Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Острый панкреатит: клинико-генетические параллели, профилактика и лечение осложнений (экспериментально-клиническое исследование)

Диссертация: Острый панкреатит: клинико-генетические параллели, профилактика и лечение осложнений (экспериментально-клиническое исследование)
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Как уже упоминалось, чрезмерная продукция провоспалительных цитокинов в условиях гипоксии и окислительного стресса способствует развитию синдрома системной воспалительной реакции, а также вызывает апоптоз иммунокомпетентных клеток, что приводит к тотальному иммунодефициту. В следующем разделе работы мы исследовали эффективность применения иммуно-тропной терапии для коррекции системных нарушений… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В РАБОТЕ СОКРАЩЕНИЙ
  • ВВЕДЕНИЕ
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Современная концепция патогенеза острого панкреатита
      • 1. 1. 1. Роль наследственных факторов в развитии острого панкреатита
      • 1. 1. 2. Гипоксия и окислительный стресс как определяющие причины развития деструктивного панкреатита
      • 1. 1. 3. Особенности иммунорегуляции при остром панкреатите
    • 1. 2. Этиология и результаты лечения острого панкреатита
    • 1. 3. Прогнозирование тяжести и исхода острого панкреатита
    • 1. 4. Принципы коррекции гипоксических нарушений у больных острым панкреатитом
    • 1. 5. Значение иммунопрофилактики и иммунотерапии в лечении острого панкреатита
    • 1. 6. Принципы планирования интенсивной терапии острого панкреатита в зависимости от стадии заболевания
  • Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Характеристика экспериментальных исследований
    • 2. 2. Характеристика клинических групп
    • 2. 3. Клинические и лабораторные методы исследования
      • 2. 3. 1. Общеклинические лабораторные методы определения тяжести эндогенной интоксикации
      • 2. 3. 2. Определение активности ферментов энергетического метаболизма
      • 2. 3. 3. Показатели, характеризующие окислительно-восстановительный гомеостаз
      • 2. 3. 4. Исследование системы поддержания агрегатного состояния крови
      • 2. 3. 5. Исследование иммунного статуса
    • 2. 4. Инструментальные методы исследования
    • 2. 5. Исследование генетической предрасположенности к развитию острого панкреатита
  • Глава 3. СОВРЕМЕННЫЕ ОСОБЕННОСТИ ЭПИДЕМИОЛОГИИ И ЭТИОЛОГИИ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА
  • Глава 4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ОБОСНОВАНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИГИПОКСАНТНОЙ И АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ ОСТРОМ ПАНКРЕАТИТЕ
  • Глава 5. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ И ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГУЛЯЦИИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА
    • 5. 1. Нарушения метаболического гомеостаза у больных острым панкреатитом
    • 5. 2. Особенности иммунологических нарушений у больных деструктивным панкреатитом
  • Глава 6. МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ И ИММУННОРЕГУЛЯТОРНАЯ ТЕРАПИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА
    • 6. 1. Антигипоксантная терапия цитофлавином у больных острым панкреатитом
    • 6. 2. Влияние иммунокорригирующей терапии при панкреонекрозе
    • 6. 3. Возможности сочетанной метаболической антигипоксантной и иммуномодулирующей терапии у больных деструктивным панкреатитом
  • Глава 7. ПРИМЕНЕНИЕ СУЛОДЕКСИДА В КОМПЛЕКСНОЙ МЕТАБОЛИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ДЕСТРУКТИВНЫХ ФОРМ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА

Острый панкреатит: клинико-генетические параллели, профилактика и лечение осложнений (экспериментально-клиническое исследование) (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы.

Острый панкреатит (ОП) является одной из нерешенных проблем современной медицины. В течение нескольких лет он стабильно занимает второе, а по некоторым регионам — первое место в структуре ургентных хирургических заболеваний [7, 20, 243]. По темпам роста острый панкреатит опережает все другие неотложные заболевания органов брюшной полости [44, 95, 96, 168,218, 452, 494].

На фоне увеличения числа больных острым панкреатитом, прослеживается тенденция к возрастанию доли деструктивных форм [42, 124, 179, 211, 328, 330]. Стабильно высокий уровень летальности при остром панкреатите обусловлен сложным, многоуровневым патогенезом заболевания, при этом некоторые механизмы реализации патологических реакций остаются неясными до настоящего времени [165, 174, 181, 267, 324, 342, 350].

Одно из наиболее современных направлений изучения острого панкреатита — исследование факторов генетической предрасположенности к тяжелым формам заболевания [23, 25, 74, 83, 130, 202, 203]. Однако в отечественной литературе, несмотря на то, что значимость генетических факторов отмечается многими авторами, детальных исследований, посвященных этому вопросу нет. К настоящему моменту идентифицирован ряд мутаций, которые рассматриваются как основные факторы наследственной предрасположенности к панкреатиту. Так, мутация в гене катионного трипсиногена (PRSS1) облегчает процесс аутоактивации трипсина в поджелудочной железе (ПЖ) [8, 76, 204, 224, 484, 493, 511, 518]. Так, например, вследствие мутации гена катионного трипсиногена (PRSS1) трипсиноген становится устойчивым к аутолизу и подверженным более легкой аутоактивации, что может провоцировать развитие генетически обусловленного острого панкреатита [205, 469, 478, 512, 513]. При мутации в гене панкреатического ингибитора трипсина (SPINK1) нарушается инактивация трипсина в ткани ПЖ, что приводит к активации панкреатических ферментов, протеолитическому некрозу ткани поджелудочной железы и лизису стенок венул [183, 422, 423]. Мутации в гене трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR) реализуются на клеточном уровне недостаточной гидратацией, защелачиваниемпервичного секрета экзокринных желез и увеличением его вязкости [17, 24, 155, 222, 424, 428, 465, 515]. Вопросы, касающиеся генетически детеминированного острого панкреатита, находятся в начальной стадии изучения. Помимо описанных генетических мутаций в патогенезе острого панкреатита могут принимать участие мутации других генов. и их комбинации [16, 238, 246, 259, 260, 261, 271, 388]. Не исключено, что генотипирование больных идиопатическим и алкогольным острым панкреатитом позволяет установить истинную причину заболевания и прогнозировать тяжесть течения патологического процесса.

Отличительной особенностью острого панкреатита является быстрый переход воспаления с локального на системный уровень.

Продукты некроза поджелудочной железы, ферментемия и медиаторы воспаления приводят к формированию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), определяющей тяжесть и прогноз острого панкреатита [47, 351,358,414,415].

Острый’панкреатит сопровождается каскадной активацией кининов и цитокинов, повышением сосудистой проницаемости, увеличением вязкости крови и замедлением кровотока, что ведет к снижению оксигенации и гипоксии [28, 40, 47, 51, 60, 64, 84, 88]. В. условиях гипоксии интенсифицируются процессы перекисного окисления липидов, повреждающие клеточные мембраны и сосудистый эндотелий [99, 102, 128, 154, 200, 302]. Нарушение энер-госинтезирующей функции приводит к активации прооксидантных процессов, и несостоятельности антиоксидантной системы. В результате у больных пан-креонекрозом (ПН) формируется гипоксия смешанного генеза, которая запускает каскад патологических процессов, способствующих прогрессированию деструкции поджелудочной железы и системным нарушениям [197, 223, 264,.

274, 326, 329, 351, 368, 414]. В этой ситуации обязательным условием восстановления метаболического гомеостаза является коррекция энергопродуци-рующей функции клетки на субстратном уровне и улучшение микрокровотока [266, 308]. Однако современная антигипоксантная терапия предполагает лишь воздействие на вентиляционный и гемодинамический компоненты гипоксии.

Нарушения в системе поддержания агрегатного состояния крови и расстройства микроциркуляции приводят к дальнейшей дестабилизации метаболических процессов и прогрессированию панкреонекроза [10, 30, 34, 124, 142]. Так формируется порочный круг патологических реакций, который невозможно устранить методами традиционной базисной терапии.

Участие нитроксидергической системы в развитии иммунопатологических реакций и синдрома системной воспалительной реакции при панкрео-некрозе не вызывает сомнений. Однако, роль оксида азота (N0) в саморазрушении клеток и механизмы реализации цитотоксичности как и возможности их регуляции остаются неясными [441, 446, 457, 505, 521, 585].

При остром панкреатите для ликвидации чрезмерной продукции прово-воспалительных цитокинов иммунокомпетентные клетки (ИКК) начинают вырабатывать противовоспалительные медиаторы, действие которых направлено на подавление секреции медиаторов воспаления макрофагами и активности Th-1-клеток, благодаря чему формируется синдром компенсаторного противовоспалительного ответа [116, 160, 223, 528, 536, 580]. Таким образом, при остром панкреатите происходит срыв механизмов, обеспечивающих прои противовоспалительный ответ. Подобный дисбаланс приводит к истощению ИКК и выраженному иммунодефициту, который в послешоковом состоянии становится ведущим патогенетическим звеном острого деструктивного панкреатита. Нарастающая эндогенная интоксикация обусловливает угнетение иммунной системы, что, в свою очередь, способствует прогрессированию локального и системного воспалительного процесса, нарастанию интоксикации и развитию гнойно-септических осложнений [139, 143, 157, 159, 184, 189, 216, 236, 250].

Поэтому раннее восстановление цитокиновой регуляции является необходимым элементом патогенетической терапии острого панкреатита. Попытки использовать отдельные блокаторы провоспалительных медиаторов для редукции воспалительного ответа при остром панкреатите проблемы не решили.

В этой связи представляется перспективным исследование эффективности нового иммуномодулятора — галавита. Препарат способен регулировать продукцию ряда цитокинов макрофагами (IL-1, IL-6, TNF-a, и др.) и лимфоцитами (IL-2), стимулировать синтез интерферонов и иммуноглобулинов G. Известно, что иммунологические процессы энергозатраты, поэтому для успешной иммунокоррекции обязательным условием лечения больных панкреонек-розом является поддержание энергетического обмена [263, 312, 316, 327, 579]. Однако для разработки оптимальной схемы метаболической терапии у больных деструктивным панкреатитом необходимо исследовать особенности и механизмы нарушения энергопродуцирующих реакций в поджелудочной железе, зависимость степени гипоксических нарушений от изменений в системе редокс-равновесия.

Как органные, так и генерализованные эффекты воспалительных процессов у больных панкреонекрозом реализуются на уровне микроциркуляции. Поэтому блокада микроциркуляторного русла является одной из причин нарушения перфузионных нарушений, а также препятствует доставке лекарственных веществ к очагу воспаления [29, 61, 332, 354, 502, 572]. Это вызывает необходимость разработки новых методов коррекции изменений в системе поддержания агрегатного состояния крови у больных острым панкреатитом.

Представленные данные свидетельствуют о целесообразности проведения исследований посвященных изучению роли генетических факторов, механизмов системной воспалительной реакции и разработке методов лечения, позволяющих снизить число ранних и поздних осложнений панкреонекроза.

Цель исследования.

Разработать современные принципы коррекции системных нарушений у больных острым панкреатитом на основе детального исследования причин возникновения и особенностей течения патологического процесса.

Задачи исследования.

1. В эксперименте на животных с моделью острого панкреатита изучить особенности нарушения энергопродуцирующих метаболических процессов в ткани поджелудочной железы и системном кровотоке. Исследовать влияние операционной травмы и экспериментального панкрео-некроза на степень развития гипоксических нарушений. Оценить влияние антигипоксантной терапии цитофлавином на активность метаболических ферментов.

2. Исследовать распространенность мутаций, кодирующих глутатион-зависимую систему биотрансформации ксенобиотиков у здоровых лиц и больных острым алкогольным панкреатитом. Изучить фенотипические проявления разных делеционных вариантов с помощью определения активности метаболических ферментов иммунокомпетентных клеток.

3. Разработать методологию определения риска развития тяжелого идио-патического панкреатита на основании идентификации мутаций генов катионного трипсиногена, ингибитора трипсина и трансмембранного регулятора муковисцидоза.

4. Изучить причины и механизмы прогрессирования гипоксии у больных острым панкреатитом. Исследовать влияние изменений энергопродуци-рующих процессов на характер нарушений в системах окислительно-восстановительного гомеостаза, цитокиновой регуляции и иммунного статуса у больных с деструктивными формами острого панкреатита.

5. Исследовать характер изменений иммунитетанитроксидергической системы больных на разных стадиях панкреонекрозаИзучить особенности процесса апоптоза иммунокомпетентных клеток при остром панкреатите. Обосновать диагностическое и прогностическое значение определения интенсивности апоптоза иммунокомпетентных клеток.

6. G учетом степени тяжести гипоксических нарушений и состояния глута-тионовой АОС разработать способприменения препарата «Цитофла-вин» у больных острым панкреатитом. Исследовать влияние антигипок-сантной терапии на интенсивность метаболических процессов, активность антиоксидантной системы и иммунный статус.

7. Изучить влияние иммуномодулирующего препарата «Галавит» на регуляцию системного воспалительного ответа и показатели иммунитета у больных панкреонекрозом.

8- Разработать рациональную схему комбинированной терапииострого панкреатита, направленную на поддержание окислительно-восстановительного равновесия, стабилизацию энергопродуцирующих процессов, восстановление механизмов иммунорегуляцииг и деблокаду микроциркуляторного русла.

Научная новизна.

Впервые исследована роль молекулярно-генетических механизмов и их влияние на тяжесть и распространенность деструктивного процесса в поджелудочной железы у больных с алкогольным и идиопатическим панкреатитом. Установлено, — что роль «главного» гена в, патогенезе острого: алкогольного панкреатита у больных, проживающих^ на территории г. Красноярска, принадлежит GSTM1, участвующему в биотрансформации ксенобиотиков, гены, GSTT1, PRSS1, SPINK 1 и CFRT являются генетическим фоном. Наличие таких мутаций в сочетании с алкогольной агрессией на 51% увеличивает риск развития острого панкреатита. Протяженные делсции генов GSTM1, GSTT1 и их сочетаниые варианты ассоциированы с тотальным поражением поджелудочной железы. В 77,7% случаев формирование идиопатического панкреонек-роза связано с мутациями генов, регулирующих активность панкреатических ферментов, из которых ведущая роль принадлежит мутантному гену SPINK1. Исследована активность НАДФ-зависимых дегидрогеназ при различных генотипах ферментов системы биотрансформации ксенобиотиков. Обоснована диагностическая и прогностическая значимость генотипирования у больных острым панкреатитом.

Впервые в эксперименте исследовано влияние лапаротомии и модели панкреатита на активность энергопродуцирующих ферментов в паренхиме поджелудочной железы и крови, ферментов глутатионовой антиоксидантной системы и интегральную токсичность крови животных. Установлено, что при моделировании панкреонекроза в ткани поджелудочной железы экспериментальных животных наблюдаются более тяжелые нарушения энергетического гомеостаза, чем в системном кровотоке. Уже в первые часы после моделирования в паренхиме органа происходит срыв процессов энергопродукции, угнетение активности НАД-зависимых дегидрогеназ и синтеза АТФ. В крови непосредственно после моделирования повышается активность метаболических процессов, а затем — наступает декомпенсация системы энергетического метаболизма.

Впервые исследованы особенности нарушения энергетического и окислительно-восстановительного гомеостаза у больных отечным и деструктивным панкреатитом. Абортивное течение процесса у больных отечным панкреатитом обеспечивается за счет повышения активности плазменных ферментов системы глутатиона, препятствующих прогрессированию воспалительного процесса. Деструктивные формы острого панкреатита сопровождаются глубокими гипоксическими нарушениями, системными расстройствами микроциркуляции, развитием синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, интенсификацией свободнорадикальных процессов и массивным выбросом в кровеносное русло провоспалительных цитокинов.

Впервые у больных деструктивным панкреатитом изучен механизм формирования вторичного иммунного дефицита с учетом фазовых изменений иммуиомодуляции, состояния нитроксидергической системы, активности свободнорадикальных процессов и ферментов энергетического метаболизма. Установлено, что нарастающая гипоксия и энергодефицит стимулируют увеличение активности процессов ПОЛ и продукцию медиаторов воспаления, при этом высокие концентрации фактора некроза опухоли (TNF-a) и N0 интенсифицируют процессы апоптоза иммунокомпетентных клеток, что ведет к функциональной иммунодепрессии. Возникает дисбаланс цитокиновой регуляции, способствующий развитию неадекватного иммунного ответа, который клинически проявляется в ареактивном течении воспалительного процесса и неспособности организма противостоять инфекции.

Впервые исследована эффективность применения цитофлавина и гала-вита у больных острым панкреатитом. Изучено влияние цитофлавина на активность энергопродуцирующих реакций, дезинтоксикационную функцию печени, редокс-равновесие, иммунную систему и микроциркуляцию. Установлено, что лечебный эффект цитофлавина реализуется благодаря непосредственному улучшению активности ферментов энергетического обмена, стимуляции антиоксидантной системы и опосредованному повышению функциональной активности иммунокомпетентных клеток. Иммуномоделирующая терапия галавитом обеспечивает снижение концентрации провоспалительных цитокинов, оксида азота, апоптоза иммунокомпетентных клеток, что способствует восстановлению показателей Т-клеточного иммунитета. Разработаны рациональные схемы антигипоксантной и иммунокорригирующей терапии у больных острым панкреатитом с различной степенью выраженности метаболических нарушений.

