Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Изменения липидов крови, показателей воспаления и гемостаза при раннем краткосрочном применении аторвастатина и правастатина у больных острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST на ЭКГ

Диссертация: Изменения липидов крови, показателей воспаления и гемостаза при раннем краткосрочном применении аторвастатина и правастатина у больных острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST на ЭКГ
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Возможно ли настолько быстрое проявление действия статинов на признаки воспаления и показатели гемостаза, чтобы оно могло сказаться на течении уже развившегося ОКС — не известно. В исследовании MIRACL применение аторва-статина в дозе 80 мг/сут, начатое в течение 24 — 96 часов после возникновения симптомов ОКС, сопровождалось снижением уровня маркера воспаления СРВ через 16 недель приема… Читать ещё >

Содержание

  • Список сокращений
  • Актуальность
  • Цель исследования
  • Научная новизна
  • Практическая значимость
  • Глава 1. Обзор литературы
  • Роль тромбоза и воспаления в развитии острых коронарных синдромов, их взаимосвязь
  • Влияние статинов на показатели воспаления
  • Влияние статинов на показатели гемостаза

Изменения липидов крови, показателей воспаления и гемостаза при раннем краткосрочном применении аторвастатина и правастатина у больных острым коронарным синдромом без подъемов сегмента ST на ЭКГ (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Несмотря на наличие большого арсенала средств для лечения больных КБС, частота осложнений при данном заболевании остается высокой [1]. Как известно, морфологической основой обострения КБС является нестабильная атеро-склеротическая бляшка, содержащая много липидов, воспалительных клеток и имеющая тонкую фиброзную покрышку [2]. Продолжается поиск средств, способных стабилизировать атеросклеротические бляшки, и тем самым уменьшить частоту неблагоприятных исходов у больных ОКС. Потенциально одним из таких средств являются статины.

Согласно Европейским и Российским рекомендациям больным ОКС без подъема сегмента ST следует рано начинать лечение статинами, еще в период госпитализации [3,4]. Но пока основным аргументом в пользу раннего, внутригоспи-тального, назначения препаратов этой группы является повышение вероятности их приема больными после выписки, если препарат был назначен еще в стационаре. Это было продемонстрировано в исследовании PREVENIR [4] и программе CHAMP [5].

Есть данные достаточно большого числа исследований, показывающих, что статины стабилизируют бляшки за счет уменьшения воспаления и укрепления фиброзной покрышки [79]. Есть также данные о способности статинов влиять на тромбообразование [10, 11] .

Возможно ли настолько быстрое проявление действия статинов на признаки воспаления и показатели гемостаза, чтобы оно могло сказаться на течении уже развившегося ОКС — не известно. В исследовании MIRACL применение аторва-статина в дозе 80 мг/сут, начатое в течение 24 — 96 часов после возникновения симптомов ОКС, сопровождалось снижением уровня маркера воспаления СРВ через 16 недель приема препарата [12]. В исследовании RECIFE применение права-статина у больных ОКС привело к улучшению эндотелиальной функции через б недель [13].

В относительно небольшом исследовании, в котором применение правастатина было начато уже в первые 2 4 часа от начала симптомов у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ, было отмечено снижение СРВ в группе правастатина, но только на 30 день, хотя показатель определяли и на 4, 7 и 14 дни [14, 15]. Влияния правастатина на агрегацию тромбоцитов выявлено не было [14].

Результаты исследований «нелипидных» свойств разных статинов нередко не совпадают. В основе этих несовпадений, возможно, лежат особенности отдельных препаратов. Представители класса статинов существенно различаются между собой (различны их гиполипидемическая активность, длительность пребывания в кровотоке, растворимость в жирах, обмен). Данные различия позволяют предполагать, что выраженность и скорость наступления многих эффектов разных статинов также не одинаковы. В частности, праваста-тин, в отличие от многих других представителей класса статинов, является гидрофильным препаратом, вследствие чего мало проникает в ткани и органы и накапливается в основном в печени. Аторвастатин во многих отношениях отличается от правастатина. Среди этих отличий — более высокая гиполипидемическая активность, включая и влияние на уровни триглицеридов, иное действие на пролиферацию глад-комышечных клеток, липофильность, иной путь обмена [16].

Сравнительных рандомизированных исследований, изучающих «нелипидные» свойства или влияние на клиническое течение ОКС различных статинов, проведено не было. В крупном клиническом рандомизированном исследовании PROVE IT сравниваются аторвастатин и правастатин у больных ОКС, однако результаты его пока не известны.

Возможно, различные препараты класса статинов в разной мере могут влиять на стабилизацию бляшки вследствие различий в степени выраженности или времени проявления «нелипидных» эффектов, и у больных ОКС в остром периоде следует отдать предпочтение какому-то одному препарату.

В данной работе сравнили у больных ОКС уже изученный ранее в нашей лаборатории правастатин [14, 15] с аторва-статином, более мощным по гиполипидемическому действию препаратом, который, предположительно, способен оказать более ранние эффекты.

Цель исследования.

Целью данной работы было сравнение изменений липидов крови, показателей воспаления и гемостаза при раннем краткосрочном применении правастатина и аторвастатина у больных ОКС без подъема сегмента БТ на ЭКГ. Для того чтобы оценить взаимосвязь липидных и возможных «нелипидных» эффектов статинов стандартную дозу правастатина (40 мг/сут) сравнили с аторвастатином в малой дозе, эквивалентной по гиполипидемическому действию (10 мг/сут), и в средней дозе, значительно больше снижающей уровень липидов в крови — 4 0 мг/сут.

