Полиморфизм генов цитокинов и предрасположенность к инфаркту миокарда и внезапной смерти

Актуальность проблемы.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) остаются по-прежнему одной .из основных причин инвалидности и смертности наиболее трудоспособной части населения, унося ежегодно в мире 17 миллионов жизней. В России от ИБС и цереброваскулярной патологии умирает около 1 миллиона 300 тысяч человек [29]. Серьезную медико-социальную проблему представляют собой такие клинические формы ИБС, как инфаркт миокарда (ИМ) и внезапная смерть (ВС), являющаяся в 20% случаев первым проявлением ИБС [24].

В настоящее время в ряде развитых стран, благодаря осуществлению программ, направленных на выявление факторов риска (ФР) ССЗ и их устранение, удалось добиться некоторого снижения заболеваемости и смертности от ИБС. Однако попытки снизить заболеваемость ИБС только за счет коррекции средовых ФР не всегда оказываются эффективными. Значительную роль в развитии ИБС играют наследственные компоненты. В связи с чем, для решения проблемы профилактики ССЗ на популяционном и индивидуальном уровнях актуальным является исследование молекулярно-генетических основ сердечно-сосудистой патологии и поиск генетических маркеров риска ИБС и ее клинических форм. Большое внимание на современном этапе уделяется исследованию генетического полиморфизма по ряду конкретных генов-кандидатов, определяющих состояние систем, вовлеченных в патогенез заболевания. К генам-кандидатам ИБС правомерно отнесят гены аполипопротеинов, белков ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, синтаз оксида азота и многие другие.

Данные последних исследований указывают на важную роль цитокиновой сети в инициации и прогрессировании атеросклеротического процесса и ИБС [38,77, 135, 140, 142, 162, 207, 215, 216, 241]. В то же время изучение значимости полиморфизма генов цитокинов в развитии ИМ и ВС ограничено немногочисленными работами.

При молекулярно-генетическом изучении любых многофакторных заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых, для расчета индивидуального прогноза и создания основанных на нем рекомендаций необходимо учитывать специфику конкретной популяции. Поскольку генетическая структура этноса характеризуется особенностями распределения аллельных вариантов генов и ген-генных взаимодействий, для каждой популяции будет характерен «свой» набор генов, предрасполагающих к заболеванию [70]. Поэтому проверка гипотезы о значимости полиморфизма генов цитокинов в определении риска ИБС и ее клинических форм у этнических русских и татар, проживающих в Республики Башкортостан, является актуальной.

Цель работы — исследовать молекулярно-генетические основы ИМ и ВС по полиморфизму генов прои противовоспалительных цитокинов в этнически однородных группах (у русских и татар Республики Башкортостан).

Задачи исследования:

1. Изучить распределение ФР ССЗ у больных острым инфарктом миокарда (ОИМ) и постинфарктным кардиосклерозом (ПИКС).

2. Исследовать состояние внутрисердечной гемодинамики и особенности ремоделирования миокарда левого желудочка у больных ОИМ и ПИКС.

3. Провести анализ клинико-морфологических характеристик внезапно умерших лиц с констатированной ВС.

4. Провести в группах больных с ИМ, ВС и в контрольной группе оценку частот генотипов и аллелей по полиморфизмам генов:

— фактора некроза опухоли-а (TNFA, -308G/A),.

— интерлейкина-1 р (IL1B, -511 Т/С, +3953С/Т),.

— антагониста рецептора интерлейкина-lp (IL1RA, VNTR),.

— интерлейкина-6 (IL6, -572G/C),.

— интерлейкина-10 {IL10, -627С/А),.

— интерлейкина-12 В (IL12B, -1159А/С).

5. Охарактеризовать частоты сочетаний генотипов по перечисленным полиморфизмам генов цитокиновой сети.

6. Провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов цитокиновой сети с ИМ и ВС в этнически однородных группах (у русских и татар).

Научная новизна исследования.

• Впервые в этнически однородных группах (русских и татар Республики Башкортостан) охарактеризованы молекулярно-генетические основы предрасположенности к развитию ИМ и ВС по 7 полиморфизмам генов цитокиновой сети. Установлено, что с риском развития ИМ у этнических русских ассоциированы полиморфизмы -572G/C гена IL6, -1159С/А гена IL12B и +3953С/Т гена IL1B, у этнических татар полиморфизмы -308G/A гена TNFA, -627С/А гена IL10. Полиморфизмы -627С/А гена IL10 и -511 Т/С гена IL1B вносят вклад в риск развития ВС у этнических русских, а полиморфизм -572G/C гена IL6 маркирует повышенный риск развития ВС и у русских и у татар. Выявлено сочетание генотипов IL6(-572)*G/*C — IL1RA*II/*II, ассоциированное с высоким риском развития ИМ и ВС у этнических русских. Практическая значимость работы.