Исследованы особенности нарушения микроциркуляции и системы поддержания агрегатного состояния крови у больных деструктивным панкреатитом. Доказано, что деструктивный панкреатит сопровождается развитием тромбинемии, которая обусловливает снижение органной и периферической перфузии. Блокада микрососудистого русла, являясь циркуляторным компонентом смешанной гипоксии, приводит к нарушению вентиляционно-перфузионных отношений в легких, уменьшению сатурации артериальной крови кислородом и способствует снижению активности ферментов энергетического обмена в крови.

Предложена методология лечения гипоксических нарушений у больных деструктивным панкреатитом, основанная на комплексном воздействии на тканевой, циркуляторный и гемический компоненты смешанной гипоксии, позволяющая в относительно короткие сроки стабилизировать метаболические и окислительно-восстановительные процессы.

Практическая значимость.

У больных острым панкреатитом, особенно алкогольной или не установленной этиологии необходимо определять генетическую предрасположенность к заболеванию. Наиболее патогномоничными для популяции г. Красноярска являются мутации гена биотрансформации ксенобиотиков — GSTM1 и GSTT1. Выявление мутаций генов, ассоциированных с развитием острого панкреатита, свидетельствует о вероятности возникновения деструктивного панкреатита и дает основание для проведения интенсивной патогенетической терапии.

У больных острым деструктивным панкреатитом для диагностики тяжести гипоксических нарушений необходимо исследовать активность ферментов цельной крови, участвующих в энергетических реакциях. Ведущим фактором, определяющим степень патологических эффектов гипоксии смешанного гене-за, является панкреатогенная агрессия, а не операционная травма, поэтому при выборе метода хирургического лечения следует учитывать распространенность и стадию воспалительного процесса.

Увеличение активности лактатдегидрогеназы, концентрации малонового диальдегида, интерлейкина-6, фактора некроза опухоли, оксида азота и прогрессивное снижение в плазме крови активности глутатионпероксидазы (ГП), глутатион-8-трансферазы (ГЭТ), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ), уменьшение содержания в эритроцитах восстановленного глутатиона свидетельствует о тяжелых системных нарушениях.

Для ранней диагностики несостоятельности иммунной системы и инфицированных форм панкреонекроза необходимо определять концентрацию про-воспалительных цитокинов, оксида азота и уровень апоптоза иммунокомпе-тентных клеток. Повышенная концентрация оксида азота и фактора некроза опухоли коррелирует с тяжестью деструктивного процесса в поджелудочной железе и системными нарушениями, индуцирует апоптоз ИКК, и, следовательно, недостаточность иммунной системы.

У больных отечным панкреатитом для коррекции системных нарушений и профилактики деструктивных изменений в поджелудочной железе следует использовать внутривенное введение комплексного сукцинатсодержащего ан-тигипоксанта «Цитофлавин». У больных панкреонекрозом среднетяжелой и тяжелой степени тяжести показан внутри портальный путь введения цитофла-вина в сочетании с иммунокорригирующей терапией препаратом «Галавит».

Для повышения эффективности антигипоксантной терапии у больных деструктивными формами панкреатита необходимо стимулировать метаболические процессы на клеточном уровне путем внутрипортального введения ци-тофлавина в сочетании с деблокадой микроциркуляторного русла сулодекси-дом. Действие последнего реализуется за счет выраженного антитромботиче-ского эффекта, позволяющего улучшить реологические свойства крови и восстановить перфузию и оксигенацию тканей.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. При панкреонекрозе в паренхиме поджелудочной железы происходит существенное снижение интенсивности процессов, направленных на синтез макроэргов, что сопровождается развитием тяжелого энергетического дефицита. В клетках крови, напротив, отмечается компенсаторное усиление энергопродукции. Внутрибрюшное введение цитофлавина экспериментальным животным с моделью панкреонекроза способствует активизации энергопродукции в клетках поджелудочной железы.

2. Мутации генов, ассоциированных с острым панкреатитом, увеличивают вероятность развития распространенного деструктивного процесса в поджелудочной железе. Для жителей г. Красноярска генами предрасположенности к острому алкогольному панкреатиту являются делеционные варианты генов GSTM1 и GSTT1, а к идиопатическому панкреатиту — мутация гена SPINK 1.

3. Развитие гипоксии смешанного гепеза у больных острым панкреатитом обусловлено нарушениями в системах поддержания агрегатного состояния крови и окислительно-восстановительного равновесия, снижением насыщения артериальной крови кислородом и уменьшением активности НАД-зависимых дегидрогеназ. Усиленная продукция активных форм кислорода, интенсификация свободнорадикальных процессов способствует выработке провоспалительных цитокинов и оксида азота. Гиперпродукция провоспа-лительных медиаторов сопровождается истощением компенсаторных возможностей антиоксидантной системы, прогрессированием энергетической недостаточности и генерализованными расстройствами микроциркуляции.

4. Тяжелая гипоксия, гиперпродукция свободных радикалов, нарастание активности процессов окислительной модификации биологических субстратов, нарушение иммунорегуляции ведут к усилению процессов апоптоза, иммунодефициту и развитию гнойно-некротических осложнений.

5. Цитофлавин повышает активность ферментов энергетического обмена. Улучшение клеточной энергетики положительно отражается на активности иммунокомпетентных клеток. Применение галавита оказывает регулирующее воздействие на продукцию цитокинов и способствует восстановлению показателей1 Т-клеточного иммунитета. У больных острым панкреатитом легкой степени для стабилизации энергетического метаболизма достаточно внутривенных инфузий цитофлавина. У больных панкреатитом среднетяжелой и тяжелой степени для регуляции системных нарушений цитофлавин следует вводить в воротную вену и сочетать с иммунокорри-гирующей терапией.

6. Коррекция сулодексидом нарушений в системе подержания агрегатного состояния крови является обязательным условием восстановления органного и периферического микрокровотока при гипоксии смешанного генеза у больных деструктивным панкреатитом.

Внедрение в практику.

Клиническая апробация метода проведена в отделениях хирургии, реаниматологии и интенсивной терапии панкреатологического центра г. Красноярска, методики внедрены в работу лечебных учреждений г. Красноярска и Красноярского края. Отдельные теоретические и практические положения работы используются в педагогическом процессе на кафедре общей хирургии КрасГМА.

Изданы пособия для врачей «Современные технологии диагностики и лечения острого панкреатита», «Иммунокорригирующая терапия с использованием галавита в лечении больных деструктивным панкреатитом», «Особенности хирургического лечения панкреонекроза у лиц старшей возрастной группы», «Диагностика и лечение закрытой травмы поджелудочной железы» и методические рекомендации «Иммунокорригирующая терапия при панкре-онекрозе», «Диагностика окислительного стресса при остром панкреатите»,.

Диагностика ДВС-синдрома при остром панкреатите", «Возможности применения реамберина у больных острым панкреатитом».

Апробация работы.

Основные положения работы представлены:

1. Третьей научно-практической конференции хирургов Северо-Запада России и 24 конференции хирургов Республики Карелия «Новые хирургические технологии и избранные вопросы клинической хирургии», Санкт-Петербург, 2001 г.

2. Юбилейной конференции «Актуальные вопросы хирургии гепатопанкреа-тодуоденальной зоны», посвященной 60-летию кафедры общей хирургии КрасГМА и 70-летию заведующего кафедрой, проф. М. И. Гульмана, Красноярск, 2001 г.

3. Пленуме правления ассоциации хирургов-гепатологов России и стран СНГ, Пермь, 2001 г.

4. Юбилейной конференции «Актуальные вопросы медицины и новые технологии» КрасГМА и 70-летию со дня рождения Б. С. Гракова, Красноярск, 2002 г.

5. Ежегодной научно-практической конференции ассоциации хирургов Санкт-Петербурга, Санкт-Петербург, 2002 г.

6. Международном конгрессе хирургов, Петрозаводск, 2002 г.

7. Восьмом международном конгрессе по иммунореабилитации «Аллергия, иммунология и глобальная сеть», Канны, Франция, 2002 г.

8. Всероссийской конференции хирургов, посвященной 60-летию образованию Тюменской области и 40-летию открытия Тюменской государственной медицинской академии, Тюмень, 2003 г.

9. Юбилейной конференции, посвященной 50-летию кафедры и клиники хирургических заболеваний последипломного образования Омской государственной медицинской академии «Эндоскопические технологии в неотложной и плановой хирургии», Омск, 2003 г.

10.Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии, Чита, 2003 г.

11.Всероссийской конференции хирургов, посвященной памяти В.Ф.Войно-Ясенецкого «Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии», Красноярск, 2003 г.

12.Международном хирургическом конгрессе «Актуальные проблемы современной хирургии», Москва, 2003 г.

13.Всероссийской конференции хирургов, посвященной 75-летию со дня рождения проф. Б. С. Брискина, Москва, 2003 г.

14.Девятом международном симпозиуме «Гомеостаз и экстремальные состояния организма», Красноярск, 2003 г.

15.Научно-практической конференции хирургов «Ратнеровские чтения», Самара, 2003 г.

16. Конференции молодых ученых и специалистов РФ, посвященной акад. Б. С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии», Красноярск, 2003 г.

17.Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения главного хирурга врачебно-санитарной службы Красноярской железной дороги, доцента Е. И. Тарамино «Современные технологии в многопрофильной больнице», Красноярск, 2004 г.

18.Конференции им. академика Б. С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии — 2004», Красноярск, 2004 г.

19.Научно-практической конференции Российской ассоциации эндоскопической хирургии «Актуальные вопросы внутрипросветной эндоскопии и ви-деоэндохирургии», Красноярск, 2004 г.

20.Пятом Российском научном форуме «Хирургия-2004», Москва, 2004 г.

21.Первом конгрессе хирургов «Неотложная и специализированная хирургическая помощь», Москва, 2005 г.

22.Межрегиональной научно-практической конференции «Малоинвазивные технологии в хирургии», Махачкала, 2005 г.

23.Второй Всероссийской конференции «Актуальные вопросы гнойно-септической хирургии», Красноярск, 2005 г.

24.Конференции им. академика Б. С. Гракова «Актуальные вопросы медицины и новые технологии — 2005», Красноярск, 2005 г.

25.Восьмом Всероссийском съезде по эндоскопической хирургии, Москва, 2005 г.

26.The XII Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange, Russia, Krasnoyarsk, 2005.

27.The 13th International Congress of the EAES, Venice, 2005.

28.Девятом съезде эндоскопических хирургов России, Москва, 2006 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 70 научных работ. Из них 2 монографии, 40 статей. Получен патент Российской Федерации на полезную модель № 37 919 «Ранорасширитель» от 20.05.2004 г., патент Российской Федерации на полезную модель № 40 161 «Устройство для оперирования из малых разрезов и опорное кольцо ранорасширителя» от 10.09.2004 г., патент Российской Федерации на изобретение № 2 186 592 «Способ коррекции системы ан-тиоксидантной защиты при деструктивном панкреатите» от 10.08.2002 г.- справка о приоритете № 10 968 по заявлению о выдаче патента на изобретение «Способ подготовки пациента к лапароскопическому вмешательству и устройство для его осуществления» от 5.04.2004 г.- справка о приоритете № 2 004 130 270/14 (32 645) по заявлению о выдаче патента на изобретение «Способ коррекции гипоксических нарушений при деструктивных формах острого панкреатита» от 12.10.2004 г.- справка о приоритете № 2 005 107 074/14 (8 560) по заявлению о выдаче патента на изобретение «Способ профилактики гнойно-некротических осложнений при панкреонекрозе» от 11.03.2005 г.- справка о приоритете № 2 005 113 088/14 (15 097) по заявлению о выдаче патента на изобретение «Способ определения границ резекции при закрытой травме поджелудочной железы с разрывом главного панкреатического протока» от 22.04.2005 г. Зарегистрированы в КрасГМА 3 рационализаторских предложения.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 390 страницах машинописи и состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. В начале диссертации приводится список сокращений, используемых в работе. Диссертация иллюстрирована 51 таблицей и 72 рисунками.

Результаты исследования иммунограммы в динамике показали, что на 7 сутки наблюдения у больных с деструктивными формами острого панкреатита не происходит достоверных изменений иммунологического статуса, а на 14 сутки параметры иммунограммы соответствуют картине иммунодепрессии средней или тяжелой степени.

Происходило выраженное снижение абсолютного количества лимфоцитов, фракций Т-лимфоцитов CD2+, CD4+ на фоне достоверного увеличения уровня CD8+ (36,7±0,6%) относительно исходных значений (р<0,05), что может свидетельствовать о начале развития процесса аутосенсибилизации. Это же подтверждает достоверное снижение величины иммунорегуляторного индекса (0,6±0,2) по сравнению с исходными и нормальными значениями. Уровень ан-тителобляшкообразующих комплексов на 14 сутки достигал 14,1±1,5%, что было достоверно выше исходных значений. Концентрация циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в эти сроки также характеризовалась статистически значимым увеличением относительно исходных показателей и составляла 97,6±5,3 у.е.

Заметные изменения происходили и в гуморальном звене иммунитета. Уровень основных фракций иммуноглобулинов (Ig A, Ig G, Ig М) достоверно снижался по сравнению с нормой и исходными показателями (р<0,05).

Таким образом, к 14 суткам заболевания у пациентов с деструктивным панкреатитом, по данным иммунограммы, выявляются изменения иммунологического статуса, свидетельствующие о развитии недостаточности иммунной системы.

При исследовании цитокинового профиля были выявлены другие тенденции. Так, изменения концентрации цитокинов IL-2, IL-6, TNF-a были зафиксированы в более ранние сроки развития заболевания (табл. 5.8). Важно отметить, что наиболее высокий уровень концентрации фактора некроза опухоли и IL-6 наблюдался в первые сутки госпитализации, причем значения этих показателей превышали нормальные более чем в 2,3 и в 4 раза, соответственно.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Несмотря на существенный прогресс диагностических и лечебных технологий, острый панкреатит остается одним их самых непредсказуемых и трагичных заболеваний. Сложный многоуровневый патогенез, трудности ранней диагностики и прогнозирования заболевания, быстрая генерализация воспалительного процесса поджелудочной железы с формированием синдрома системной воспалительной реакции и развитием полиорганной недостаточности на фоне декомпенсации всех защитных систем организма обусловливает тяжелое течение острого панкреатита и закономерно высокий уровень летальности. Особую остроту проблеме острого панкреатита придает возрастающее с каждым годом число заболевших, увеличение количества тяжелых деструктивных форм заболевания, поздняя обращаемость и госпитализация больных в стационары. Последнее обстоятельство резко снижает терапевтическую управляемость патологическим процессом, так как к моменту поступления у больных уже присутствует клиника синдрома системной воспалительной реакции.

Анализ госпитализированной заболеваемости острым панкреатитом среди населения города Красноярска показал, что в период с 1995 по 2004 годы произошло увеличение абсолютного числа заболевших более, чем в 2 раза, а количество больных с деструктивными формами заболевания возросло на 80,6%. Изменилась этиологическая структура патологии. Наиболее частыми причинами развития острого панкреатита явилось употребление алкоголя и его суррогатов, желчнокаменная болезнь, и у 15−18% больных причину заболевания установить не удалось.

Этиологические факторы во многом определяют особенности патогенеза и прогноз острого панкреатита, влияют на выбор лечебной тактики. Однако до настоящего времени, несмотря на применение современных диагностических подходов, у значительной части больных причины и механизмы развития заболевания остаются не выясненными. Не до конца понятен и патогенез алкогольного панкреатита. Исходя из соображения, что риск развития панкреонекроза не зависит от дозы, целесообразно, помимо алкогольного фактора предположить наличие других патогенетических механизмов. В последние годы внимание ученых привлекает исследование роли генетических факторов в патогенезе ряда заболеваний, в том числе и панкреатита. Генетическая теория панкреатита является наиболее молодой, в ряде зарубежных работ приводятся данные о связи панкреатита с мутациями генов, кодирующих структуру панкреатических ферментов. Причем частота и роль отдельных мутаций весьма вариабельна, что, по-видимому, связано с территориальными, экологическими, производственными факторами, особенностями питания и влияния внешней среды. Исследование патогенеза острого панкреатита с точки зрения генетической предрасположенности может пролить свет на механизм патобиохимических реакций у больных панкреатитом, в особенности, идиопатической и алкогольной этиологии.

При исследовании влияния генетических факторов выявлено наличие мутаций генов ферментов поджелудочной железы — катионного трипсиногепа, ингибитора трипсиногена и трансмембранного регулятора муковисцидоза. При алкогольной агрессии, выявлены мутантные гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков — глутатион-Б-трансферазы GSTM1 и GSTT1.