Задачи иссследования.

У больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ при раннем краткосрочном применении аторвастатина в малой (10 мг/сут) и средней (40 мг/сут) дозах и правастатина в стандартной дозе (40 мг/сут) сравнить:

1)возможность быстрого достижения «терапевтического» уровня ХС ЛПНП;

2)изменения уровней маркеров воспаления СРВ и ИЛ 6;

3)изменения показателей гемостаза (спонтанной и АДФ индуцированной агрегации тромбоцитов, Ф 1+2, комплекса TAT, фВ, Д димера, фибриногена.

Научная новизна.

1. Впервые в рандомизированном исследовании сравнили краткосрочное влияние двух статинов на показатели воспаления и гемостаза в дозах, как эквивалентных, так и существенно различающихся по действию на липиды, при раннем применении у больных ОКС без подъемов сегмента ST на ЭКГ.

2. Выявили различия в изменении уровня маркера воспаления СРВ при краткосрочном применении аторвастатина и правастатина у больных ОКС без подъемов сегмента ST.

3. Впервые выявили различия в изменениях показателей гемостаза при раннем краткосрочном применении аторва-статина и правастатина у больных ОКС без подъемов сегмента ST: применение аторвастатина сопровождалось благоприятными изменениями параметров тромбоцитарного гемостаза (агрегации тромбоцитов и уровня фВ), применение правастатина — благоприятными изменениями показателей коагуляционного гемостаза (TAT, Ф 1+2, Д димера).

4. Впервые показано отсутствие различий в изменении уровня фибриногена при применении правастатина и аторвастатина у больных ОКС без подъемов сегмента ST.

I i.

Практическая значимость.

1. Применение аторвастатина и правастатина у больных ОКС без подъемов сегмента ST с первых суток госпитализации независимо от исходного уровня ХС ЛПНП не сопровождается неблагоприятными изменениями показателей гемостаза и воспаления, что является дополнительным указанием на безопасность раннего применения этих статинов у таких больных.

2. У 71% больных ОКС без подъемов сегмента ST можно достичь целевого уровня ХС ЛПНП всего за 2 недели лечения при приеме аторвастатина в дозе 4 0 мг/сут. При применении правастатина в стандартной дозе (4 0мг/сут) таких больных существенно меньше — 40%.

Выводы.

1. Раннее (с первых суток) краткосрочное (14 дней) применение аторвастатина в дозах 40 мг/сут и 10 мг/сут и правастатина в дозе 4 0 мг/сут у больных ОКС без подъемов сегмента БТ привело к достоверному снижению ХС ЛПНП. Целевого уровня ХС ЛПНП за 2 недели чаще (71%) достигали у больных, получавших аторвастатин в средней дозе, чем у больных, получавших правастатин (40%) аторвастатин в малой дозе (35%) .

2. Раннее краткосрочное применение двух статинов — аторвастатина и правастатина сопровождалось разнонаправленными изменениями показателей гемостаза и воспаления у I больных ОКС без подъема сегмента ЭТ.

3. Раннее применение аторвастатина у больных ОКС без подъема сегмента БТ сопровождалось относительно быстрым.

— (за 14 дней) снижением уровня СРВ. Краткосрочное применение правастатина не сопровождалось существенными изменениями уровня СРВ.

4. Применение аторвастатина сопровождалось благоприятными изменениями тромбоцитарного звена системы гемостаза, более выраженными при применении большей дозы (уменьшение спонтанной агрегации тромбоцитов и уровня фактора.

Виллебранда). При применении правастатина стойких изменений тромбоцитарного звена гемостаза отмечено не было .

5. Прием правастатина сопровождался благоприятными изменениями показателей коагуляционного звена системы гемостаза за 14 дней (снижением уровней комплекса TAT, Ф 1+2 и Д димера). При приеме аторвастатина отмечено повышение этих показателей, характерное для больных ОКС.

6. Применение аторвастатина и правастатина не предотвращало повышения уровня фибриногена, характерного для больных ОКС.

7. Проведенный анализ не позволяет исключить наличие связи между «нелипидными» эффектами и степенью выраженности гиполипидемического эффекта изучавшихся статинов. Наиболее явно прослеживается прямая связь между снижением уровня фВ и снижением ХС ЛПНП. Выявленная связь изменений факторов гемостаза и изменений уровней липи-дов крови не исключает независимого от снижения липидов действия статинов на эти факторы.

8. Применение аторвастатина в малой и средней дозах и правастатина больным ОКС без подъема сегмента ST с первых суток заболевания в нашем исследовании не сопровождалось клинически значимыми побочными явлениями.

Практические рекомендации.