Результаты работы могут быть использованы при разработке основ профилактической медицины, для медико-генетического консультирования по ИМ и ВС с целью первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистой патологии. Материалы исследования могут быть использованы в учебно-методическом процессе на медицинских и биологических факультетах, а также на курсах постдипломного образования кардиологов, терапевтов и врачей общей практики.

Внедрение результатов исследования Результаты исследований используются в лечебной работе Республиканского кардиологического диспансера (г.Уфа). Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедре кардиологии и функциональной диагностики ИПО ГОУ ВПО «БГМУ Росздрава».

Положения, выносимые на защиту.

1. Полиморфизмы генов TNFA, ILJB, IL6, IL10, IL12B ассоциированы с инфарктом миокарда и внезапной смертью.

2. У этнических русских риск развития инфаркта миокарда ассоциирован с полиморфизмами генов IL6 (-572G/C), IL12B {-1159А/С), IL1B (+3953С/Т).

3. У этнических татар риск развития инфаркта миокарда ассоциирован с полиморфизмами генов TNFA (-308G/A) и IL10 (-627С/А).

4. С развитием внезапной смерти у этнических русских ассоциированы полиморфизмы генов IL1B (-511Т/С), ILJ0 (-627С/А). Полиморфизм гена IL6 (-572G/C) маркирует повышенный риск развития внезапной смерти и у этнических русских и у этнических татар.

ВЫВОДЫ.

1. Среди больных с крупноочаговым инфарктом миокарда и сопутствующей артериальной гипертензией с большей частотой, чем среди пациентов без артериальной гипертензии, выявляется отягощенная наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям и ожирение.

2. Среди больных с постинфарктным кардиосклерозом повышена частота эксцентрической гипертрофии левого желудочка. Вероятность формирования концентрической гипертрофии левого желудочка возрастает у больных с постинфарктным кардиосклерозом в сочетании с артериальной гипертензией.

3. В группах лиц с констатированной внезапной смертью выраженная степень стеноза коронарных артерий (более 50%) отмечается в 90.26% случаев, увеличенная масса миокарда (более, 450 г) в 48.67% случаев. У значительной доли лиц на фоне алкогольного опьянения внезапная смерть развивается при степени стеноза коронарных артерий не превышающей 50% и при нормальной массе миокарда. Алкогольное опьянение можно рассматривать как фактор риска развития внезапной смерти.

4. У этнических татар структура наследственной предрасположенности к инфаркту миокарда включает аллельные варианты генов TNFA (-308G/A), IL10(-627С/А). Риск развития инфаркта миокарда повышен у носителей генотипа TNFA (-308)*G/*G, понижен у носителей генотипа TNFA (-308) *G/*A. Риск развития инфаркта миокарда в возрасте до 45 лет увеличен у носителей генотипа IL10f-627)*А/*А, и уменьшен у носителей генотипа IL10(-627)* С/*С.

5.. У этнических русских структура наследственной предрасположенности к инфаркту миокарда включает аллельные варианты генов IL6(-572G/C), IL12B (-1159A/C) и IL1B (+3953C/T). Риск развития инфаркта' миокарда повышен у носителей генотипов IL6(-572)*C/*C и IL12 В (-1159)*А/*А, и понижен у носителей генотипа IL12B (-1159)*А/*С.

Генотип IL1B (+3953)*T/*T ассоциирован с повышенным риском развития инфаркта миокарда у лиц с отягощенной по сердечно-сосудистой патологии наследственностью и сопутствующим ожирением. Риск развития инфаркта миокарда существенно возрастает при сочетании генотипов IL6(-572)*G/*C — IL1RA т/Ш (OR=8.38).

6. Риск развития внезапной смерти у этнических татар понижен у носителей генотипа IL6(-572)*G/*G. У этнических русских риск внезапной смерти понижен у носителей генотипов IL6(-572)*G/*G, IL10(-627)*C/*A, IL1B (-511)*Т/*Т, повышен у лиц с генотипами IL6(-572)*G/*C, IL6(-572)*С/*С, IL10(-621) *С/*С, и существенно возрастает при сочетании генотипов IL6(-572)*G/*C — ILlRA*II/m (C)R=10.82). Генотип IL1B (+3953)*C/*T у этнических русских ассоциирован с риском внезапной смерти при выраженных атеросклеротических изменениях в коронарных артериях (на стадии изъязвления фиброзной бляшки).