Генотипирование, проведенное среди жителей г. Красноярска, включая здоровых обследованных и больных острым панкреатитом, показало, что для региона характерна высокая частота встречаемости гомозиготных делеционных вариантов гена глутатион-Б-трансферазы, которая для GSTM1 составила 29,7%, а для GSTT1 — 16,9%. Причем у больных острым алкогольным панкреатитом нулевой генотип GSTM1 был выявлен в 51% случаев, а среди здоровых — лишь в 20,3%. Фермент этого гена экспрессируется в панкреатической паренхиме и непосредственно принимает участие в биотрансформации эндои экзогенных токсинов, поэтому можно предположить, что его отсутствие приводит к генетически детерминированной несостоятельности системы аитиоксидантной защиты, которая оказывается неспособной предотвращать чрезмерную активацию прооксидантных процессов. В результате даже незначительные стрессор-ные факторы могут запускать неконтролируемую активацию свободноради-кальных процессов, вызывающих необратимые нарушения мембранных структур клетки и деструкцию ткани железы. В то же время установлено отсутствие значимых различий в частоте встречаемости полиморфизма гена GSTT1 у здоровых лиц и больных острым алкогольным панкреатитом. Возможно, это связано с тем, что фермент этого класса экспрессируется в эритроцитах и в печени. Благодаря этому главным органом-мишенью для повреждающего действия промежуточных высокотоксичных метаболитов и активных форм кислорода является печень, а не паренхима поджелудочной железы. Кроме того, отмечено, что у пациентов с нулевым генотипом гена GSTT1, у которых на фоне приема алкоголя развился острый панкреатит, как и в случае протяженной делеции гена GSTM1, деструктивный процесс характеризуется тяжелым течением, с обширным поражением ткани поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатки.

Высокая частота встречаемости полиморфных вариантов гена GSTM1 у больных деструктивным панкреатитом алкогольной этиологии, достоверно превышающая распространенность подобной мутации у здоровых обследованных, свидетельствует об ассоциации мутаций гена, кодирующего структуру глутатион-Б-трансферазы с тяжелым течением алкогольного панкреатита. По-видимому, интрапанкреатическая локализация гена является основной причиной запуска каскада патологических реакций, возникающих в ответ на провоцирующее действие алкоголя, даже в незначительных количествах. Недостоверная взаимосвязь мутаций гена GSTT1 с развитием острого алкогольного деструктивного панкреатита, возможно, объясняется большей устойчивостью ге-патоцитов к повреждающему действию токсических продуктов по сравнению с ацинусами. С этих позиций, справедливо предположить, что при таком виде мутации для развития панкреонекроза необходима более выраженная атака поллютантов или сниженная функциональная активность печени. Наличие у пациентов алкогольным панкреатитом сочетанных делециционных вариантов генов GSTT1 и GSTM1 во всех случаях сопровождалось формированием деструктивного процесса в поджелудочной железе, преимущественно с тотальным характером поражения органа и забрюшинной клетчатки.

Полиморфные варианты генов ферментов поджелудочной железы в группе здоровых доноров не обнаружены. В группе больных алкогольным панкреатитом мутантный аллель гена PRSS1 выявлен у двух пациентов, у одного из которых была отечная, а у второго деструктивная форма панкреатита. Мутация AF508 гена регулятора трансмембранного муковисцидоза была выявлена также у двух больных, злоупотребляющих алкоголем, у одного из них развился пан-креонекроз.

Таким образом, для популяции города Красноярска патогномоничными в отношении генетически детерминированного острого панкреатита алкогольной этиологии являются полиморфные варианты гена, кодирующего структуру фермента глутатион-Б-трансферазу, Ml и Т1 класса, принимающих непосредственное участие в окислительно-восстановительном метаболизме и процессах биотрансформации. Мутации генов, кодирующих панкреатические ферменты, в популяции г. Красноярска единичны, поэтому четкой взаимосвязи между последними и риском развития алкогольного панкреатита не просматривается.

Во второй исследуемой группе больных острым идиопатическим панкреатитом была выявлена принципиально другая закономерность. Для этой категории больных основным генетическим фактором, связанным с воспалением поджелудочной железы, является мутация N34S гена SPINK 1. Наличие этой мутации во всех случаях было выявлено у пациентов с деструктивной формой острого панкреатита. Полиморфизм остальных генов, участвующих в регуляции ферментной активности поджелудочной железы, также определенным образом ассоциирован с острым панкреатитом, так как мутантные аллели генов катионпого трипсиногена и’трансмембранного регулятора муковисцидоза были выявлены лишь у больных панкреонекрозом. Однако, изолированно эти мутации не встречались, что позволяет предположить о их патогенетической значимости в формировании идиопатического острого панкреатита только в комбинации с полиморфизмом других генов. Анализ клинической взаимосвязи течения заболевания с особенностями генотипов больных идиопатическим панкре-онекрозом показал, что сочетанные или двойные мутации разных генов увеличивают риск формирования панкреонекроза тяжелой степени тяжести, сопровождающегося тотальным поражением ткани поджелудочной железы и забрюшинной клетчатки. Подобная зависимость дает основание предположить, что двойные мутации генов, кодирующих ферментативную активность клеток поджелудочной железы, являются в определенном смысле летальными генетическими детерминантами, обусловливающими течение деструктивного процесса по наиболее неблагоприятному типу с высоким уровнем осложнений и летальных исходов. Из 9 больных с деструктивной формой острого панкреатита идиопатического генеза двойные мутации были зафиксированы у пяти больных, четверо из них (44,4%) погибли в течение первых 2−3 суток с момента госпитализации.

Таким образом, проведенные молекулярно-генстические исследования позволяют утверждать, что в развитии деструктивного процесса поджелудочной железы у больных, страдающих алкогольным и идиопатическим панкреатитом, принимают участие различные генетические факторы. Так, для алкогольного острого деструктивного панкреатита особое значение принадлежит делеционным вариантам гена GSTM1. Ассоциации острого алкогольного панкреатита с мутациями других исследуемых генов, согласно полученным данным, не выявлено. Для больных идиопатическим панкреатитом полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков не характерен, причем частота встречаемости делециоиных вариантов генов GSTM1 и GSTT1 во второй исследуемой группе была существенно ниже, чем в группе сравнения. Главным геном, детерминирующим развитие острого деструктивного панкреатита в группе больных идиопатическим панкреатитом, проживающих на территории города.

Красноярска, является ген SPINK 1. Мутации генов катионного трипсиногена и трансмембранного регулятора муковисцидоза ассоциированы с развитием деструктивного панкреатита в сочетании с мутациями других генов.

В следующем разделе исследований, посвященных изучению роли генетических факторов в патогенезе острого панкреатита, показано, что у пациентов с полиморфными вариантами генов GSTM1 и GSTT1 имеются существенные различия в активности ферментов энергетического метаболизма. Из этого следует, что генетические особенности организма имеют значение не только в процессах биотрансформации, детоксикации и редокс-регуляции, но и в энер-гопродуцирующих реакциях и, таким образом, могут выступать в роли самостоятельного этиологического фактора острого панкреатита и/или способствовать прогрессированию заболевания при прочих пусковых механизмах. Диагностика генетической предрасположенности к развитию острого панкреатита позволяет выяснять ранее неизвестные причины и механизмы патологического процесса, что необходимо, как для планирования оптимальной лечебной тактики, так и для профилактики деструктивного панкреатита. Необходимо подчеркнуть, что предложенная теория генетической этиологии острого панкреатита не противоречит имеющимся данным о патогенезе заболевания и дает основание для выделения генетических факторов в этиологическрй структуре.

Многолетние исследования патогенеза острого панкреатита показали, что существенное значение в формировании деструктивных изменений клеточных мембран, распространении зон некроза и прогрессировании эндогенной интоксикации принадлежит свободнорадикальным процессам и декомпенсации системы антиоксидантной защиты. Активные формы кислорода и продукты перекисного окисления липидов стимулируют выработку и высвобождение провоспалительных цитокинов и медиаторов воспаления, ответственных за переход воспалительной реакции с локального на системный уровень, способствуя развитию синдрома системной воспалительной реакции. Прогрессирующее разрушение клеточных мембран свободными радикалами и медиаторами воспаления приводит к нарушению эиергоеинтезирующих процессов, что сопровождается развитием энергетического дефицита. Развивающаяся гипоксия, в свою очередь, является причиной увеличения активности процессов липопероксидации на новом уровне, способствуя прогрессированию деструктивных процессов и системной воспалительной реакции. Синдром системной воспалительной реакции запускает целый каскад патобиохимических реакций, последствиями которых являются микроциркуляторные нарушения, тотальная гипоксия и глубокая вторичная иммунодепрессия, являющаяся причиной развития инфицированных форм острого панкреатита и поздней полиорганной недостаточности.

Возникающие при остром панкреатите нарушения проницаемости сосудов, разобщение окислительного фосфорилирования в митохондриях и снижение органной перфузии лежат в основе формирования гипоксии смешанного генеза. Это объясняет, почему традиционный подход к лечению гипоксии у больных острым панкреатитом, направленный на устранение только вентиля-ционно-перфузионного компонента, является не эффективным.

При остром панкреатите нарушение агрегатного состояния крови и расстройства системы микроциркуляции ухудшают функционирование цикла Кребса и сопряженного с ним окислительного фосфорилирования, что сопровождается нехваткой АТФ на клеточном уровне и прогрессированием гипоксии смешанного генеза. Последнее обстоятельство приводит к смещению окислительно-восстановительного равновесия в сторону ацидоза, усиленной выработке оксида азота и других медиаторов воспаления, снижению активности аитиоксидантной системы. В итоге это приводит к прогрессированию панкреато-генной токсемии, параличу цикла Кребса, дыхательной цепи и развитию пан-креатогенного шока. Таким образом, отдельные звенья патогенеза острого панкреатита образуют многоуровневые взаимосвязанные процессы, протекающие по замкнутому циклу и обеспечивающие тяжелое течение заболевания с быстрой декомпенсацией органов, систем и высоким уровнем летальности. Множественные попытки разомкнуть «порочный круг» патологических реакций путем воздействия на отдельные патогенетические механизмы не увенчались успехом. В большинстве работ, посвященных изучению патогенеза острого панкреатита, рассматриваются отдельные аспекты. Нет исследований, посвященных интегральной оценке нарушений энергопродуцирующей системы, систем поддержания агрегатного состояния крови, антиоксидантной защиты и иммунной регуляции, а также их влиянию на степень токсемии и функциональную активность систем органов. Известно, что для острого панкреатита характерно развитие нескольких противоположных, но вместе с тем взаимосвязанных процессов во время разных стадий заболевания. Так в стадию ферментемии и токсемии преобладает клиника синдрома системной воспалительной реакции, которая впоследствии у выживших больных трансформируется в ареактивную стадию воспалительной реакции, обусловленную истощением иммунокомпетентных клеток. В большинстве работ исследуются итоговые клинико-лабораторные проявления этих состояний, не учитывая их обоюдное взаимовлияние. Кроме того, деление острого панкреатита на стадии достаточно условно и на практике оба синдрома — и SIRS и CAPS могут присутствовать одновременно, что сопряжено с существенными трудностями в диагностике, требует динамического наблюдения и своевременной коррекции. Стимуляция иммунной системы на фоне энергодефицита, метаболических и микроциркуляторных расстройств может привести к еще более выраженному дисбалансу системных реакций и свести на нет все усилия. Только комплексное изучение компонентов всех уровней может дать полное представление о механизмах качественных и количественных проявлений системных нарушений, и разработать принципы их своевременной регуляции.

Именно такой комплексный методологический подход был использован у больных острым панкреатитом различной степени тяжести при исследовании механизмов развития ранних и поздних системных нарушений. Оказалось, что даже для больных отечной формой острого панкреатита характерно повышение активности свободнорадикальных процессов и снижение активности энергопродуцирующих реакций в дебюте заболевания. У части больных уже в первые сутки имелись клинические проявления системного воспаления. Однако, в большинстве случаев, на 3−5 сутки заболевания наблюдалась активация ферментов глутатионовой антиоксидантной защиты, увеличение содержания восстановленного глутатиона, благодаря этому снижалась интенсивность проокси-дантных процессов, восстанавливалась энергетика клетки, что клинически проявлялось в регрессе патологического процесса.

Больные панкреонекрозом в момент поступления пребывали в состоянии средней и тяжелой степени тяжести, обусловленном выраженной панкреато-генной токсемией, имелись признаки SIRS, печеночной, сердечно-сосудистой и дыхательной дисфункции. Состояние ферментов энергетического метаболизма в момент поступления соответствовало стадии субкомпенсации, преобладали процессы анаэробного гликолиза. Активность лактатдегидрогеназы и НАД-зависимой малатдегидрогеназы была более чем в 2 раза выше физиологического уровня в то время как активность основного фермента пентозофосфатного пути, катализирующего образование НАДФН2 глюкозо-6-фосфагдегидрогеназы была в 1,5 раза ниже нормального уровня. Последующее повышение активности ферментов ЛДГ на фоне продолжающегося снижения Г6ФДГ свидетельствовало о несостоятельности компенсаторных метаболических реакций, нарастании ацидоза и прогрессировании явлений гипоксии и токсемии.

Включение анаэробного гликолиза может заполнить брешь энергообразующих процессов, но в течение непродолжительного времени, так как зависит от функционирования ферментных систем. У больных панкреонекрозом недостаточная сатурация артериальной крови приводит к замедлению скорости обменных реакций, что сокращает возможности и без того ограниченных компенсаторных механизмов, и способствует нарастанию энергодефицита.

На фоне нарастающих явлений гипоксии у больных деструктивным панкреатитом отмечено повышение концентрации малонового диальдегида, нарастание индекса интегральной токсичности крови и снижение до критического уровня содержания восстановленного глутатиона и активности в плазме глута-тионтрансферазы и глутатион-Б-трансферазы, что свидетельствовало о функциональной недостаточности системы антиоксидантной защиты и развитии синдрома окислительного стресса. Умеренное повышение активности ферментов глутатионовой антиоксидантной системы вначале заболевания в ответ на увеличение концентрации липоперекисей, являющихся субстратами для ГП и TST было непродолжительным и ограничивалось истощением запасов восстановленного глутатиона. Известно, что для восстановления глутатиона из его окисленной формы необходим НАДФН2, продукция которого у больных пан-креонекрозом резко снижена. Таким образом, функциональная активность системы антиоксидантной защиты напрямую зависит от состояния энергетического обмена в клетке, последнее, в свою очередь, чрезвычайно подвержено повреждающему воздействию активных форм кислорода, провоспалительным ци-токинам и оксиду азота, усугубляющим энергетический кризис клетки. Нарастающая гипоксия замыкает «порочный круг». Установлена выраженная прямая корреляция активности фермента Г6ФДГ и концентрации TSH, показателей активности ЛДГ и уровня МДА и, соответственно сильная обратная зависимость Г6ФДГ и TSH с показателями интенсивности процессов перекисного окисления липидов и анаэробного гликолиза, что указывает на тесную взаимосвязь метаболических, свободнорадикальных и антиоксидантных процессов. Полученные данные свидетельствуют о необходимости антиоксидантной терапии, направленной на восстановление энергетической недостаточности на клеточном уровне и поддержания функциональной активности защитных механизмов от сво-боднорадикального окисления, достаточном для обеспечения антиоксидантного и дезинтоксикационного действия.

Для решения этой задачи у больных панкреонекрозом надо обеспечить достаточное насыщение крови кислородом, транспорт и утилизацию кислорода в тканях. Респираторный компонент гипоксии можно устранить различными вариантами аппаратной поддержки функции внешнего дыхания. Для улучшения клеточного метаболизма целесообразнее обеспечить восполнение субстратов дыхательной цепи. Нарушение реологических свойств крови сопровождается снижением перфузии органов и тканей, что в сочетании с выраженной пан-креатогенной токсемией реализует формирование органной дисфункции с последующей полиорганной недостаточностью. Как показали результаты исследований, в первую очередь страдает дезинтоксикационная и синтетическая функции печени. Нарушение процессов предупреждения пероксидации в печени, вследствие прогрессирования гипоксии и истощения антиоксидантной системы, способствует нарастанию показателей эндогенной токсемии и развитию печеночной недостаточности. Нарушение синтетической функции печени приводит к недостатку белков, факторов свертывания, что, в свою очередь, может явиться причиной нарушения в системе гемостаза и реологии крови.

Изучение у больных деструктивными формами панкреатита показателей иммунной системы выявило значительные отклонения от нормы в ранние сроки заболевания, что существенным образом меняет сложившийся стереотип о развитии иммунологических нарушений только в поздние сроки заболевания, при обширных гнойно-некротических осложнениях и панкреатогенном сепсисе. Такое представление о патогенезе иммунной недостаточности диктовало применение иммуностимулирующих препаратов на 2−3 неделе заболевания, однако к этому времени состояние иммунокомпетентных клеток, как правило, находится уже на стадии глубокой декомпенсации, поэтому иммунотерапия оказывается мало эффективной. Кроме того, тонкие механизмы нарушения иммунных процессов, определение степени тяжести иммунной недостаточности трудно оценивать по данным иммунограммы, ввиду дороговизны методики, с одной стороны и запаздывания изменений показателей, с другой стороны, что не позволяет использовать ее для динамичного контроля эффективности проводимого лечения. Оптимальным вариантом диагностики иммунных нарушений является определение цитокинов, так как они отвечают за регуляцию деятельности иммунной системы в целом и мгновенно реагируют на любое повреждающее воздействие. Для панкреатита легкой степени тяжести развитие патологического воспалительного ответа не характерно, что обеспечивает абортивное течение заболевания, которое во многом обусловлено выбросом в кровоток медиаторов воспаления в количествах, не превышающих необходимый уровень.