В учреждениях, где возможна оценка параметров гемостаза, у больных ОКС без подъемов сегмента БТ с признаками нарушения функции тромбоцитарного звена системы гемостаза (повышенной АТ и уровнем фВ) предпочтительно применение аторвастатина в дозе 40 мг/сут. У больных ОКС без подъемов сегмента БТ, имеющих повышенное образование и активность тромбина, лучше применять правастатин в дозе 4 0 мг/сут.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Landau С., Lange R.A., HillisL.D. Percutaneoustransluminal coronary angioplasty. N Engl. J. Med. 330:981, 1994.
  2. Ross R. Atherosclerosis an inflammatory disease. The New Engl J Med. 1999−340:115−126.
  3. Всероссийское научное общество кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Кардиология 2001- 10 (приложение) :1−23) .
  4. Danchin N., Grenier О., Thomas D., et al. Differences in secondary prevenyion medications used after acute myocardial infarction or unstable angina: results from the nation-wide French PREVENIR survey (abstract). Eur Heart J. 2000, 21, Suppl., p. 370.
  5. Fonarow G.C., Gawlinski A., Moughrabi S., et all. Improved treatment of coronary heart disease by implementation of a Cardiac Hospitalization Atherosclerosis Management Program (CHAMP). Amer J Cardiol 2001- 87: 819−822.
  6. Davignon J., Laaksonen R. Low-density lipoprotein-independent effects of statins. Curr Opin Lipidol 1999- 10: 543−559.
  7. Н.А.Грацианский. Статины как противовоспалительные средства. Кардиология 2001, № 12, с. 14−26.
  8. М.Г., Аронов Д. М. Правастатин: особенности фармакологического действия, плейотропные эффекты и эффективность в профилактике атеросклероза. Кардиология 2002, № 7:25−33.
  9. Rosenson, R.S., and Tangney, С.С. Antiatherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction. JAMA 1998- 279: 16 431 650.
  10. Д.М. Влияние липидкоррегирующей терапии на систему гемостаза. Кардиология 1999, № 10: 5−10.
  11. Kinlay S., Rafai N., Libby P., et al. Effect of atorvastatin on C-reactive protein in patients with acutecoronary syndromes: a substudy of the MIRACL trial (abstract). J Amer Coll Cardiol 2002,
  12. Dupuis J., Tardif J. C., Cernacek P., et al. Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes: the RECIFE trial. Circulationl999- 99: 3227−3233.
  13. H.A., Грацианский H.A., Славина H.H., Аверков О. В. Нестабильная стенокардия: влияние правастатина на липиды и агрегацию тромбоцитов. Кардиология 1999. 39 № 8: 42−52.
  14. Н. А., Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия. Маркеры воспаления при краткосрочном ран^м применении правастатина. Кардиология 2001- том 41 № 11: 410.
  15. Vaughan C.J., Gotto A.M., Jr., Basson С.Т. The Evolving Role of Statins in the Management of Atherosclerosis. J Am Coll Cardiol 2000- 35:1−10.
  16. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes. Circulation 2001−104:365−372 .
  17. Falk E. Morphologic features of unstable atherothrombotic plaques underlying acute coronary syndromes. Am J Cardiol, 1989,63:114E-120E.
  18. Falk E Coronary thrombosis: Pathogenesis and clinical manifestation. Am J Cardiol, 1991,68:28B-35B.
  19. Arbustini E, Grasso M, Diegoli M, et al. Coronary atherosclerotic plaques with and without thrombus in ischemic heart syndromes: a morphologic, immunohistochemical and biochemical study. Am J .•1. Cardiol, 1991- 68:36B-50B.
  20. Discascio G, Jhonson J, Kolly K, et al. Histopathological correlates of unstable ischemic syndromes in patients undergoing directional coronary atherectomy. JACC.1991−17:24 0, Abstract.
  21. Грацианский НА, Попов ЮМ, Панченко ЕП и др. Нестабильная стенокардия: частота внутрикоронгарного тромбоза, а зависимости от наличия клинических признаков коронарного спазма. Кардиология, 1988,8:100−102.
  22. Vetrovec GW, Cowley MJ, Overtone H, Richardson DW Intracoronary thrombus in syndromes of unstable myocardial ischemia. Am Heart J 1981,102:1201−1208.
  23. Holmes D R Jr, Haerzler GO, Smith HC, Fuster V. Coronary artery thrombosis in patients with unstable angina. Br. Heart J, 1981,45:411−416.
  24. Mandelkorn J, Wolf N, Singh S et al. Intracoronary thrombus in nontransmural myocardial infarction and in unstable angina. Am J Cardiol 1983,52,1:1−6.
  25. Breshnehan D. R, Davis J. L, Holmes DRJr, Smith HC. Angiographic occurrence of clinical correlates of intraluminal coronary artery thrombus: role of unstable angina. JACC 1985,6:285−28 9.
  26. Rehr R, Discascio G, Vetrovec G, Cowley M. Angiographic morphology of coronary artery stenoses in prolonged rest angina: evidence of intracoronary thrombosis. JACC, 1989,14:1429−1437.
  27. Панченко ЕП, Шалаев CB, Грацианский НА и др. Нестабильная стенокардия: функциональная активность, свободный цитоплазматический кальций тромбоцитов, вазо- и тромбоцитоактивные простаноиды. Кардиология, 1987,10:2733.
  28. Fitzgerald DJ, Roy L, Catella F, Fitzgerald GA. Platelet activation in unstable coronary disease. N Engl J Med, 1986, 315,16:983−989.
  29. Theroux P, latour JG, Leger-Gauthier C, DeLara J. Fibrinopeptide A and Platelet factor levels in unstable angina pectoris. Circulation, 1987,75:156−162.
  30. Eisenberg PR, Kenzora JL, Sobel BE et al. Relation between ST segment shifts during ischemia and thrombin activity in patients with unstable angina. JACC, 1991,18:898−903).
