, увеличение концентрации провоспалительных (ИЛ1-|3, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов.

4. Эналаприл обладает более выраженным корригиррующим влиянием на показатели иммунного статуса при ГБ в сравнении с дилтиаземом.

5. Сочетанное применение эналаприла и дилтиазема приводит к потенцированию корригирующего влияния на показатели иммунного статуса при ГБ.

Практическая значимость работы В результате проведенных исследований дана оценка иммунного статуса больных гипертонической болезнью в зависимости от клинических проявлений заболевания (стадии и продолжительности заболевания).

Выявлено, что наиболее выраженные иммунные нарушения имеют место у больных ГБ III стадии, длительностью более 10 лет. Полученные результаты обосновали целесообразность использования в лечении ГБ препаратов, обладающих корригирующим влиянием на иммунные показатели. Выявлена иммунокорригирующая активность эналаприла и дилтиазема при ГБ. Обоснована целесообразность их назначения на начальных стадиях заболевания для контроля прогрессировать иммунных нарушений. Проведенная сравнительная оценка эффективности влияния эналаприла и дилтиазема на иммунные показатели показала более выраженное корригирующее действие эналаприла.

Установлено потенцирование корригирующего влияния на иммунные показатели при сочетанном применении эналаприла и дилтиазема. Показано, что оценка иммунного статуса может быть использована как один из методов, характеризующих эффективность медикаментозной терапии ГБ.

112 Выводы.

1. Прогрессировать гипертонической болезни сопровождается изменением клеточного иммунитета, характеризующимся нарушением соотношения Т-лимфоцитов: снижением количества CD8+, повышением CD4+ лимфоцитов, увеличением CD20+ клеток, повышением экспрессии лимфоцитами ранних (CD25+) и поздних (HLA-DR+) маркеров активации, индукторного фактора апоптоза (CD95+), повышением уровня неоптерина крови. Наиболее выраженные изменения определяется при третьей стадии гипертонической болезни, длительностью более 10 лет.

2. В сыворотке крови больных гипертонической болезнью имеет место повышенное содержание иммуноглобулинов М и G, увеличение гемолитической активности и концентрации СЗ и С4 компонентов комплемента, нарастающие параллельно тяжести и длительности заболевания.

3. У больных гипертонической болезнью с увеличением длительности и тяжести заболевания повышается концентрация в сыворотке крови провоспалительных (ИЛ 1-(3, ИЛ-6, ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов, наибольший уровень которых имеет место при третьей стадии гипертонической болезни длительностью более 10 лет.

4. Эналаприл при сопоставимой гипотензивной активности обладает более эффективным в сравнении с дилтиаземом корригирующим влиянием на показатели иммунного статуса у больных гипертонической болезнью, результативность которого зависит от тяжести и длительности течения заболевания.

5. Сочетанное применение эналаприла и дилтиазема приводит к потенцированию корригирующего влияния на показатели иммунного статуса у больных гипертонической болезнью второй стадии. Наибольшая эффективность терапии достигается при длительности заболевания менее 5 лет.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. С учетом полученных данных о роли иммунных нарушений в прогрессировании гипертонической болезни приоритетными при определении тактики лечения являются препараты (ингибиторы ангиотензина превращающего фермента, антагонисты кальция), обладающие наряду с гипотензивной активностью корригирующим влиянием на иммунный статус.

2. Монотерапия дилтиаземом в качестве гипотензивной и корригирующей иммунные нарушения обоснована при гипертонической болезни первой стадии.

3. Назначение эналаприла для коррекции иммунных нарушений и контроля артериального давления показано при гипертонической болезни первой стадии и при гипертонической болезни второй стадии длительностью менее 5 лет.

4. Сочетанное использование эналаприла и дилтиазема для контроля артериального давления и коррекции нарушений иммунного статуса рекомендовано больным второй стадией гипертонической болезни длительностью более 5 лет.

5. Больным гипертонической болезнью рекомендовано исследование показателей иммунного статуса для оценки эффективности проводимой терапии, прогноза заболевания.