В результате проведенных иммунологических исследований оказалось, что у больных деструктивным панкреатитом, начиная с первых суток госпитализации, концентрация основных провоспалительных цитокинов — интерлейки-на-6 и фактора некроза опухоли превышали нормальные значения в 2,3 и в 4,3 раза, соответственно. На 5-е сутки содержание указанных медиаторов воспаления несколько уменьшалось, оставаясь все же выше нормы более чем в 1,5 раза, а затем вновь увеличивалось, причем концентрация фактора некроза опухоли возрастала до исходного уровня. Характерно, что в эти же сроки наблюдалась обратная динамика содержания интерлейкина-2, уровень которого на протяжении всего периода наблюдения был в два раза ниже необходимого для стимуляции уровня иммунокомпетентных клеток, умеренное повышение показателя происходило в период снижения концентрации IL-6 и TNF-a. Такие дисгармоничные изменения цитокинового профиля обусловлены подавляющим влиянием первичных медиаторов воспаления — TNF-a и IL-6 на синтез лимфоцитами IL-2. Полученные данные свидетельствуют о прямом участии цитокинов в формировании синдрома системной воспалительной реакции у больных деструктивным панкреатитом, суть которого заключается в гиперпродукции фактора некроза опухоли в ответ на интенсификацию свободнорадикальных процессов. Известно, что TNF-a, стимулирует выработку IL-6, основного индуктора, белков острой фазы воспаления, способствуя этим генерализации воспалительной реакции и приводя к прогрессированию системных нарушений, поэтому по динамике концентрации IL-6 можно судить о тяжести воспалительной реакции и прогнозировать дальнейшее развитие заболевания. Выявленная массивная цитокинемия в ответ на панкреатогенную агрессию, по всей видимости, является одним из основных звеньев в патогенезе острого панкреатита, обеспечивающих развитие необратимых повреждений клеточных структур и функциональных нарушений органов и систем. Разнонаправленная динамика изменения IL-6, фактора некроза опухоли и IL-2 указывает на дисрегуляцию цитокинового баланса и нарушение основных эффекторпых звеньев иммунного ответа уже на ранних стадиях деструктивного панкреатита, которые приводят к истощению неспецифических механизмов защиты, в то время как специфические не успевают ответить на мощную антигенную стимуляцию. Определение цитокинового профиля у больных острым панкреатитом имеет принципиальное значение, так как позволяет на ранних этапах заболевания определять качественные и количественные проявления системной воспалительной реакции, и при наличии показаний осуществлять необходимую регуляцию продукции цитокинов, восстанавливая редокс-гомеостаз и, следовательно, снижать степень гипоксиче-ских нарушений.

При исследовании уровня оксида азота у больных острым панкреатитом оказалось, что его максимальная концентрация регистрируется на третьи сутки и коррелирует с тяжестью системного воспаления, а именно, с показателями провоспалительных цитокинов, концентрацией малонового диальдегида и обратно пропорциональна активности энергопродуцирующих ферментов и компонентов системы аитиоксидантной защиты. Изменения уровня оксида азота отличались большей инертностью по сравнению с TNF-a, что проявлялось как менее динамичным возрастанием, так и менее выраженным снижением показателя, который достигал минимальных значений лишь на 10-е сутки наблюдения. Вероятно, система оксида азота подвергается более сложной организации и является следующим по уровню регуляции фактором неспецифической защиты организма. Чрезмерная продукция N0 запускается после срыва первой линии защиты иммунной системы — на фоне каскадного высвобождения провоспалительных цитокинов. Высокие концентрации оксида азота в крови играют одну из главенствующих ролей в формировании гемодинамических нарушений, вызывают лизис сосудистых стенок и клеточных мембран, а также, индуцируя дальнейший синтез провоспалительных цитокинов, замыкает цикл патобиохи-мических реакций, что клинически проявляется развитием ранних системных осложнений, таких как полиорганная недостаточность и панкреатогенный шок.

Исследование апоптоза иммунокомпетентных клеток у больных деструктивным панкреатитом показало, что этот процесс наиболее выражен в ранние сроки заболевания. Высокий процент иммунокомпетентных клеток в состоянии апоптоза зафиксирован на 5-е сутки наблюдения. Многофакторпое апоптоген-ное воздействие на клетки иммунной системы обусловлено цитокиновым дисбалансом, воздействием высоких концентраций оксида азота и нарастающими энергетическими и метаболическими расстройствами. Высокий процент апоптоза иммунокомпетентных клеток, наблюдаемый у больных панкреонекрозом на раннем этапе развития заболевания не оставляет сомнений в том, что у этой категории больных на фоне выраженной системной воспалительной реакции формируется ранняя недостаточность иммунного ответа. При этом значимые изменения иммунограммы, соответствующие картине иммунного дефицита, были зафиксированы лишь на 14-е сутки наблюдения и по срокам совпадали с клиническими признаками развития инфицированных форм панкреонекроза. В ответ на повреждающее действие эндогенных токсинов в ранние сроки острого панкреатита происходит не депрессия, а стимуляция иммунной системы, что проявляется повышенным уровнем IgA и антителобляшкообразующих комплексов, нормальными значениями абсолютного количества лимфоцитов. В то же время, значительное снижение фагоцитарного индекса свидетельствует о несостоятельности неспецифических звеньев иммунной защиты. По-видимому, итоговое развитие вторичного иммунодепрессивного состояния обусловлено массовой стимуляцией иммунокомпетентных клеток провоспалительными ци-токинами на фоне нарастающей системной гипоксии, прогрессирующей окислительной модификации белков и липидов, панкреатогенной токсемии, что приводит к быстрому истощению энергетических запасов иммунных клеток, их структурной и функциональной несостоятельности.

Вопреки распространенному мнению, снижение функциональной активности иммунной системы у больных острым панкреатитом развивается уже на ранних стадиях заболевания, что, в первую очередь, обусловлено каскадной индукцией провоспалительных цитокинов, поддерживающих синдром системной воспалительной реакции с одной стороны и истощающих иммунокомпе-тентные клетки с другой стороны. Впоследствии, это приводит к тотальной иммунной недостаточности и ареактивному ответу организма на воспаление, что способствует развитию гнойно-некротических осложнений и поздней полиорганной недостаточности. Для своевременной детекции иммунологических нарушений у больных деструктивным панкреатитом необходимо исследовать качественные, а не количественные характеристики. Одним из методов, отвечающим этим требованиям, является определение процента апоптоза иммунокомпетентных клеток. Использование показателей иммунограммы для этих целей не пригодны, так как они отражают уже свершившиеся события.

Нарушения микроциркуляции у больных панкреонекрозом, помимо эндогенной интоксикации и выброса медиаторов воспаления, во многом обусловлены патологическими сдвигами в системе поддержания агрегатного состояния крови. В дебюте заболевания у больных деструктивным панкреатитом наблюдалась гиперкоагуляция. Сравнение показателей, характеризующих окислительный стресс, выраженность гипоксии и цитокинемии с параметрами гемо-стазиологических нарушений показало, что пики активности свободноради-кальных процессов совпадают по срокам с выраженностью нарушений в системе поддержания агрегатного состояния крови. Это обстоятельство указывает на возможное участие метаболических и иммунологических нарушений в инициации ДВС-синдрома у больных острым панкреатитом.

У больных панкреонекрозом в стадии гиперкоагуляции происходит блокирование сосудов микроциркуляторного русла микротромбами, при этом значительную роль в формировании последних играют растворимые фибрин-мономерные комплексы. При сравнении показателей лазерной допплеровской флоуметрии и данных ОФТ выявлена сильная обратная корреляция между концентрацией РФМК и показателями перфузии кожи верней конечности, что подтверждает участие продуктов прокоагуляции в развитии микроциркуляторных нарушений у больных деструктивным панкреатитом.

Хирургическая операция является неотъемлемым этапом лечения больных панкреонекрозом. На сегодняшний день, наиболее жаркие дискуссии посвящены срокам и способам оперативного вмешательства. Выполнение операций в стадию ферментной токсемии имеет как сторонников, так и противников. Целью ранней операции является аспирация токсического экссудата как эфферентного компонента дезинтоксикационной терапии и декомпрессия желчевы-водящих путей. Кроме того, в ряде случаев оперативное вмешательство необходимо для уточнения диагноза, что особенно актуально при молниеносных формах деструктивного панкреатита, развивающихся зачастую, после неудачно выполненной эндоскопической папиллосфинктеротомии или в результате массивной травмы поджелудочной железы.

Проведенные экспериментальные исследования показали, что сама по себе лапаротомия не является определяющим фактором в развитии нарушений активности ферментов цикла Кребса, как в крови, так и в ткани поджелудочной железы. Существующие в организме собственные механизмы компенсации энергетического метаболизма позволяют самостоятельно, без внешнего вмешательства восстанавливать адекватное энергоснабжение клеток, нарушенное вследствие операционного стресса. Установлено, что на фоне экспериментального панкреонекроза в ткани поджелудочной железы развиваются гораздо более выраженные и стремительные нарушения энергетического гомеостаза, чем в системном кровотоке, суть которых заключается в том, что уже к исходу первых суток уменьшается скорость основных энергопродуцирующих реакций. В первую очередь угнетается активность Г6ФДГ, НАДМДГ, НАДФМДГ, НАДФГДГ, НАДФИЦДГ. За счет снижения активности Г6ФДГ в клетке развивается дефицит восстановленных эквивалентов, которые нужны как для осуществления функции дыхательной цепи, так и для синтеза глутатиона — одного из компонентов антиперекисной защиты. Восстановленный глутатион, в свою очередь, необходим для инактивации пероксидных соединений глутатион-S-трансферазой и глутатионпероксидазой. Недостаток восстановленных эквивалентов — постоянный спутник гипоксии — неизбежно влечет срыв антиоксидантной защиты с последующим прогрессированием процессов свободноради-кального окисления и развитием необратимых повреждений клеточных структур.

Анаэробный гликолиз, несмотря на низкую эффективность, способен в течение непродолжительного времени компенсировать недостаток энергетики клетки. К исходу первых суток активность ЛДГ — ключевого фермента анаэробного гликолиза, существенно не изменялась. Это свидетельствует либо о невозможности активации анаэробного гликолиза, либо о развитии в ткани поджелудочной железы ацидоза с последующим ингибированием ЛДГ, что в обоих случаях указывает на неспособность анаэробного гликолиза обеспечить возрастающую в условиях экспериментального панкреатита энергопотребность клетки.

Изменения, происходящие в крови экспериментальных животных, отличались активацией метаболических потоков, увеличением скорости реакций цикла Кребса и увеличением синтеза восстановленного глутатиона. Однако к концу первых суток уровень малонового диальдегида повышался в 2,5 раза, активность ферментов системы глутатиона снижалась, что говорит о несостоятельности системы антиоксидантной защиты. Это обстоятельство указывает на неспособность компенсаторной активизации метаболических процессов обеспечить потребность организма в АТФ, что приводит к прогрессированию окислительной модификации мембранных структур.

Несмотря на то, что операционная травма обладает несравнимо меньшим повреждающим воздействием, в условиях выраженной панкреатогенной токсемии она может вызвать прогрессирование патологического процесса и спровоцировать развитие полиорганной недостаточности. В нашем исследовании при выполнении оперативного вмешательства мы руководствовались характером, стадией и распространенностью патологического процесса. В ранние сроки, при упорной клинике эндогенной токсемии предпочтение отдавали эндовидео-хирургическим вмешательствам, при невозможности выполнения щадящего доступа, части больным были произведены традиционные операции. В стадии формирования гнойно-некротических осложнений при ограниченных формах выполняли операции из мини-лапаротомного доступа с применением набора инструментов «Мини-ассистент», при обширном поражении забрюшинной клетчатки выполняли открытые операции с широким дренированием очагов деструкции. Сравнительный анализ различных методов оперативного пособия не выявил достоверных различий в количестве повторных операций, уровне летальности и частоте осложнений. Таким образом, улучшить результаты лечения больных панкреонекрозом за счет уменьшения операционной травмы невозможно, необходимо воздействовать на патогенетические механизмы системных нарушений, как в раннем, так и в позднем периодах заболевания.

Коррекция синдрома системной воспалительной реакции невозможна без воздействия на энергетический метаболизм и систему подержания редокс-гомеостаза. Приведенные выше данные доказывают — в условиях энергетического дефицита развиваются выраженные метаболические нарушения, смещение окислительно-восстановительного гомеостаза в сторону прооксидантных процессов, нарушения регуляции цитокинового баланса, что сопровождается разнонаправленными нарушениями иммунной системы. Учитывая раннее развитие синдрома системной воспалительной реакции, во многом определяющего дальнейшую направленность патологического процесса, сложность патогенеза смешанной гипоксии, перспективным представляется воздействие на клеточный метаболизм на субстратном уровне в комплексе с повышением функциональной активности антиоксидантной системы. Имеющееся сведения позволяют утверждать, что препараты янтарной кислоты отвечают предъявляемым требованиям современной аитиоксидантной терапии. В настоящее время на медицинском рынке появился препарат нового поколения «цитофлавин», сочетающий в себе антиоксидантные и антигипоксантные свойства за счет входящих в его состав сукцината и коферментов.

Результаты проведенных экспериментальных исследований показали, что применение в ранние сроки после моделирования панкреонекроза цитофлавина помогает если не решить полностью проблему нехватки АТФ, то продлить стадию компенсации энергопродуцирующих процессов клетки. На фоне внутри-брюшного введения цитофлавина в ткани поджелудочной железы экспериментальных животных наблюдалась активация энергопродуцирующих реакций. В крови, наряду с усилением компенсаторных процессов, повышалась эффективность системы антирадикальной защиты. Янтарная кислота поступала в ткань поджелудочной железы, подтверждая свою способность лучшего проникновения через поврежденные гипоксией мембраны. Применение цитофлавина при лечении экспериментального острого панкреатита позволило снизить летальность и увеличить продолжительность жизни животных в послеоперационном периоде.

Клиническая эффективность антигипоксантной терапии цитофлавином исследована у больных с различными формами острого панкреатита. В группе больных отечным панкреатитом введение препарата осуществляли в периферическую вену, начиная с первых часов госпитализации. Проведенные исследования показали, что применение цитофлавина с одной стороны уменьшает образование свободных радикалов, так как улучшает энергетический метаболизм, а с другой, оказывает прямое антиоксидантное действие. Молекула янтарной кислоты способна связывать активные формы кислорода, уменьшая, тем самым, проявления окислительного стресса, рибоксин обеспечивает метаболотропное действие, вызывая гиперполяризацию мембран, рибофлавин оказывает прямое антиоксидантное действие, поддерживая систему глутатиона, а никотинамид — является поставщиком НАД+ и НАДФ+, усиливая антигипоксантный эффект цитофлавина. Применение цитофлавина у больных с отечной формой острого панкреатита сопровождалась повышением активности метаболических процессов, ферментов антиоксидантной системы, увеличением содержания восстановленного глутатиона, что позволило предотвратить развитие синдрома системной воспалительной реакции и обеспечить абортивное течение заболевания.

У больных острым панкреатитом средней и тяжелой степени тяжести для купирования SIRS предпочтительнее использовать внутрипортальный путь введения цитофлавина, так как он позволяет более эффективно бороться с эндогенной токсемией, улучшать дезинтоксикационную и синтетическую функции печени. В результате применения внутрипортальной антигипоксантной терапии цитофлавином происходит более раннее, по сравнению с внутривенным способом, восстановление функциональной активности энергопродуцирующих процессов в клетке, отмечается активация системы антиоксидантной защиты, что способствует снижению риска развития ранних осложнений и, следовательно — ранней летальности. Кроме того, установлено улучшение иммунного статуса больных, обусловливающее снижение частоты развития гнойно-септических осложнений заболевания. На фоне внутрипортальной антигипоксантной терапии цитофлавином летальность составила 20%, при применении внутривенного пути введения препарата этот показатель составил 26,9%.