  31. Fuster V., Badimon L., Badimon JJ, et al. The pathogenesis of coronary artery disease and the aq-ute coronary syndromes (Part I). N Engl J Med 1992−326:242−50.
  32. Van der Wal AC, Becker AE, van der Loos CM, et al. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation. 1994−89:36−44.
  33. Farb A., Burke A., Tang A., et al. Coronary plaque erosion without rupture into a lipid core: a frequent cause of coronary thrombosis in sudden coronary death. Circulation. 1996−93:1354−1363.
  34. Theroux P., Fuster V. Acute coronary syndromes: unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Circulation. 1998−97:1195−206.
  35. Braunwald E., Zipes D.P., Libby P. Heart Disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th edition. 2001- W.B. Saunders company.
  36. Е.П., Добровольский А. Б. Тромбозы в кардиологии. 1999, Москва, Спорт и культура.
  37. Kottke-Marchant K., Bahit M., C., Grander C.B., et al. Effect of hirudin vs heparin on haemostatic activity in patients with acute coronary syndromes. The GUSTO lib haemostasis substudy. Eur Heart Journal, 2002−23:1202−1212 .
  38. Scharfstein J.S., Abendschein D.R., Eisenberg P.R., et al. Usefulness of fibrinolytic and procoagulant markers during thrombolytic therapy in predictingcliniccal outcomes in acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1996−78:503−10.
  39. Oldgren J., Linder R., Grip L., et al. Coagulation activity and clinical outcome in unstable coronary artery disease. Arterioscl. Thromb. Vase. Biol., 2001−21:1059−65.
  40. Montalescot G., Philippe F., Ankri A., et al. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease. Beneficial effects of enoxaparin. Circulation, 1998−98:294−299.
  41. Davies M.J., Richardson P.D., Woolf N., et al. Riskof thrombosis in human atherosclerotic plaques: role of extracellular lipid, macrophage, and smooth muscle cell content. Br Heart J. 1993−69:377−381.
  42. Cheng G.C., Loree H.M., Kamm R.D., et al. Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesions: a structural analysis with histopathologic correlation. Circulation1993−87:1179−1187.
  43. Davies M.J. Stability and instability: the two faces of coronary atherosclerosis: The Paul Dudly White Lecture. 1995. Circulation. 1996−94:2013−2020.
  44. Н.А. Нестабильная стенокардия -острый коронарный синдром. Некоторые факты о патегенезе и их значение для лечения. Кардиология 1996−11:4−16.
  45. Wilcox J.N., Smith К.М., Schwartz S.M., et al. Localization of tissue factor in the normal vessel wall and in the atherosclerotic plaque. Proc Natl Acad Sci USA 1989−86:2839−43.
  46. Thiruvikraman S.V., Guha A., Roboz J., et al. In situ localization of tissue factor in human atherosclerotic plaques by binding of digoxigenin-labeled factors Vila and X. Lab Invest 1996−75:451−61.
  47. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Ibid 1995−91:2844−2850.
  48. Galis Z., Sukhova G., Kranzhofer R., et al. Macrophage cells from experimental atheroma constitutively produce matrix-degrading proteinases. Proc Natl Acad Sci USA 1995−92:4 02−4 05.
  49. Viktor В., Ginkel M.L., Gault M.J., et al. Unique localization of matrix metalloproteinase expression in ruptured vs. Unruptured human coronary arteries (abstract). J Am Coll Cardiol 1996−27:38A.
  50. Amento E.P., Ehsani N., Palmer H., et al. Cytokines positively and. Tively regulate interstitialcollagen gene expression in human. smooth muscle cells. Atherosclerosis.1991- 11:1223−1230.
  51. Saren P., Welgus H.G., Kovanen P.T., TNF-alpha and IL-lbeta selectively induce expression of 92-kDa gelatinase by human macrophages. J Immunol.1996- 157: 41 594 165 .
  52. Mach F., Schonbeck U., Fabunmi R.P., et.al. T lymphocytes induce endothelial cell matrix metalloproteinase expression by a CD40L-dependent mechanism: implications for tubule formation. AmJ Pathol. 1999- 154: 229−238.
  53. Rajavashisth T.B., Liao J.K., Galis Z.S., et al. Inflammatory cytokines and oxidized low density lipoproteins increase endothelial cell expression of membrane type 1-matrix metalloproteinase. J Biol Chem. 1999- 274: 11 924−11 929.
  54. Geng Y-J., Henderson L., Levesque., et al. Fas is expressed in human atherosclerotic intima and promotes apoptosis of cytokine-primed human vascular smooth muscle cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1997−17:220−2208.
  55. Slowik M.R., Min W., Ardito T., et al. Evidence that tumor necrosis factor triggers apoptosis in human endothelial cell by interleikin-1 converting enzyme-likeprotease-dependent and -independent pathways. Lab Invest. 1997−77:257−267.
  56. Kranzhofer R., Clinton S.K., Ishii K., et al. Thrombin potently induces cytokine production by human vascular smooth muscle cells but not in mononuclear phagocytes. Circ Res 1996−79:286−294.
  57. Loppnow H., Libby P. Proliferating or interleikin 1-activated human vascular smooth muscle cells secrete copious interleikin 6. J Clin Invest 1990−85:731−738.
  58. Henn V., Slupsky I.R., Grafe M., et al. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells. Nature. 1998−391:591−594.