Положительное влияние внутрипортальной метаболической коррекции на иммунологические показатели реализуется опосредованно, за счет непосредственной стабилизации антиоксидантной и антигипоксантной систем, и уменьшения, таким образом, энергетической недостаточности иммунокомпетентных клеток. Применение внутрипортального введения цитофлавина в комплексном лечении больных острым деструктивным панкреатитом препятствовало развитию глубокой иммунодепрессии. Но на 10-е сутки появлялся цитокиновый дисбаланс. Снижение уровня IL-2 можно объяснить развитием «дефицита потребления» в момент формирования перипанкреатического инфильтрата и повторной волны системной воспалительной реакции в ответ на инфицирование очагов деструкции. Значительное повышение содержания IL-6, NO и TNF-a приводило к увеличению процента апоптоза ИКК, угнетению клеточного звена иммунитета и развитию поздних осложнений. Представленные на фоне внутрипортального применения цитофлавина изменения связаны со способностью препарата восстанавливать функциональную активность ИКК, стимулируя, тем самым, выработку провоспалительных цитокинов, при этом необходимые регу-ляторные механизмы, обеспечивающие противовоспалительный ответ, находятся в угнетенном состоянии. Это приводит к дисбалансу цитокиновой регуляции и неадекватному иммунному ответу.

Как уже упоминалось, чрезмерная продукция провоспалительных цитокинов в условиях гипоксии и окислительного стресса способствует развитию синдрома системной воспалительной реакции, а также вызывает апоптоз иммунокомпетентных клеток, что приводит к тотальному иммунодефициту. В следующем разделе работы мы исследовали эффективность применения иммуно-тропной терапии для коррекции системных нарушений у больных деструктивным панкреатитом. Для решения этой задачи был выбран синтетический имму-номодулятор «Галавит», обладающий способностью восстанавливать эффек-торные механизмы иммунитета путем обратимого ингибирования синтеза гиперактивированными макрофагами РНК и ДНК провоспалительных цитокинов на 6−8 часов или индукции их синтеза при недостаточности. Иммунокоррекцию галавитом осуществляли с первых суток госпитализации. Доза препарата подбиралась индивидуально, в зависимости от периода заболевания. У больных деструктивным панкреатитом при применении иммунокорригирующей терапии галавитом происходила ранняя стабилизация уровня оксида азота и провоспалительных цитокинов в послеоперационном периоде, что способствовало уменьшению проявлений SIRS и сокращению количества гнойных осложнений, относительно группы сравнения. Однако на 10 сутки наблюдения уровень оксида азота существенно возрастал, а клинически именно в эти сроки фиксировалось нагноение девитализированных тканей, свидетельствующее об истощении компенсаторных возможностей метаболизма и вторичной недостаточности иммунной системы. Отсутствие метаболической коррекции гипоксических нарушений и нарастающая недостаточность антиоксидантной системы приводили к прогрессированию системной воспалительной реакции и полиоргапной недостаточности — основных причин гибели больных. На 14-е сутки в иммуно-грамме отмечено угнетение Т-клеточного звена иммунитета, снижение процентного и абсолютного количества лимфоцитов крови, фагоцитарного индекса. По-видимому, стимуляция галавитом специфического иммунного ответа на фоне нарастающего энергодефицита и метаболических нарушений после временного улучшения приводит к усугублению иммунодепрессии и истощению компенсаторных возможностей, как неспецифических, так и специфических механизмов защиты.

Представленные результаты исследования эффективности антигипок-сантной и иммунокорригирущей терапии подтверждают предположение о том, что сложный, циклично замкнутый механизм развития деструктивного панкреатита, невозможно прервать, воздействуя на отдельные звенья патологической цепи. Как правило, в момент поступления у большинства больных диагностируется синдром системной воспалительной реакции, характеризующийся выраженной кислородной недостаточностью на уровне клетки, ткани и системного кровотока, истощением функциональной активности антиоксидантной системы, высокой активностью окислительной модификации, генерализацией свободных радикалов, провоспалительных цитокинов и оксида азота. В этих условиях применение только антигипоксантной терапии не способно в должной степени уменьшить гиперпродукцию провоспалительных цитокинов и может привести к прогрессированию SIRS, развитию цитокинового дисбаланса недостаточности иммунной системы, а применение иммунотропной терапии, увеличивая потребность клетки в энергии, способствует углублению гипоксических нарушений и усиливает апоптоз ИКК. Учитывая перечисленные позиции, в клинических условиях был апробирован метод коррекции системной воспалительной реакции и иммунной недостаточности, основанный на сочетанном применении внутрипортальной антигипоксантной терапии цитофлавином и иммунокоррекции галавитом.

Сочетанное применение методов позволяло эффективно воздействовать на активность метаболических ферментов, что сопровождалось снижением ацидоза и интенсивности процессов перекисного окисления липидов. Снижение генерации активных форм кислорода на фоне стимуляции антиоксидантной системы приводило к стабилизации образования провоспалительных цитокинов. Умеренное повышение содержания IL-6 на 7-е сутки оказывало регулятор-ное влияние на гуморальный иммунитет, а некоторое увеличение уровня TNF-a и оксида азота в эти сроки физиологически обосновано, так как бактерицидное действие эффекторных иммунокомпетентных клеток реализуется путем активации iNOS, индуцирующей выработку оксида азота, необходимого для цитолиза микробных клеток. Благодаря стабилизации метаболических, окислительно-восстановительных процессов и цитокиновой регуляции предупреждался массивный апоптоз иммунокомпетентных клеток, наблюдался регресс клинико-лабораторных проявлений синдрома системной воспалительной реакции на ранней стадии заболевания, что позволяло предупреждать срыв компенсации иммунной системы в позднем послеоперационном периоде и обеспечивать асептическое течение панкреонекроза.

Проведенные исследования доказали, что значительную роль в формировании гипоперфузии органов и тканей играют нарушения в системе поддержания агрегатного состояния крови. Интенсификация свободнорадикальиого окисления приводит к повышению агрегационной способности тромбоцитов. Обнаруженная, в свою очередь, количественная взаимосвязь между уровнем тромбинемии и степенью нарушению микроциркуляции доказывает, что для улучшения органной и периферической перфузии необходимо снижать тромбо-генную направленность крови. Анализ проведенных исследований показал, что улучшение метаболических реакций и снижение концентрации продуктов перекисного окисления липидов определенным образом способствуют улучшению реологических свойств крови, однако для деблокады микроциркуляторно-го русла этого оказывается недостаточно. Поэтому в комплекс патогенетической терапии системных нарушений целесообразно включить препарат, обладающий направленным антитромботическим действием. С этой целью исследована эффективность сулодексида.

Применение сулодексида у пациентов с деструктивными формами панкреатита позволило в ранние сроки снизить содержание тромбин-индуцированных фрагментов фибрина, улучшить реологию крови, что способствовало деблокаде микроциркуляторного русла. Восстановление объемных характеристик в системе микрокровотока приводит к улучшению кровоснабжения и оксигенации тканей, повышению активности ферментов энергетического метаболизма крови. Положительное влияние сулодексида на систему поддержания агрегатного состояния крови потенцирует антигипоксантное и антиокси-дантное действие внутрипортального введения цитофлавина, приводит к более ранней стабилизации системы прооксиданты-антиоксиданты, снижению степени гипоксии и регрессу системной воспалительной реакции. Стабилизация систем гемостаза и микроциркуляции, наряду с антигипоксантной и противовоспалительной терапией особенно актуальна в стадию панкреатогенной токсемии. Восстановление адекватной перфузии позволило уменьшить проявления панкреатогенного поливисцерита и предупредить развитие органной дисфункции. Необходимо отметить, что применение сулодексида, обладающего гипокоагу-ляционной активностью, не приводило к увеличению числа геморрагических' осложнений, особенно актуальных во время выполнения операций и в раннем послеоперационном периоде. Геморрагические осложнения панкреонекроза, в большинстве случаев, являются причиной прогрессирования ДВС-синдрома, нарушения проницаемости сосудистой стенки, прямого антикоагуляционного действия нефракционированных гепаринов.

Применение комплексной патогенетической терапии, включающей метаболическую антигипоксантную, иммунокорригирующую и антитромботиче-скую терапию, позволило, в определенной степени, управлять воспалительными процессами. Раннее купирование SIRS приводит к ограничению распространения деструкции в ткани поджелудочной железы и парапанкреатической клетчатке, а профилактика недостаточности иммунной системы препятствует присоединению инфекции и/или развитию генерализованных гнойных осложнений. Снижение в позднем периоде острого панкреатита распространенных гнойно-некротических форм позволило избежать травмирующих «открытых» операций и расширить показания к оперативным вмешательствам из мини-лапаротомного доступа, сократить количество повторных операций. Такой комплексный подход к лечению больных панкреонекрозом позволил существенно снизить количество как ранних, так и поздних осложнений по сравнению с показателями остальных групп.

Таким образом, раннее воздействие на основные патогенетические механизмы развития деструктивного панкреатита, в комплексе с адекватным воспалительному процессу хирургическим вмешательством, обеспечивает эффективное снижение степени гипоксии, регулирование интенсивности системной воспалительной реакции, уровня провоспалительных цитокинов и стимуляцию иммунного ответа, что существенно улучшает результаты лечения.

В заключение необходимо заметить, что достижение оптимальных результатов лечения больных панкреонекрозом требует специализированной помощи, не ограниченной рамками стационара общей неотложной направленности. Каждый больной деструктивным панкреатитом глубоко индивидуален с точки зрения, как самого заболевания, так и характера и тяжести осложнений, что не предполагает рутинного подхода к диагностике и лечению. Создание специализированных отделений или стационаров, оснащенных современным оборудованием, поможет улучшить решение проблемы острого панкреатита.

Показать весь текст

Список литературы

  1. , М.М. Диагностика и лечение повреждений живота / М. М. Абакумов, Н. В. Лебедев, В. И. Малярчук // Хирургия. 2001. — № 6. — С. 24−28.
  2. , Н.Ф. Состояние эритроцитарной системы ПОЛ антиокислительная активность у больных хроническим бронхитом, вдыхавших и не вдыхавших озон / Н. Ф. Абдрашитова, Ю. А. Романов // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 2001. — № 9. — С. 317−319.
  3. , И.Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокринологии / И. Г. Акмаев, В. В. Гриневич // Бюл. эксперим. биологии и медицины. -2001.-№ 1.-С. 22−31.
  4. , С.А. Некоторые аспекты патогенеза гипоксии и нефармакологические методы ее коррекции при гнойном перитоните / С. А. Алиев, Г. А. Султанов, М. А. Эфендиев // Вестн. интенсивной терапии 2003. — № 2. — С. 2027.
  5. , В.Ф. Патофизиологические механизмы нарушений доставки, потребления и экстракции кислорода при критических состояниях. Методы их интенсивной терапии / В. Ф. Альес, Н. А. Степанова, О. А. Гольдина // Вестн. интенсивной терапии. 1998. — № 2. — С. 8−12.
  6. , В.Г. Оптимизация хирургической лечебной тактики при остром деструктивном панкреатите: автореф. дис.. канд. мед. наук / В. Г. Аммосов. Якутск, 2004. — 24 с.
  7. Анализ лечения больных острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости в Санкт-Петербурге за 50 лет (1946−1996 гг.): Науч. — практ. пособ. / А. Б. Борисов, А. П. Михайлов, О. Г. Хурилова и др. СПб.: Питер, 1997.-28 с.
  8. Анализ полиморфизма генов, участвующих в метаболизме этанола, у лиц с алкогольной болезнью печени / З. А. Шангареева, Т. В. Викторова, Х.М. На-сыров и др. //Мед. генетика. 2003. — № 11. — С. 485−490.
  9. , Л.И. Метод определения перекисей липидов в тесте с тиобарби-туровой кислотой / Л. И. Андреев, Л. А. Кожемякин, А. А. Кишкун // Лаб. дело. 1988.-№ 11.-С.18−20.
  10. , С.В. Система регуляции агрегатного состояния крови в норме и патологии / С. В. Андреев, А. А. Кубатиев. Барнаул, 1982. — 462 с.
  11. Антигипоксантные эффекты амтизола и триметазидина / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко, И. В. Зарубина и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1999. — № 5. — С. 59−62.
  12. Антигипоксанты в лечении острого коронарного синдрома / В. Симоненко,
  13. A. Фисун, А. Скляр, А. Михайлов // Врач. 2001. — № 4. — С. 28−31.
  14. Антигипоксическая терапия перитонита / И. Т. Васильев, Р. Б. Мумладзе, С. М. Чудных и др. // Анналы хирургии. 2000. — № 4. — С. 33−38.
  15. Антиоксидантная терапия острого панкреатита / Р. Б. Мумладзе, С. М. Чудных, И. Т. Васильев, Е. И. Тувина // Анналы хирургии. 1997. — № 1. — С. 6770.
  16. , Ю.В. Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция / Ю.В. Ар-хипенко. М. — Б.и. — 1997. — 145 с.
  17. Ассоциация полиморфных вариантов в генах биотрансформации ксенобиотиков с тяжестью легочной патологии у больных муковисцидозом / Г. Ф. Корытина, Д. Г. Янбаева, Л. И. Бабенкова и др. // Мед. генетика. — 2003.-№ 5.-С. 227−232.
  18. , Ю.П. Гнойный панкреатит / Ю. П. Атанов // Хирургия. 1997. — № 8. -С. 20−24.
  19. , В.В. Цитофлавин в интенсивной терапии: Пособие для врачей /
  20. B.В. Афанасьев- Тактик-Студио. СПб., 2005. — 36 с.
  21. , С.Ф. Протоколы диагностики и лечения острого панкреатита на разных стадиях заболевания / С. Ф. Багненко, А. Д. Толстой, В. Р. Гольцов // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. — С. 84−85.
  22. , А.С. Лапароскопическая панкреатоскопия / А. С. Балалыкин, М. В. Авалиани // Вестн. хирургии. 1985. — № 9. — С. 132−136.
  23. , B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / B.C. Баранов // Мед. генетика.-2004. № 3. — С. 102−112.
  24. , B.C. Геномика и молекулярная медицина / B.C. Баранов // Моле-куляр. биология.-2004. -№ 1,-С. 110−117.
  25. , B.C. Молекулярная медицина: молекулярная диагностика, превентивная медицина и генная терапия / B.C. Баранов // Молекуляр. биология. 2000. — № 4. — с. 684−695.
  26. , З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З. С. Баркаган. -М.: Медицина, 1988. 528 с.
  27. , З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии / З. С. Баркаган. М.: Ньюдиамед, 2000. — 148 с.
  28. , З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома / З. С. Баркаган // Materia Medica. 1997. — № 1. — С.5−14.
  29. , З.С. Связь эффективности лечения воспалительно-деструктивных заболеваний с деблокадой микроциркуляции в пораженных органах / З. С. Баркаган, Я. Н. Шойхет, М. М. Бобоходжаев // Пробл. гематологии и переливания крови. 2000. — № 2. — С. 47−51.
  30. , З.С. Синдром диссемипированного впутрисосудистого свертывания крови: Руководство по гематологии Т.2. / Под ред. А. И. Воробьева / З. С. Баркаган. -М.: Медицина, 1985. 352 с.
  31. , Г. Ф. Перспективы применения антиоксидантов при репаратив-ной регенерации / Г. Ф. Батырина // Морфология. 2000. — № 3. — С. 19−20.
  32. , А.Г. Иммунные нарушения и их коррекция при остром панкреатите и гнойном перитоните / А. Г. Бебуришвили, JI.JI. Пугачева, М. П. Козлов // Хирургия. 1992. — № 7−8. — С. 114−118.
  33. , А.Г. Клиническая эффективность сандостатина и октреотида в хирургической панкреатологии / А. Г. Бебуришвили., С. В. Михин, Е. Г. Спиридонов // Хирургия. 2002. — № 10. — С. 50−52.
  34. Белки плазмы крови у больных панкреонекрозом / А. П. Чадаев, А.Ц. Бут-кевич, С. В. Свиридов и др. // Хирургия. 2004. — № 7. — С. 15−18.
  35. , Т.Е. Провоспалительпые цитокины в ранней диагностике эндометритов после кесарева сечения / Т. Е. Белокриницкая, Ю.А. Витков-ский // Клин. лаб. диагностика. 1999. — № 4. — С. 24−35.
  36. , Ю.Н. Эндогенная интоксикация при острых хирургических заболеваниях / Ю. Н. Белокуров, В. В. Рыбачков. Ярославль: ДИА-пресс, 2000. — 284 с.
  37. , Н.Н. Молекулярные основы апоптоза / Н. Н. Белушкина, Х. А. Хасан, С. Е. Северин // Вопр. биол. медицины и фармац. химии. 1998. -№ 4.-С. 15−23.
  38. , В.А. К вопросу о биологическом действии азота на транспорт кислорода через гематопаренхиматозный барьер / В. А. Березовский, В. И. Носарь // Физиол. журн. 1985. -№ 6. — С. 641−645.
  39. , А.А. Критерии прогноза тяжелого течения острого панкреатита / А. А. Бескосный, С. А. Касумьян // Анналы хирург, гепатологии. 2003. -№ 1. — С. 24−32.
  40. , И.Л. К вопросу этиопатогенеза острого панкреатита / И. Л. Бибик, Н. Е. Николаев // Белорус, мед. журн. 2004. — № 4. — С. 32−33.
  41. , В.М. Антимикробная активность окиси азота и ее роль в инфекционном процессе / В. М. Бондаренко, Н. А. Виноградов, В. В. Малеев // Журн. микробиологии. 1999. — № 5. — С. 61−67.
  42. , А.Е. Диагностика и лечение острого панкреатита / А. Е. Борисов, В. П. Земляной, К. Г. Кубачев // Девятый всероссийский съезд хирургов: матер. съезда. Волгоград, 2000. — С. 19.
  43. , Б.С. Малоинвазивные вмешательства при деструктивном панкреатите / Б. С. Брискин, Г. С. Рыбаков, О. Х. Халидов // Анналы хирург, ге-патологии. 2002. — № 7. — С. 183.
  44. , Б.С. Панкреонекроз в свете современных представлений диагностики и лечения / Б. С. Брискин, Г. С. Рыбаков, О. Х. Халидов // Девятый Всероссийский съезд хирургов: матер, съезда. Волгоград, 2000. — С. 20.
  45. , Б.С. Хирургическое лечение острого панкреатита / Б. С. Брискин, Г. С. Рыбаков // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктоло-гии. 2000. — № 2. — С. 67−74.
  46. , Б.С. Хирургическое лечение панкреонекроза / Б. С. Брискин, О. Х. Халидов, Д. З. Алиев // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. — С. 88.
  47. , А.О. Медиаторы воспаления и поражение поджелудочной железы / А. О. Буеверов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 1999. — № 4. — С. 15−19.
  48. , В.Н. Хирургическое лечение острого панкреатита с использованием электромагнитного излучения миллиметрового и светового диапазонов: автореф. дис.. д-ра мед. наук / Н. В. Букатко. М., 2004. — 41 с.
  49. , Э.Р. Патологические основы болезней поджелудочной железы и секреция желудка / Э. Р. Буклис // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004. — № 4. — С. 60−64.
  50. , А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях / А. Ф. Ванин // Вести. РАМН. 2000. — № 4. — С. 3−9.
  51. , И.Т. Механизм развития эндотоксикоза при острых гнойных заболеваниях органов брюшной полости / И. Т. Васильев // Хирургия. 1995. — № 2. — С. 54−58.
  52. , А.А. Экспериментально-клиническое обоснование профилактики и лечения печеночной недостаточности при остром панкреатите: авто-реф. дис.. канд. мед. наук / А. А. Вахрунин. Красноярск, 1998. — 29 с.
  53. , Р.В. Острый панкреатит и травмы поджелудочной железы / Р. В. Вашетко, А. Д. Толстой, А. А. Курыгин. СПб.: Питер, 2000. — 320 с.
  54. , С.К. Иммунологическая диагностика заболеваний поджелудочной железы / С. К. Вельбри. М.: Медицина, 1985. — 187 с.
  55. , К.И. Молекулярные механизмы фибринолиза и перспективы тромболитической терапии (Обзор лит.) / К. И. Веремеенко // Лаб. дело. -1984.-№ 6.-С. 13−22.
  56. , Я.Я. Цитокины / Я. Я. Ветра, Л. В. Иванова, И. Я. Крейле // Гематология и трансфузиология. 2000. — № 4. — С. 45−49.
  57. Видеолапароскопические вмешательства в лечении панкреатита / И. В. Ярема, Н. Н. Сильманович, В. П. Шевченко и др. // Девятый всерос. съезд хирургов: матер, съезда. Волгоград, 2000. — С. 136.
  58. , Ю.С. Применение электрохимических методов при остром панкреатите / Ю. С. Винник. М.: Растр, 2000. — 156 с.
  59. , Ю.С. Острый панкреатит: вопросы патогенеза, клиники, лечения / Ю. С Винник, М. И. Гульман, В. О. Попов. Зеленогорск: Муниципальная типография, 1997. -208 с.
  60. , Ю.С. Острый панкреатит: патогенез, клиника, лечение: автореф. дис. .д-ра мед. наук / Ю. С. Винник. Красноярск, 2000. — 55 с.
  61. , В.Г. Панкреонекрозы (патологическое обоснование диагностики, лечебной тактики и профилактики): автореф.. д-ра мед. наук / В. Г. Вискунов. Новосибирск, 1996. —38 с.
  62. Висцеральная патология при деструктивном панкреатите / Ю. Г. Бойко, Н. И. Прокопчик, И. Ф. Силяева и др. // Клинич. медицина. 1993. — № 1. — С. 28−29.
  63. , А.П. Нарушения и коррекция гомеостаза при панкреонекрозе / А. П. Власов, В. Н. Подеров, И. В. Саушев // Девятый всерос. съезд хирургов: матер, съезда. Волгоград, 2000. — С. 25.
  64. Влияние рекомбинантного интерлейкина-1Р (rIL-1 (3, беталейкин) на цито-хром Р-450-завимсимые монооксигеназы печени и почек у крыс / А.Т. Ах-матов, С. В. Сибиряк, А. С. Симбирцев и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 2004. — № 6. — С. 53−57.
  65. Влияние рифампицина, эндотоксина и их комбинации на активность фагоцитов, микросомальное окисление и свободно-радикальные процессы в печени / С. В. Сибиряк, С. А. Сергеева, Н. Н. Курчатова и др. // Эксперим. и клинич. фармакология. 1997. — № 6. — С. 34−36.
  66. Влияние сулодексида на гемокоагуляцию и перекисное окисление липидов у спортсменов при физической нагрузке / О. А. Муханов, З. Г. Орджоникидзе, В. Г. Лиошенко, Р. Д. Сейфулла // Эксперим. и клинич. фармакология. -2002.-№ 2. -С. 38−39.
  67. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз / Н. К. Зенков, Е. Б. Меныцикова, Н. Н. Вольский, В. А. Козлов // Успехи соврем, биологии. -1999. -№ 5. -С.440−450.
  68. Воздействие мексидола на течение и исход острого экспериментального панкреатита / С. М. Чудных, Г. П. Титова, Е. П. Турина и др. // Девятый все-рос. съезд хирургов: матер, съезда. Волгоград, 2000. — С. 127−128.
  69. , В.И. Провоспалительные цитокины и растворимая молекула межклеточной адгезии-1 при ишемической болезни сердца / В. И. Волков, С. А. Серик // Кардиология. 2002. — № 9. — С. 12−16.
  70. , Э.И. Недостаточность печени / Э. И. Гальперин, М.И. Семен-дяева, Е. А. Неклюдова. М.: Медицина, 1978. — 328 с.
  71. , С.Ю. Аналитические методы исследования генетического полиморфизма организма человека / С. Ю. Гармонов, М. И. Евгеньев, И. Е. Зыкова // Вопр. биол. и фармац. химии. 2004. — № 1. — С. 3−19.
  72. Генетико-биохимические особенности глутатион-8-трансферазы у больных острым панкреатитом / Е. В. Маркова, А. Н. Коноваленко, Н. М. Титова и др. // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. — № 1. — С. 113−114.
  73. Генетические аспекты панкреатита / Ю. С. Винник, Д. В. Черданцев, Е. В. Маркова и др. // Сиб. мед. журн. (Иркутск). 2004. — № 2. — С. 12−17.
  74. Геном человека и гены «предрасположенности» (введение в предуктивную медицину) / А. С. Баранов, Е. В. Баранова, Т. Э. Иващенко, М. В. Асеев. -СПб.: Интермедика, 2000. 271 с.
  75. Гипоксия и оксид азота / И. Ю. Малышев, Е. А. Монастырская, Б.В. Сми-рин, Е. Б. Манухина // Вестн. РАМН. 2000. — № 9. — С. 44−48.
  76. , JI.B. Пероксидация липидов при остром панкреатите билиарного генеза у больных пожилого у старческого возраста / JI.B. Гирин, А.В. Ли-гоненко // Анналы хирург, гепатологии. 1998. — № 3. — С. 291−292.
  77. Гистопротективный эффект антигипоксанта олифена при экспериментальном остром панкреатите / А. Д. Толстой, Б. И. Джурко, Р. В. Вашетко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2001. — № 1. — С. 373−375.
  78. , В.П. Причины неэффективности «закрытых» вмешательств при инфицированном панкреонекрозе / В. П. Глабай, М. В. Данилов, Р.Я. Те-мирсултанов // Анналы хирург, гепатологии. 2002. — № 1. — С. 197−198.
  79. , А.И. Активность NO-синтазы слизистой оболочки желудка при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки / А. И. Гоженко, Б.А. Наси-буллин, Ю. С. Кохно // Вестн. РАМН. 2000. — № 7. — С. 8−11.
  80. , В.Р. «Обрывающее» лечение острого деструктивного панкреатита на ранних стадиях заболевания: автореф. дис.. канд. мед. наук / В. Р. Гольцов СПб., 2000. — 22 с.
  81. , В. Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний / В. Н. Горбунова, В. С. Баранов. СПб.: Спец. лит., 1997. — 287 с.
  82. , В.К. Деструктивный панкреатит (основные принципы комплексной терапии) / В. К. Гостищев, Н. М. Федоровский, В. А. Глушко // Анналы хирургии. 1997. — № 4. — С. 60−65.
  83. , В.К. Панкреонекроз и его осложнения, основные принципы хирургической тактики / В. К. Гостищев, В. А. Глушко // Хирургия. 2003. -№ 3. — С. 50−54.
  84. , О.Р. Влияние гипоксического стресса на метаболизм ксенобиотиков и активность некоторых изоформ цитохрома Р-450 / О. Р. Грек, В. И. Шарапов, О. О. Грек // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. — № 4. — С. 4244.
  85. , А. Острый панкреатит: клиника, диагностика и лечение / А. Данилов // Врач. 2003. — № 5. — С. 17−19.
  86. , М.В. Рецидивирующий панкреатит как хирургическая проблема / М. В. Данилов // Хирургия. 2003. — № 3. — С.64−68.
  87. , М.В. Хирургическое лечение осложнений острого панкреатита / М. В. Данилов, В. П. Глабай // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. — С. 93.
  88. , В.Г. Афферентная терапия в комплексном лечении острого панкреатита (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дис.. канд. мед. наук / В. Г. Двойнов. СПб., 2001. — 21 с.
  89. Действие цитокинов на генерацию активных форм кислорода фагоцитами легких и периферической крови / Л. В. Ковальчук, Л. В. Ганковская, A.M. Борисова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1998. — № 10. — С. 440−443.
  90. , Э.П. Инфекционные осложнения панкреатита: Ст. из США. / Э. П. Деллинджер // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. -2003.-№ 2.-С. 108−118.
  91. Деструктивный панкреатит в свете современных представлений о сепсисе / B.C. Савельев, Б. Р. Гельфанд, В. А. Гологорский и др. // Анналы хирургии. 1999. — № 5.-С. 26−29.
  92. Деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы / С.З. Бур-невич, Б. Р. Гельфанд, Б. Б. Орлов и др. // Вестн. хирургии. 2000. — № 2. — С. 116−121.
  93. , А. Возможности эфферентной детоксикации в коррекции синдрома полиорганной недостаточности у хирургических больных: автореф. дис.. канд. мед. наук / А. Джаррар. Ярославль, 2004. — 25 с.
  94. Диагностика гнойных осложнений панкреонекроза / B.C. Тарасенко, Д. Б. Демин, Д. В. Волков и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. — С. 114−115.
  95. Диагностика и лечение окислительного стресса при остром панкреатите / Д. В. Черданцев, Ю. С. Винник, Э. В. Каспаров и др. Красноярск, 2002. -147 с.
  96. Диагностика и лечение острого деструктивного панкреатита / А. А. Бескосный, А. Д. Лелянов, А. Л. Буянов и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. — С. 8687.
  97. Диагностика и хирургическое лечение панкреонекроза / Э. И. Гальперин, Т. Г. Дюжева, К. В. Докучаев и др. // Хирургия. 2003. — № 3. — С. 55−59.
  98. Диагностика нарушений микрогемодинамики при остром панкреатите / Ю. С. Винник, Д. В. Черданцев, А. А. Вахрунин и др. // Методология фло-уметрии: Сб. ст. М., 1997. — С. 93−106.