  59. Von Hudelshausen P., Weber K.S.C., Huo Y., et al. RANTES deposition platelets triggers monocyte arrest on inflamed and atherosclerotic endothelium. Circulation.2001−103:1772−1777.
  60. Bevilacqua M.P., Schleef R., Gimbrone M.A.J., et al. Regulation of the fibrinolytic system of cultured human vsculaar endothelium by IL-1. J Clin1.vest.198 6- 78: 58 7−5 91.
  61. Liuzzo G., Biasucci L. M., Gallimore J. R., etal. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid A protein in severe unstable angina. N Engl J Med 1994- 331: 417−424.
  62. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M., et al. C-Reactive Protein Is a Potent Predictor of Mortality Independently of and in Combination With Troponin T in Acute Coronary Syndromes: A TIMI 11A Substudy. JACC Vol. 31, No. 7, June 1998:1460−1465.
  63. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M. J., et al. Inflammation, aspirin and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med 1997- 336:973−979.
  64. Ridker P.M., Buring J. E., Shih J., et al. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy women. Circulation 1998- 98: 731−733.
  65. Biasucci L. M., Vielli A., Liuzzo G., et al. Increasing levels of (IL)-lRa and IL-6 during the first 2 days of hospitalization in unstable angina are associated with increased risk of in-hospital coronary events. Circulation 1999- 99: 2079−2084.
  66. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L., et al. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease, effects of an early invasive or noninvasive strategy. JAMA, 2001- 286: 2107−2113.
  67. Ridker P M., Rafai N., Stampfer M. J., et al. Plasma concentration of interleikin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation 2000- 101: 1767−1772.
  68. Ernst E., Resch K.L. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor: A metaanalysis and review of literature. Ann Intern Med 1993−118:956−963.
  69. Wilhelmsen L., Svardsudd K., Korsan-Bengtsen K., et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med. 1984−311:501−505.
  70. Meade T.W., Mellows S., Brozovic M., et al. Haemostatic function and ischemic heart disease: Principal results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 198 6−2:533−537.
  71. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., et al. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease: The Framingham Study. JAMA. 1987−258:118 3−118 6.
  72. Danesh J., Collins R., Appleby P., et al. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease: Metaanalyses of prospective studies. JAMA. 1998−279:1477−1482.
  73. Abrignani M.G., Novo G., Di Girolamo A., et al. Increased plasma levels of fibrinogen in acute and chronic ischemic coronary syndromes. Semin Thromb Hemost. 1993−19:104−7.
  74. Verheggen P.W.H.M., Maat M.P.M., Cats V.M., etal. Inflammatory status as a main determinant of outcome in patients with unstable angina, independent of coagulation activation and endothelial cell function. Eur Heart J. 1999−20:567−574.
  75. Azar R.R., Rinfret S., Theroux P., et al. A randomized placebo-controlled trial to assess the efficacy of anti-inflammatory therapy with methylprednisolone in unstable angina (MUNA trial). Eur Heart J.2000−21:2026−2032.
  76. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events. Eur Heart J, supplements 2001−3(suppl I):110−115.
  77. Lagrand W. K., Visser C. A., Hermens W. T., et al. C-reactive protein as a cardiovascular risk factor: more than an epiphenomenon? Circulation 1999- 100: 96 102 .
  78. Reynolds G. D., Vance R. P. C-reactive protein immunohistochemical localisation in normal and atherosclerotic human aortas. Arch Pathol Lab Med 1987- 111: 265−269.
  79. Torzewski M, Rist C., Mortensen R. F., et al. C-reactive protein in the arterial intima: role of C-reactive protein receptor-dependent monocyte recruitment in atherogenesis. Arteroiscler Thromb Vase Biol 2000- 20:2094−2098.
  80. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatiry effect of C-reactive protein on human endothelial cells. Circulation 2000- 102: 2165−2099.
  81. Pasceri V., Chang J., Willerson J.T., et al. Modulation of C-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-aterosclerosis drugs. Circulation 2001- 103: 2531−2534.
  82. Nakagomi A, Freedman S. B., Geczy C. L. Interferon-gamma and lipopolysaccaride potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein: relationship with age, sex, hormone replacement treatment. Circulation 2000- 101: 1785−1791.
  83. Vaughan C.J., Murphy M.B., Buckley B.M. Statins do more than just lower cholesterol. The Lancet. 1996−348:1079−1082.
  84. Cutts J.L., Bankhurst A.D. Suppression of lymphoid cell function in vitro by inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaril coenzyme A reductase by lovastatin. Int J Immunopharmacol. 198 9−11:8 63−8 69.
  85. Rudich S.M., Mongini P.K.A., Perez R.V., et al. HMG-CoA reductase inhibitors pravastatin and simvastatin inhibit human B-lymphocyte activation. Transplant1. Proc.1998−30:992−995.
  86. Katznelson S., Wang X.M., Chia D., et al., The < inhibitory effect of pravastatin on natural killer cell activity in vivo and on cytotoxic T-lymphocyte activity in vitro. J Heart Lung Transplant.1998 — 17: 335−340.