  99. Димефосфон в комплексной терапии острого отечного панкреатита / А. П. Власов, В. А. Березии, А. В. Герасименко и др. // Вестн. хирургии. — 2003. -№ 6.-С. 81−84.
  100. Динамика содержания TNF-a, IL-lb, IL-4, и IL-2 при гемодиализе у больных с хронической почечной недостаточностью / Е. Г. Громова, А. Р. Тугуз, А. Ю. Денисов и др. // Иммунология. 2002. — № 1. — С. 61−62.
  101. Динамика содержания конечного продукта оксида азота в различных биологических жидкостях при перитоните / П. П. Голиков, Г. В. Пахомова, И. С. Утешев и др. // Вестн. интенсивной терапии. 2000. — № 4. — С. 31−33.
  102. Динамика экскреции конечного продукта оксида азота нитрита с мочой при перитоните / П. П. Голиков, С. Б. Матвеев, Г. В. Пахомова и др. // Кли-нич. лаб. диагностика. 1999. — № 9. — С. 17−18.
  103. Дифференцированная хирургическая тактика при деструктивном панкреатите / Д. А. Александров, М. С. Громов, О. А. Стецюк, А. В. Татауров // Хирургия. 2002. — № 11. — С. 58−62.
  104. Ш. Дмитриева, Е. В. Роль апоптоза в патогенезе хронических вирусных гепатитов В и С / Е. В. Дмитриева, Е. Ю. Москалева, С. Е. Северин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2003. — № 5. — С. 7−13.
  105. , К.А. Коррекция микроциркуляции в поджелудочной железе при остром панкреатите / К. А. Дюбенко, Я. П. Бойков // Врачеб. дело. 1988. -№ 7. — С. 63−67.
  106. , Д.В. Особенности диагностики и лечения геморрагического панкреонекроза: автореф. дис.. канд. мед. наук / Д. В. Егоров. Новосибирск, 2002.-21 с.
  107. , В.Н. Использование ронколейкина в комплексном лечении острого панкреатита / В. Н. Егорова, М. Н. Смирнов // Медицина, ветеринария, фармация. 2000. — № 9. — С. 83.
  108. , В.Н. Новые возможности иммунотерапии с использованием ронколейкина рекомбинантного интерлейкина-2 человека / В. Н. Егорова, М. Н. Смирнов // Terra Medica. — 1999. — № 2. — С. 15−17.
  109. , И.А. Хирургический сепсис (дискуссионные аспекты проблемы) / И. А. Ерюхин, С. А. Шляпников // Хирургия. 2000. — № 3. — С. 44−46.
  110. , Г. Г. Интенсивная терапия дыхательной недостаточности и гипоксии / Г. Г. Жданов // Анестезиология и реаниматология. 1995. — № 5. — С. 15−18.
  111. , Е.Б. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении / Е. Б. Жибурт, Н. Б. Серебряная, И. В. Каткова // Терра Медика Нова. 1996. -№ 3. — С. 1−9.
  112. , Е.Н. Роль биоантиоксидантов и дефицита ингибитора протеаз а-1 антитрипсина в механизме активации свободнорадикального окисления и протеолиза при хроническом панкреатите / Е. Н. Жукова // Терапевт, арх. -2000. № 2.-С. 29−31.
  113. , И.А. Роль окиси азота в кардиологии и гастроэнтерологии / И. А. Журавлева, И. А. Мелентьев, Н. А. Виноградов // Клинич. медицина.1997. № 4.-С. 18−21.
  114. , И.Б. Низкомолекулярный гепарин-эноксапарин (клексан) в профилактике тромбоэмболических осложнений у хирургических больных / И. Б. Заболотских, С. В. Синьков, В. А. Клевко // Анестезиология и реаниматология. 2001. — № 2. — С. 70−75.
  115. , Г. В. Сочетанное действие оксида азота и пероксидных радикалов на пролиферативную активность опухолевых клеток / Г. В. Загребальная, И. В. Кондакова // Бюл. СО РАМН. 2000. — № 2(96). — С. 59−62.
  116. , Ю.В. Постреанимационыые нейросоматические отклонения и возможности их коррекции препаратом метаболического действия / Ю. В. Заржецкий, Е. А. Мутускина, И. Е. Трубина // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1999. — № 2. — С. 11−15.
  117. , И.И. Оценка объема органных и внеорганных поражений при остром деструктивном панкреатите и ее влияние на летальность / И. И. Затевахин // Анналы хирургии. 2002. — № 1. — С. 35−42.
  118. , И.И. Тактика лечения панкреонекроза / И. И. Затевахин, М. Ш. Цициашвили // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. -М., 2005. — С. 96−97.
  119. , А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А. А. Затейщикова, Д. А. Затейщиков // Кардиология. 1998. — № 9. — С. 69−77.
  120. Зенков, Н.К. NO-синтазы в норме и при патологии различного генеза / Н. К. Зенков, Е. Б. Меныцикова, В. П. Реутов // Вестн. РАМН. 2000. — № 4. — С. 30−34.
  121. , Н.К. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика / Н. К. Зенков, Е. Б. Меныцикова, С. М. Шергин. Новосибирск: СО РАМН, 1993.- 56 с.
  122. , О.Р. Использование ронколейкина при лечении больных с воспалительными заболеваниями половой системы / О. Р. Зиганшин // Иммунология. 2001. — № 2. — С. 49−52.
  123. Значение полиморфизма генов PRSS1, GSTM1 и GSTT1 при остром панкреатите / Е. В, Маркова, Н. В. Зотова, Н. М. Титова и др. // Мед. генетика. -2004. № 8.-С. 388−391.
  124. Значение цитокинов в патогенезе воспалительных заболеваний толстой кишки у детей / С. В. Бельмер, А. С. Симбирцев, О. В. Головенко и др. // Детская гастроэнтерология и нутрициология. 2003. — № 3. — С. 116−118.
  125. , Ю.В. Влияние семакса и мексидола на течение острого панкреатита у крыс / Ю. В. Иванов, В. В. Яснецов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. — № 1. с. 41−44.
  126. , Ю.В. Ультраструктурные изменения в поджелудочной железе крыс с острым панкреатитом после введения семакса / Ю. В. Иванов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. — № 6. — С. 37−38.
  127. , Ю.И. Эффективность мексидола при остром панкреатите / Ю. И. Иванов, С. М. Чудных, А. Г. Мозгалин // Клинич. медицина. 2002. — № 9. -С.44−46.
  128. , А.С. Лечение больных панкреонекрозом, осложненным гнойным парапанкреатитом и перитонитом / А. С. Ивачев // Панкреатит острый и хронический: матер, междунар. конгр. хирургов. Петрозаводск, 2002. -Т.1.-С. 104−105.
  129. , В.Т. Оксид азота в регуляции функциональной активности физиологических систем / В. Т. Ивашкин, О. М. Драпкина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2000. — № 4. — С. 16−21.
  130. Изменения некоторых иммунологических показателей при панкреонекрозе и их коррекция / В. А. Аверкиев, B.C. Тарасенко, Т. В. Латышева и др. // Хирургия. 2003. — № 5. — С. 31−34.
  131. Изменения органов панкреатогепатодуоденальной зоны при экспериментальном остром липогенном панкреатитё / А. Д. Дибиров, В. А. Петухов, М. Д. Донскова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2000. — № 8. — С. 232−236.
  132. Иммунные и ферментные нарушения у больных острым панкреатитом / Б. С. Брискин, Г. А. Яровая, З. И. Савченко и др. // Хирургия. 2001. — № 7. -С. 21−24.
  133. Иммунный статус при перитоните и пути его патогенетической коррекции / Ю. М. Гаин, С. И. Леонович, Н. В. Завада и др. Минск: Юнипресс, 2001. -255 с.
  134. Иммуноглобулины и цитокины перспективные основы лекарственных препаратов / В. Алекшин, С. Афанасьев, Л. Феликсова и др. // Врач. — 2001. — № 8. — С. 33−35.
  135. Нб.Иммуномодулирующее действие естественного комплекса цитокинов на пролиферацию лимфоцитов и естественных киллеров человека in vitro / К. С. Павлова, А. П. Шпакова, В. М. Дронова и др. // Иммунология. 2000. -№ 2. — С. 32−35.
  136. Иммунотерапия с использованием ронколейкина в комплексном лечении острого панкреатита / В. Н. Егорова, А. Д. Толстой, М. И. Андреев и др. // Terra Medica. 1999. — № 3. — С. 28−30.
  137. Инфицированный деструктивный панкреатит: особенности тактики лечения / М. А. Нартайлаков, В. Д. Дорофеев, B.C. Кононов и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. — С. 104−106.
  138. , В.А. Система свертывания крови и адаптация к природной гипоксии / В. А. Исабаева. Д.: Медицина, 1983.-153 с.
  139. Использование газового потока, содержащего оксид азота (NO-терапия), в комплексном лечении гнойных ран / А. Ю. Липатов, М. А. Сопромадзе, А. Б. Шехтер и др. // Хирургия. 2002. — № 2. — С. 41−43.
  140. Использование полиоксидония в комплексном лечении хронического простатита / А. И. Конопля, М. Н. Шатохин, С. П. Серегин // Иммунология. — 2002. № 6.-С. 382−385.
  141. К вопросу о взаимодействии иммунной системы и монооксигеназной системы печени / С. В. Сибиряк, И. Л. Красилова, Л. А. Рябчинская и др. // Экс-перим. и клинич. фармакология. 1992. — № 4. — С. 46−49.
  142. , Ю.А. Мембраны эритроцитов и антиоксидантная обеспеченность при экспериментальном остром панкреатите / Ю. А. Калмышова, В. И. Бубнева, Л. В. Свечникова // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1992. -№ 3.- С. 27−29.
  143. , Н.И. Муковисцидоз: достижения и проблемы на современном этапе / Н. И. Капранов, Н. Ю. Каширская, Н. В. Петрова // Мед. генетика. -2004.-№ 9.-С. 398−412.
  144. , А.И. Медицинские лабораторные технологии / А.И. Карпи-щенко. СПб.: Интермедика, 1999. — 655 с.
  145. , К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунологическая активность / К. П. Кашкин // Клинич. лаб. диагностика. -1998.-№ 11.-С. 21−32.
  146. , Н.Ю. Иммунобиохимические механизмы интоксикационного синдрома при остром разлитом перитоните / Н. Ю. Келина // Анестезиология и реаниматология. 1996. — № 5. — С.25−26.
  147. , С.А. Цитокины мопонуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С. А. Кетлинский, Н. М. Калинина // Иммунология. 1995. — № 3. — С. 30−44.
  148. , С.А. Эндогенные иммуномодуляторы / С. А. Кетлинский, А. С. Симбирцев, А. А. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992. — 254 с.
  149. , Е.А. Инактивация генов современный подход к изучению их функции и роли в развитии заболеваний человека / Е. А. Климов // Мед. генетика. — 2004. — № 11. — С. 501−506.
  150. , JI.B. Иммуноцитокины и локальная иммунокоррекция / JT.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская // Иммунология. 1995. — № 1. — С. 4−7.
  151. , В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса: Пособие для врачей / В. К. Козлов. СПб.: Ясный свет, 2002. — 48 с.
  152. , О.В. Диагностика заболеваний поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее / О. В. Кокуева, О. А. Усова, Н. В. Новоселя // Клинич. медицина. -2001. № 5.-С. 56−58.
  153. Комплексное лечение больных панкреонекрозом / B.C. Савельев, Б. Р. Гельфанд, М. И. Филимонов и др. // Анналы хирургии. 1999. — № 1. — С. 1822.
  154. Комплексное лечение острого панкреатита и его осложнений / Д.А. Благо-вестнов, Б. В. Хватов, А. В. Упырев и др. // Хирургия. 2004. — № 5. — С. 6875.
  155. , М.Н. Митохондрии. Молекулярные механизмы ферментативных реакций / М. Н. Кондрашева. М.: Медицина, 1972. — 228 с.
  156. , Е.П. Этиология и патогенез острого панкреатита (обзор лит.) / Е. П. Коновалов // Анналы хирургич. гепатологии. 2000. -№ 2. — С. 48−53.
  157. , К.Н. Перекисное окисление липидов при коррекции гипок-сических нарушений физико-химическими факторами: автореф. дис.. д-ра биол. наук / К. Н. Конторщикова. СПб., 1992. — 36 с.
  158. Концепция «обрыва» панкреонекроза ключ к решению проблемы деструктивного панкреатита / А. Д. Толстой, В. Б. Краснорогов, В. Р. Гольцов, В. Г. Двойнов // Вестн. хирургии. — 2001. — № 6. — С. 26−30.
  159. Коррекция иммунореактивности рекомбинантным IL-2: Пособие для врачей / В. К. Козлов, М. Н. Смирнов, В. Н. Егорова, М. Ф. Лебедев. СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2001. — 24 с.
  160. , Е.А. Открытый метод лечения панкреонекроза / Е.А. Корыма-сов, Ю. В. Горбунов // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. — М., 2005. С. 97−98.
  161. , Е.А. Ранние операции при остром панкреатите: оправданы ли они? / Е. А. Корымасов // Анналы хирург, гепатологии. 2002. — № 1. — С. 209.
  162. , А.Л. Неотложная панкреатология / А. Л. Костюченко, В. И. Филин. СПб.: Деан, 2000. — 480 с.
  163. , Ю.А. Методика бескислородной антигипоксантной послеоперационной терапии / Ю. А. Котов // Медицина катастроф. 1996. — № 2 (14). — С. 63−66.
  164. , В.Б. Упреждающая тактика лечения тяжелых форм острогопанкреатита: Метод, рекомендации / С.-Петерб. НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе- В. Б. Краснорогов. СПб., 1998. — 27 с.
  165. , В.А. Панкреонекроз / В. А. Кубышкин // Анналы хирург, гепатологии. 2000. — № 5. — С. 67−68.
  166. , В.А. Панкреонекроз. Диагностика и лечение: автореф. дис.. д-ра мед. наук / В. А. Кубышкин. М., 1986. — 32 с.
  167. , В.А. Хирургия поджелудочной железы: остается много противоречий / В. А. Кубышкин // Мед. вестн. 2000. — № 9. — С. 45−46.
  168. , В.И. Активные формы кислорода и оксидативная модификация макромолекул: польза, вред и защита / В. И. Кулинский // Сорос, образов, журн. 1999.-№ 1.-С. 3−7.
  169. , В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В. И. Кулинский // Сорос. образов, журн. 1999. — № 1. — С. 8−12.
  170. , С.И. Патогенетическое обоснование применения иммунорегу-ляторных пептидов при перитоните (эксперим.-клинич. исслед.): автореф. дис.. канд. мед. наук / С. И. Курупанов. Чита, 2004. — 20 с.
  171. Лапароскопическая диагностика и лечение острого панкреатита / В.П. Са-жин, А. Л. Авдовенко, В. А. Юришев и др. // Хирургия. 2002. — № 11. — С. 34−37.
  172. , Т.В. Новые возможности направленной иммунологической коррекции на примере отечественного иммуномодулятора «Галавит» / Т. В. Латышева, О. А. Щербакова // Рос. аллерголог, журн. 2004. — № 1. — С. 7781.
  173. , Н.Н. Патофизиология пищеварительной системы при экспериментальном панкреатите / Н. Н. Лебедев, Е.Р. Черкезова-Кинова. М.: Медицина, 1979.-200 с.
  174. Лечение острого деструктивного алиментарного панкреатита / Н. Н. Малиновский, Н. П. Агафонов, Е. А. Решетников, В. П. Башилов // Хирургия. -2000.-№ 1.-С. 4−7.
  175. Лечение острого панкреатита на ранней стадии заболевания: Учеб. пособие / С.-Петерб. НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе / С. Ф. Багненко, Н. В. Рухляда, А. Д. Толстой и др. СПб., 2002. — 24 с.
  176. Лечение панкреонекроза/Ю.А. Нестеренко, В. В. Лаптев, С. В. Михайлусов и др. //Рос. мед. журн. 2002. — № 1. — С. 3−10.
  177. Лечение панкреонекроза с поражением забрюшинной клетчатки / А. Г. Кригер, В. Г. Владимиров, И. Л. Андрейцев и др. // Хирургия. 2004. — № 2. -С. 18−22.
  178. Лечение перипанкреатического инфильтрата при остром деструктивном панкреатите. Пособие для врачей / А. Д. Толстой, М. И. Андреев, С.Г. Супа-ташвили СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2002. — 32 с.
  179. , А.С. Интерлейкины при хроническом вирусном гепатите / А. С. Логинов, Т. М. Царегородцева // Терапевт, арх. 2001. — № 2. — С. 17−20.
  180. , Е.А. Система мононуклеарных фагоцитов и биологические эффекты провоспалительных цитокинов / Е. А. Лукина // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1998. — № 5. — С. 7−13.
  181. , Л.Д. Клеточные механизмы реализации фармакологического эффекта / Л. Д. Лукьянова. М.: Медицина, 1990. — 216 с.
  182. , Л.Д. Методические рекомендации по отбору антигипоксантов / Л. Д. Лукьянова. М.: — Б.и. — 1991. — 27 с.
  183. , Л.Д. Современные подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия / Л. Д. Лукьянова // Вестн. РАМН. 2001. — № 4. — С. 5−16.
  184. , Л.Д. Современные проблемы гипоксии / Л. Д. Лукьянова // Вестн. РАМН. 2000. — № 2, — С. 3−12.
  185. , Л.Д. Фармакологическая коррекция гипоксических состояний / Л. Д. Лукьянова. М.: Медицина, 1989. — 137 с.
  186. , В.И. Роль сосудистого фактора в патогенезе острого послеоперационного панкреатита / В. И. Лупальцов // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. -С. 102−103.
  187. , Э.В. Поджелудочная железа как одна из мишеней «аутофермент-ного взрыва» при панкреатите / Э. В. Луцевич, Г. В. Чепеленко // Хирургия. -2001.-№ 9.-С. 57−60.
  188. , И.В. Достижения молекулярной генетики в области гастероэнтеро-логии / И. В. Маев, В. М. Говорун // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепато-логии и колопроктологии. 2004. — № 3. — С. 13−21.
  189. , И.В. Наследственные болезни поджелудочной железы / И. В. Маев // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2002. — № 4. — С. 20−27.
  190. , И.В. Наследственный панкреатит / И. В. Маев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2004. — № 1. — С. 20−25.
  191. , И.В. Роль мутации гена катионического трипсиногена (PRSSl-гена) в патогенезе хронического панкреатита / И. В. Маев, Ю. А. Кучерявый // Клинич. медицина. 2004. — № 10. — С. 12−16.
  192. , М.В. Патогенез алкогольной болезни печени и роль генетической предрасположенности в ее развитии / М. В. Маевская // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2004. — № 5. — С. 2−10.
  193. , В.И. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у больных в зависимости от различных форм ИБС / В. И. Мазуров, С. В. Столов, Н. Э. Линецкая // Клинич. медицина. 1999. — № 11. — С. 23−27.
  194. , Ю.А. Диагностика и хирургическое лечение панкреонекроза: ав-тореф.. канд. мед. наук / Ю. А. Майоров. Н. Новгород, 2000. — 23 с.
  195. , И.С. Острый панкреатит. Методы диагностики и лечения / И. С. Малков, Р. Ш. Шайдамарданов. Казань: Б.и., 2001. — 60 с.