  87. Kobashigawa J.A., Katznelson S., Laks H., et al. Impact of pravastatin on outcomes after cardiac transplantation. N Engl J Med. 1995−333:621−628.
  88. Katznelson S., Wilkinson A.H., Kobashigawa J.A., et al. The effect of pravastatin on acute rejection after kidney transplantation: a pilot study. Transplantation. 1996−61:1469−1474.
  89. Bustos C., Hernandez-Preza M.A., Ortego M., et al. HMG-CoA reductase innhibition by atorvastatin reduces neointimal inflammation in a rabit model of atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 1998−32:2057−64.
  90. Shiomi M., Ito T., Tsukada T., et al. Reduction of serum cholesterol levels alters lesional composition of atherosclerotic plaques. Effect of pravastatin sodium on atherosclerotic mature WHHL rabbits. Arterioscl Thromb Vase Biol.1995−15:1938−1944.
  91. Aikawa M., Rabkin E., Sugiyama S., et al. An HMG-CoA reductase inhibitor, cerivastatin, suppresses growth of macrophages expressing matrix metalloproteinases and tissue factor in vivo and in vitro.
  92. Circulation.2001−103:276, abstract.
  93. Bellosta S., Via D., Canavesi M., et al. HMG-CoA reductase inhibirors reduce MMP-9 secretion by macrophages. Arteriocler Thromb Vase Biol. 1998−18:1671−1678 .
  94. Bernini F., Scurati N., Bonfadini G., et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce acetl LDL endoctosis in mouse peritoneal macrophages. Arterioscler Thromb Vase Biol. 1995−15:1352−1358.
  95. Niwa S., Totsuka T., Hayashi S. Inhibitory effect of fluvastatin, an HMG-CoA reductase inhibitor, on the expression of adhesion molecules on human monocyte ccell line. Int J Immunopharmacol. 1996−18:669−675.
  96. Scalia R., Gooszen M.E., Jones S.P., et al. Simvastatin exerts both anti-inflammatory and cardioprotective effects in apolipoprotein E deficient mice. Circulation 2001−103:2598−603.
  97. Pruefer D., Scalia R., Lefer A.M. Simvastatin inhibits leukocyte-endothelial cell interactions and protects againts inflammatory processes in normocholesteroolemic rats. Arterioscler Throomb Vase Biol. 1999−19:2894−900.
  98. Romano L., Diomede L., Sironi M., et al. Inhibition of monocyte chemotactic protein-1 synthesis by statins. Lab Invest. 2000−80:1095−1100.
  99. Ikeda U., Ito T., Shimada K. Statins and C reactive proteins. Lancet 1999−353:1274−5.
  100. Diomede L., Albani D., Sottocorno M., et al. In vivo antiinflammatory effect of statins is mediated by nonsterol mevalonate products. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2001−21:1327−32.
  101. Salbach P., Lang S., Kiichler D., Dugi K., Kreuzer J. Short term treatment with atorvastatin: decrease of inflammatory markers and binding activity of NF-kappaB in patients with hypercholesterolemia (abstr.). Eur Heart J 2001- 22, Abstr Suppl:.644.
  102. Ridker P.M., Rifai N., Pfeffer M.A., et al. Long-term effect of pravastatin on plasma concentration of C reactive protein. Circulation.1999 — 100: 230−235.
  103. Ridker P.M., Rifai N., Lowenthal S.P. Rapid reduction in C reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia. Circulation 2001−103:1191−1196.
  104. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of statin therapy on C reactive protein levels. The pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study.JAMA. 2001−28 6:64−70.
  105. Riesen W.F., Engler H., Risch M., et al. Short-term effects of atorvastatin on C-reactive protein. Eur Heart J.2002−23:794−799.
  106. Plenge J.K., Hernandez T.L., Weil K.M., et al. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days. Aneffect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction. Circulation.20 002/106:1447−1452.
  107. Kinlay S., Rafai N., Libby P., et al. Effect of atorvastatin on C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes: a substudy of the MIRACL trial (abstract). J Amer Coll Cardiol 2002−39:322−323.
  108. Jialal I., Stein D., Balis D., et al. Effect of hydroxymetil glutaril coenzyme A reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001−103:1933−1935.
  109. Strandberg T.E., Vanhanent H., Tikkanen M.J. Assosiations between changes in C-reactive protein '|md serum lipids during statin treatment. Ann Med 2000−32:579−83.
  110. Laufs U., Wassmann S., Hilgers S., et al. Rapid effects on vascular function after initiation and withdrawal of statin treatment. Eur Heart1. J.2 001−22A:12, abstract.
  111. Williams J.K., Sukova G.K., Herrington D.M., et al. Pravastatin has chholesterol-lowering independent effects on the artery wall of atherosclerotic monkeys. J Am Coll Cardiol.1998−31:684−91.
  112. Aikawa M., Rabkin E., Okada Y., et al. Lipid lowering by diet reduces matrix metalloproteinase activity and increases collagen content of rabbit atheroma: a potential mechanism of lesion stabilization. Circulation 1998−97:2433−2444.
  113. Bonetti P.O., Lerman L.O., Napoli C., et al. Statin effects beyond lipid lowering are they clinically relevant? European Heart Journal, 2003−24:225−248 .
  114. Martin G., Duez H., Blanquart C., et al. Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPARSa and induces HDL apoA-I. J Clin Invest 2001−107:1423−1432.
  115. Barnes P., Karin M. Nuclear factor-kB. A pivotal transcription factor in chronic inflammatory diseases. New Engl J Med 1997−336:1066−71.
  116. Liao F., Andalibi A., deBeer F.C., et al. Genetic control of inflammatory gene induction and NF-k-B-like transcription factor activation in response to atherogenic diet in mice. J Clin Invest 1993−91:2572−9.
  117. Linder V., Collins T. Expression of NF-kB and IkBa by aortic endothelium in an arterial injury model. Am J Pathol 1996−148:427−38.
  118. Ritchie M. Nuclear factor-kB is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris. Circulation 1998−98:1707−13.
  119. Dichtl W., Dulak J., Schwarzacher S.P., et al. Statins inhibit expression of transcription factors NF-kB, AP-1 and HIF-1 in human endothelial and arterial smooth muscle cells. Eur Heart J 2001−22:136, abstr.
  120. Ortego M., Bustos C., Hernandez-Presa M.A., et al. Atorvastatin reduces NF-kB activation and chemo’kine expression in vascular smooth muscle cells and mononuclear cells. Atherosclerosis, 1999−147:253−261.
  121. Unterweger M., Debatin J.F., Leung D.A., et al. Comparision of echoplanar and conventional cine-magnetic resonance data-acquisition strategies. Invest Radiol. 1994−29:994−1000.
  122. Keidar S., Aviram M., Maor I. r et al. Pravastatin inhibits cellular cholesterol synthesis and increases low density lipoprotein «receptor activity inmacrophages: in vitro and in vivo studies. Br J Clin Pharmacol. 1994−38:513−519.
  123. Weitz-Schmidt G., Welzenbach K., Brinkmann V., et al. Statins selectively inhibit leukocyte function antigen-1 by binding to a novel regulatory integrin site. Nat Med 2001−7:687−92.
  124. Lacoste L., Lam J.Y.T., Hung J., et al. Hyperlipidemia and coronary disease. Correction of the increased thrombogenic potenial with cholesterol reduction. Circulation 1995- 92: 3172−3177.
  125. Dangas G., Badimon J.J., Smieh D.A., et al. Pravasain herapy in hyperlipidemia: effect on thrombus formation and systemic hemostatic profile. J Am Coll Cardiol, 1999−332:635−41.
  126. Alfon J.- Pueyo Palazon C.- Royo T.- Badimon L. Effects of statins in thrombosis and aortic lesion development in a dyslipemic rabbit model. Thromb Haemost 1999- 81: 822−827.
  127. Di Garbo V., Bono M., Di Raimondo D., et al. Non lipid, dose-dependent effects of pravastatin treatment on hemostatic system and inflammatory response. Eur J Clin Pharmacol 2000- 56: 277−284.
  128. Wada H., Mori Y., Kaneko. T., et al. Hypercoagulable state in patients withhypercholesterolemia: effects of pravastatin. Clin Ther 1992- 14: 829−834.
  129. Olivotti L., Ghigliotti G., Spallarossa P., et al. High doses of atorvastatin do not affect activity of prothrombinase in patients with acute coronary syndromes. Blood Coagul Fibrinolysis 2002- 13(4):315−322.
  130. Tricoci P., Melloni C., Melandri G., et al. Effect of simvastatin on endothelial damage markers and clinical outcomes in acute coronary syndromes (abstract). Eur Heart J 2002- 23, Abstr Suppl.: 419. I|
  131. Jay R.H., Ramply M.W., Betteridge D.J. Abrormalities of blood rheology in familial hypercholesterolemia: effects of treatment. Am J Cardiol.1993−72:1031−1037.
  132. Avellone G., Di Garbo V., Cordova R., et al. Changes induced by pravastatin treatment on hemostatic and fibrinolytic patterns in patients with type IIB hyperlipoproteinemia. Curr Ther Clin Exp. 1994 — 55 :1335−1344 .
  133. Tsuda Y., Satoh K., Kitadai M., et al. Effects of pravastatin sodium and simvastatin on plasmafibrinogen level and blood rheology in type II hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis 1996−122:225−33.
  134. Branchi A., Rovellini A., Sommariva D., et al. Effects of three fibrate derivates and two HMG-CoA reductase inhibitors on plasma fibrinogen level in patients with primary hypercholesterolemia. Thromb Haemostasis. 1993−70:241−243.
  135. Beigel Y., Fuchs J., Snir M., et al. Lovastatin therapy in hypercholesterolemia: effect on fibrinogen, hemorreologic parameters, platelet activity, and red blood cell morphology. Ann Hematol 1992, 64: 196−201.
  136. Koppensteiner R., Minar E., Ehringer H. Effect of lovastatin on hemorheology in type II hyperlipoproteinemia. Atherosclerosis.1990−83:53−8.
  137. Bo M., Bonino F., Neirotti M., et al. Hemorheologic and coagulative pattern inhypercholesterolemia subjects treated with lipid-lowering drugs. Angiology.1991−42:106−13.
  138. Mitropoulos K.A., Armitage J.M., Collins R., et al. Randomized placebo-controlled study of the effects of simvastatin on haemostatic variables, lipoproteins and free fatty acids. The Oxford Cholesterol Study Group. Eur Heart J. 1997−18:235−41.
  139. Wierzbicki A.S., Lumb P.J., Serma K., et al. Effects of atorvastatin on plasma fibrinogen. The Lancet 1998−351:569−570.
  140. Marais A.D., Firth J.C., Bateman M.E., et al. Atorvastatin: an effective agent in familial, hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb Vase Biol.1997- 17:1527−32.
  141. Nair D.R., Papadakis J.A., Jagroop I.A., et al. Statins and fibrinogen. The Lancet. 1998−351:1430−1432.
  142. Black D.M. Statins and fibrinogen. The Lancet. 1998−351:1430−1432.
  143. Dujovne C.A., Harris W.S., Altman R., et al. Effect of atorvastatin on hemorheologic-hemostatic parameters and serum fibrinogen levels in hyperlipidemic patients. Am J Cardiol.2000−85:350−353.
  144. Bertolotto A., Bandinelli S., Ruocco L., et al. More on the effect of atorvastatin on plasma fibrinogen levels in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis.1999−143:455−457.
  145. Rossi E., Mondonico P., Lombardi A., et al. Methods for the determination of functional (clottable) fibrinogen by the new family of ACL coagulometers. Thromb Res. 1988−52:453−68.
  146. Song J.C., White C.M. Do HMG-CoA reductase inhibitors affect fibrinogen? Ann Pharmacother.2 001−35:236−41.
  147. Sinzinger H., Rodrigues M. Atorvastatin and fibrinogen a small subgroup shows extreme response. Atherosclerosis 1999−145:415−417.
  148. Rosenson R.S., Tangey C.C., Schaefer E.J. Comparative study of HMG-CoA reductase inhibitors on fibrinogen. Atherosclerosis.2001−155:463−6.
  149. Mayer J., Eller T. Brauer P., et al. Effects of long-term treatment with lovastatin on the clotting system and blood platelets. JAMA 1998- 279(20) :1 659−661.
  150. Notarbartolo A., Davi G., Averna M., et al. Inhibition of thromboxane biosynthesis and plateletfunction by simvastatin in type Ila hyperholesterolemia. Arteriosc Thromb Vase Biol 1995- 15: 247−251.
  151. Osamah H., Mira R., Sorina S. et al. Reduced platelet aggregation after fluvastatin therapy is associated with altered platelet lipid composition and drug binding to the platelets. Br J Clin Pharmacol 1997- 44: 77−83.
  152. Mischke R., Anders C., Winkler R., et al. Effects of treatment with atorvastatin on the activation of thrombocytes (abstract). Eur Heart J. 2001, 22: 272.
  153. McEver RP. Properties of GMP-140, an inducible granule membrane protein of platelets and endothelium. Blood Cells 1990- 16: 73−80.
  154. Johnston G. I., Kurosky A., McEver R. P. Structural and biosynthetic studies of the granule membrane protein, gmp-140, from human platelets and endothelial cells. J Biol Chem 1989- 264: 1816−1823.
  155. Hsu-Lin S. C., Berman C. L., Furie B. C., et al. A platelet membrane protein expressed during platelet activation and secretion. Studies using monoclonal antibody specific for thrombin-activated platelets. J Biol Chem 1984- 259: 9121−9126.
  156. Le Quan Sang K. H., Levenson J., Megnien J. L., et al. Platelet cytosolic Ca and membrane dynamics in patients with primary hypercholesterolemia: effects of pravastatin. Arterioscler Thromb Vase Biol 1995- 15: 759 764 .
  157. Hochgraf E., Levy Y., Aviram M., et al. Lovastatin decreases plasma and platelet cholesterol levels and normalizes elevated platelet fluidity and aggregation in hypercholeserolemic patients. Metabolism 1994- 43: 11−17.
  158. Colli S., Eligini S., Lalli M., e al. Vastatins inhibit tissue factor in cultured human macrophages. Arerioscl Thromb Vase Biol 1997- 17 265−272.
  159. Nagata K., Ishibashi T., Sakamoto T., et al. Rho/Rho-kinase is involved in the synthesis of tissue factor in human monocytes. Atherosclerosis 2002- 163: 3947 .
  160. Laufs U., Gertz K., Huang P., et al. Atorvastatin upregulates type III nitric oxide synthase in thrombocytes, decreases platelet activation, and protects from cerebral ischemia in normocholesterolemic mice. Stroke 2000- 31: 2442−249.
  161. Carvalho А.С.A., Colman R.W., Lees R.S. Platalet function in hyperlipoproteinemia. N Engl J Med. 1974−290:434−438.
  162. Cipollone F., Mezzetti A., Porreca E., et al. Association between enhanced soluble CD40L and prothrombotic state in hypercholesterolemia. Effecs of statin therapy. Circulaion 2002- 106: 399−402.
  163. Lindmark E., Tenno Т., Siegbahn A. Role of platelet P-selecin and CD40 ligand in the induction of monocyic tissue factor expression. Aterioscl Thromb Vase Biol 2000- 20: 2322−2328.
  164. Габбасов 3. А., Попов E. Г., Гаврилов И. Ю. и др. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов. Лаб дело 1989, № 10: 15 18.
  165. Hughes A.D. The role of isoprenoids in vascular smooth muscle: potential benefits of statins unrelated to cholesterol lowering. J Hum Hypertens 1996- 10: 387−390.
  166. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of Clopidogrel in Addition to Aspirin in Patients with Acute Coronary Syndromes without ST-Segment Elevation. New Engl J Med 2001- 345: 494−502.
  167. Trip M. D., Cats V. M., van Capelle F. J. L., et al. Platelet hyper-reactivity and prognosis in survivors of myocardial infarction. N Engl J Med 1990- 322: 15 491 554 .
  168. Linder R., Oldgren J., Egberg N., e al. The effect of low molecular mass thrombin inhibitor, inogatran, and heparin on thrombin generation and fibrin turnover in patients witn unstable coronary artery disease. Eur Heart J 1999- 20: 506−518.
  169. Plenge J.K., Hernandez T., L., Weil K., M., et alo. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14days. An effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction. Circulation 2002−106:1447−1452.
  170. Eikelboom J.W., Weitz J.I., Budaj A., et al. Clopidogrel does not suppress blood markers of coagulation activation in aspirin-treated patients with non-ST-elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2002−23:1771−1779.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?