  196. Малоинвазивные технологии в лечении тяжелых форм острого панкреатита в различные периоды заболевания / С. Ф. Багненко, А. Д. Толстой, Н. В. Рухляда и др. // Вестн. хирургии. 2002. — № 6. — С. 30−33.
  197. , В.В. Диагностика и лечение острого панкреатита с применением современных технологий (эксперим.-клинич. исслед.): автореф.. д-ра мед. наук / В. В. Мамонтов. Омск, 2001.-39 с.
  198. , Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин окись азота / Х. М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. — 1996. — № 1. — С. 34−39.
  199. , Ю.Б. Острый деструктивный панкреатит / Ю. Б. Мартов, В.В. Кир-ковский, В. Ю. Мартов. М.: Мед. лит., 2001. — 80 с.
  200. , С.Г. Острый панкреатит в свете доказательной медицины / С. Г. Мартьянов // Панкреатит острый и хронический: матер, между нар. конгр. хирургов. Петрозаводск, 2002. — Т.1. — С. 144−146
  201. , Б.Н. Активные формы кислорода: цитотоксическое действие и методические подходы к лабораторному контролю при поражении печени / Б. Н. Матюшин, А. С. Логинов // Клинич. лаб. диагностика. 1996. — № 4. -С. 51−52.
  202. Миниинвазивные методы хирургического лечения больных с заболеваниями печени, желчных путей, поджелудочной железы / Р. Б. Мумладзе, Г. М. Чеченин, Ю. Ш. Розиков и др. // Хирургия. 2004. — № 5. — С. 65−67.
  203. , А.С. Этиология и патогенез острого панкреатита / А. С. Миронов // Хирургия. 2004. — № 8. — С. 72−75.
  204. , А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фе-нантролинового теста / А. П. Момот, В. А. Елыкомов, З. С. Баркаган // Клинич. лаб. диагностика. 1996. — № 4. — С. 17−20.
  205. , Т.В. Влияние лекарственных средств на свободнорадикальное окисление / Т. В. Моругова, Д. Н. Лазарева // Эксперим. и клинич. фармакология. 2000. — № 1. — С. 71−75.
  206. , Р.Б. Лечение печеночной недостаточности при остром панкреатите / Р. Б. Мумладзе, С. М. Чудных // Анналы хирургии. 2000. — № 4. — С. 12−19.
  207. , С.А. Эпигенетические модификации генома и болезни человека / С. А. Назаренко // Мед. генетика. 2004. — № 2. — С. 70−77.
  208. И.П. Иммунопатология в хирургии и анестезиологии / И. П. Назаров, Ю. С. Винник, С. С. Дунаевская. Красноярск: Кларетианум, 2003. -297 с.
  209. Наследование панкреатита: современные аспекты / Е. В. Маркова, Н. В. Зотова, Н. М. Титова и др. // Актуальные проблемы биологии, медицины, экологии. 2004. — № 1−3. — С. 49−51.
  210. Некоторые вопросы печеночной недостаточности при остром панкреатите / М. И. Гульман., Ю. С. Винник, Г. В. Мамаев и др. М., 1989. — 9 с. — Деп. в ВИНИТИ 28.12.89, № 7732 — В89.
  211. Некоторые клеточные механизмы воспаления / Е. Б. Жибурт, Н. Б. Серебряная, Е. Н Рождественская и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. -1998. -№ 3.-С. 6−7.
  212. Некротизирующий панкреатит. Хирургия малых доступов / М. И. Прудков, A.M. Шулутко, Ф. В. Галимзянов и др. Екатеринбург: ЭКС-Пресс, 2002. -48 с.
  213. , И.В. Цитокиновая регуляция и функционирующая система ней-трофильных гранулоцитов / И. В. Нестерова, Н. В. Колесникова // Гематология и трансфузиология. 1999. -№ 2. — С. 43−47.
  214. , B.C. Программируемая клеточная гибель / B.C. Новиков. СПб.: Наука, 1996.-276 с.
  215. , Н.М. Координация систем регуляции в антигенстимулирован-ных Т-клетках / Н. М. Новикова // Иммунология. 1995. — № 1. — С. 7−9.
  216. , А.Г. Провоспалительные цитокины в раневом отделяемом и периферической крови при огнестрельном остеомиелите конечностей / А. Г. Овденко, А. В. Голубева // Вестн. хирургии. 2003. — № 4. — С. 54−56.
  217. Окислительная модификация белков плазмы крови у больных в критических состояниях / Г. А. Рябов, Ю. М. Азизов, С. И. Дорохов и др. // Анестезиология и реаниматология. 2000. — № 2. — С. 72−75.
  218. , С.В. Антигипоксанты / С. В. Оковитый, А. В. Смирнов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. — № 3. — С. 76−80.
  219. Оксид азота в механизмах патогенеза внутриклеточных инфекций / С .Я. Проскуряков, С. И. Бикетов, А. И. Иванников, В. Г. Скворцов // Иммунология. 2000. — № 4. — С. 9−18.
  220. Оксид азота и перекисное окисление липидов как факторы эндогенной интоксикации при неотложных состояниях / П. П. Голиков, Н. Ю. Николаева, И. А. Гавриленко и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2000. -№ 2. — С. 6−8.
  221. Оксид азота, гемоглобин и лазерное облучение / А. Н. Осипов, Г. Г. Бори-сенко, К. Д. Казаринов, Ю. А. Владимиров // Вестн. РАМН. 2000. — № 4. — С. 48−51.
  222. , Е.Г. Роль врожденной недостаточности, а 1-антитрипсина в развитии заболеваний у детей и взрослых / Е. Г. Окунева, E. J1. Дадали // Рос. мед. журн. 1998. — № 1. — С. 35−37.
  223. , В.И. Малоинвазивные сонографические технологии хирургического лечения панкреонекроза / В. И. Оноприев, M.JI. Рогаль, С. В. Новиков // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. — С. 108−109.
  224. Опыт применения имипенема/циластатина (тиенама) в хирургической клинике / Б. С. Брискин, Н. Н. Хачатрян, Н. И. Некрасова и др. // Хирургия. -2000. № 9. — С. 56−61.
  225. Особенности синтеза оксида азота у больных инфарктом миокарда / О. М. Драпкина, О. О. Задорожная, Т. В. Ивашкин и др. // Клинич. медицина. -2000. -№ 3. С. 19−23.
  226. Острые жидкостные скопления при панкреонекрозе / Э. И. Гальперин, Т. Г. Дюжева, Г. Г. Ахаладзе и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. -М., 2005. С. 92.
  227. Острый деструктивный панкреатит: современное состояние проблемы /
  228. B.C. Савельев, М. И. Филимонов, Б. Р. Гельфанд и др. // Ферментозамести-тельная терапия в абдоминальной хирургии: матер. IX Всерос. съезда хирургов. М., 2000. — С. 11−14.
  229. Острый ишемический панкреатит в постшоковом периоде у пострадавших с политравмой / А. Б. Молитвословов, А. Б. Копылов, А. Н. Кузин и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. — С. 104.
  230. Острый панкреатит: Пособие для врачей / М. И. Филимонов, Б. Р. Гельфанд,
  231. C.З. Бурневич и др. М.: Б.и., 2000. — 60 с.
  232. , А.В. Новые данные о патогенезе наследственного панкреатита / А. В. Охлобыстин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии и коло-проктологии. 1999. — № 4. — С. 18−23.
  233. Оценка интоксикации организма по нарушению баланса между накоплением и связыванием токсинов в плазме крови / В. Б. Гаврилов, М. М. Бидула, Д. А. Фурманчук и др. // Клинич. лаб. диагностика. 1999. — № 2. — С. 13−17.
  234. Оценка методов «Хирургической детоксикации» при лечении тяжелого острого панкреатита на ранней стадии заболевания / С. В. Багненко, Н. В. Рухляда, В. Б. Краснорогов и др. // Анналы хирург, гепатологии. 2002. -№ 1. — С. 183.
  235. Панкреонекроз в новом тысячелетии / Ю. А. Нестеренко, С. В. Михайлусов,
  236. B.В. Лаптев и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. -М., 2005. С. 106−107.
  237. Панкреонекроз и панкреатогенный сепсис. Состояние проблемы / B.C. Савельев, М. И. Филимонов, Б. Р. Гельфанд, С. З. Бурневич // Анналы хирургии. 2003. — № 1. — С. 12−19.
  238. Патогенетическое, клиническое и диагностическое значение фосфолипазы А2 в патогенезе панкреатитов (обзор лит.) / Н. Б. Губергринц, Г. М. Лукашевич, Ю. А. Загоренко и др. // Клинич. лаб. диагностика. 2000. — № 5. — С. 3−8.
  239. , А.А. Угнетение действия провоспалительных цитокинов при остром панкреатите: роль миниинвазивных вмешательств / А. А. Переяслов, С. Н. Чуклин // Анналы хирургич. гепатологии. 2002. — № 1. — С. 218 219.
  240. Перспективные направления терапии острого панкреатита / Р. Б. Мумладзе,
  241. C.М. Чудных, О. Е. Колесова и др. // Анналы хирургии. 1996. — № 3. — С. 37−41.
  242. , Ю.М. Новые источники окиси азота, их возможная физиологическая роль и значение / Ю. М. Петренко, Д. А. Шашурин, В. Ю. Титов // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. — № 2. — С. 72−80.
  243. , Р.В. Иммунология и иммуногенетика / Р. В. Петров. М.: Медицина, 1976.-336 с.
  244. , Б.В. Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций / Б. В. Пинегин, Т. М. Андронова, Т. И. Юдина // Int. J. Immunorehabil. 1998. — № 10. — С. 86−99.
  245. Плазмаферез и иммунокорригирующая терапия в комбинированном лечении больных с панкреонекрозом / В. Т. Зайцев, И. А. Криворучко, Е. М. Климова и др. // Клинич. хирургия. 1993. — № 11. — С. 3−5.
  246. , С.Д. Болезни печени / С. Д. Подымова. М.: Медицина, 1993. -544 с.
  247. Полигенная модель острого панкреатита / Е. В. Маркова, Н. В. Зотова, Н. М. Титова и др. // Естествознание и гуманизм: Сб. науч. работ. Томск, 2005. — № 3(2). — С.60−62.
  248. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков у рабочих нефтехимических производств / Т. В. Викторова, О. В. Макарова, Г. Ф. Корытина и др. // Мед. генетика. 2004. — № 6. — С. 275−279.
  249. Полиморфизм генов провоспалительных цитокинов (TNFA, LTA, IL1B, IL1-RN) у больных муковисцидозом и хроническими бронхолегочными заболеваниями / Г. Ф. Корытина, Л. И. Бабенкова, Д. Г. Янбаева и др. // Мед. генетика. 2004. — № 7. — С. 333−339.
  250. , В.О. Обоснование комплексного патогенетического подхода к лечению больных острым панкреатитом: автореф. дис.. д-ра мед. наук / В. О. Попов. Красноярск, 1999. — 51 с.
  251. , М.П. Апоптоз клеток иммунной системы и его регуляция цито-кинами / М. П. Потапнев // Иммунология. 2002. — № 4. — С. 237−243.
  252. Применение антигипоксантов олифена и амтизола для лечения больных с хронической недостаточностью кровообращения II Б стадии / В. П. Андрианов, С. А. Бойцов, А. В. Смирнов и др. // Терапевт, арх. 1996. — № 5. — С. 74−78.
  253. Применение лапароскопических вмешательств при деструктивных формах острого панкреатита / Ю. С. Винник, С. В. Миллер, С. П. Мухин и др. // Эндоскоп. хирургия. 1999. — № 3. — С. 46−47.
  254. Принципы и методы ранней комплексной терапии острого панкреатита / Ю. М. Стойко, А. Д. Толстой, В. Г. Двойное и др. // Девятый всерос. съезд хирургов: матер, съезда. Волгоград, 2000. — С. 107.
  255. Профилактика и лечение острой печеночной недостаточности при операциях по поводу механической желтухи / Н. В. Караман, А. Н. Кравчук, С. А. Гешелин и др. // Хирургия. 1980. — № 1. — С. 26−32.
  256. Процессы апоптоза и пролиферации при патологии желудочно-кишечного тракта и печени / В. Т. Ивашкин, T. JL Лапипа, О. Ю. Бондаренко и др. // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2002. — № 6. -С. 38−43.
  257. , М.И. Малоинвазивные технологии в лечении тяжелых форм острого панкреатита / М. И. Прудков, С. А. Совцов // Анналы хирург, гепатологии. 2002. — № 1. — С. 220−221.
  258. , В.П. Клинико-генетические аспекты недостаточности al-антитрипсина / В. П. Пузырев, В. Я. Савюк // Мед. генетика. 2002. — № 5. — С. 202−211.
  259. Пути фармакологического ингибирования активности тромбина и плазми-на / Ж. В. Потетинова, Т. Л. Воюшина, Н. Н. Дрозд, В. А. Макаров // Эксперим. и клинич. фармакология. 2001. — № 5. — С. 12- 78.
  260. , К.С. Оксид азота новый физиологический мессенджер: возможная роль при патологии центральной нервной системы / К. С. Раевский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1997. — № 5. — С. 484−490.
  261. , А.В. Эффективность эндоскопической папиллосфинктеротомии при остром билиарном панкреатите / А. В. Редькин, JI.A. Филипцова, А. В. Иваненков // Эндоскоп, хирургия. 2001. — № 4. — С. 39−42.
  262. Результаты комплексного лечения больных с панкреонекрозом / Д.М. Кра-сильников, А. З Фаррахов, А. В. Абдуллаев и др. // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005.-С. 99−100.
  263. Результаты лечения больных распространенными формами деструктивного панкреатита с комплексным применением малоинвазивных и эндоскопических технологий / М. И. Прудков, Ф. В. Галимзянов, Е. В. Нишневич и др. // Эндоскоп, хирургия. 1998. — № 1. — С. 41.
  264. , В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикала / В. П. Реутов // Вестн. РАМН. 2000. — № 4. — С. 35−41.
  265. , М.В. Апоптоз и цитокины / М. В. Робинсон, В. А. Труфакин // Успехи соврем, биологии. 1999. — № 4. — С. 359−367.
  266. , А. Основы иммунологии: пер. с англ. / А. Ройт. М.: Мир, 1991. — 328 с.
  267. Роль антибактериальной профилактики и терапии при панкреонекрозе / B.C. Савельев, Б. Р. Гельфанд, С. З. Бурневич и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. — № 5. — С. 20−26.
  268. Роль фактора некроза опухоли, интерлейкинов 4 и 10 в развитии и прогрес-сировании воспаления у больных хроническим панкреатитом / Т. И. Долгих, Н. В. Ширинская, Н. Г. Гордиенко и др. // Цитокины и воспаление. -2003. -№ 4. -С. 40−43.
  269. Роль цитокинов в механизмах развития хронического воспаления в ткани пародонта / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, М. А. Рогова и др. // Иммунология. 2000. — № 6. — С. 24−26.
  270. , Е.Н. Лазерный допплеровский флоуметр BLF 21: Метод, рекомендации / Е. Н. Рябцева. М.: Б.и., 1995. — 42 с.
  271. , B.C. Острый панкреатит / B.C. Савельев, В. М. Буянов, Ю. В. Огнев. М.: Медицина, 1983. — 240 с.
  272. , Л.А. Исследование маркеров эндогенного синтеза окиси азота при распространенном гнойном перитоните: автореф. дис.. канд. мед. наук / Л. А. Садохина. Иркутск, 1998. — 21 с.
  273. , В.П. Принципы дифференцированного лечения острого панкреатита / В. П. Сажин, А. Л. Авдеенко, В. А. Юрищев // Вестн. хирургии. -2004.-№ 1.-С. 56−59.
  274. , В.Д. Программируемая клеточная смерть / В. Д. Самуилов, А. В. Олескин, Е. М. Лагунова // Биохимия. 2000. — № 8. — С. 1029−1046.
  275. , Е.Д. Очерки современной молекулярной генетики / Е. Д. Свердлов // Молекуляр. генетика, микробиология и вирусология. 1998. — № 1. -С. 3−29.
  276. Сек Ок Сун. Цитокиновый статус при различных вариантах течения цирроза печени / Сек Ок Сун, И. Я. Шапиро // Рос. журн. гастроэнтерологии, ге-патологии, колопроктологии. 2002. — № 1 (Прил.). — С. 28.
  277. , Э.Я. Критерии диспансерного учета больных с хроническим панкреатитом / Э. Я. Селезнева, Н. С. Живаева // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. — № 1. — С. 114.
  278. , Т.И. Цитокиновый статус у больных хроническим алкогольным панкреатитом / Т. И. Серова, Л. В. Винокурова, Н. С. Живаева // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. — № 1. — С. 114.
  279. , С.В. Цитокины и микросомальное окисление / С. В. Сибиряк, С. А. Сергеева // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. — № 5. — С. 7580.
  280. , Б.А. Низкомолекулярные гепарины: возможности применения / Б. А. Сидоренко, Д. В. Преображенский // Кардиология. 1995. — № 10. — С. 87−90.
  281. , Д.Н. Полиорганная недостаточность и несостоятельность / Д. Н. Сизов, А. Л. Костюченко, А. Н. Вельских // Анестезиология и реаниматология. 1998. — № 2. — С. 22−25.
  282. , А.С. Сфера применения рекомбинантного интерлейкина 1 бета при лечении больных с иммунодефицитными состояниями при травме и сепсисе / А. С. Симбирцев, A.M. Попович // Анестезиология и реаниматология. 1996. — № 4. — С. 76−78.
  283. , А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / А. С. Симбирцев // Цитокины и воспаление. — 2002. — № 1. — С. 916.
  284. , В. Антигипоксанты в лечении острого коронарного синдрома / В. Симоненко, А. Фисун, А. Скляр // Врач. 2001. — № 4. — С. 28−31.
  285. , А.П. Аргументы в пользу уточнения классификации гипок-сических состояний / А. П. Симоненков // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1999. — № 2. — С. 146−151.
  286. , А.П. О генезе нарушений микроциркуляции при тканевой гипоксии, шоке и диссеминированном внутрисосудистом свертывании крови / А. П. Симоненков, В. Д. Федоров // Анестезиология и реаниматология. -1998.-№ 3.-С. 32−35
  287. Система эритрона при воздействии на организм окислов азота / Д.А. Шма-ров, Т. И. Воробьева, И. А. Лапотников, Г. И. Козинец // Терапевт, арх. -2000. № 7. — С. 57−59.
  288. , О.В. Иммунологические механизмы терапевтического эффекта ксимедона у больных с атопическими аллергическими заболеваниями / О. В. Скороходкина, В. Н. Цибулькина, А. П. Цибулысин // Иммунология. -2002. № 5. — С. 271−274.
  289. , В.П. Кислород в живой клетке: добро и зло / В. П. Скулачев // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. — 1998. -№ 1. С. 12−18.
  290. , В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода / В. П. Скулачев // Сорос, образов, журн. 2001. — № 6. — С. 4−10.
  291. , А.В. Антигипоксанты в неотложной медицине / А. В. Смирнов, Б. И. Криворучко // Анестезиология и реаниматология. 1998. — № 2. — С. 5055.
  292. Современное лечение деструктивного панкреатита и его осложнений / С. А. Дадвани, A.M. Шулутко, П. С. Ветшев и др. // Анналы хирургии. 2000. -№ 6. — С. 39−42.
  293. Современные методы иммуно- и генодиагностики в клинической практике / С. В. Сучков, О. В. Москалец, Н. Е. Черепахина и др. // Терапевт, арх. -2004.-№ 4. -С. 78−83.
  294. Современные подходы к диагностике и лечению острого панкреатита / В. В. Рыбачков, А. К. Уткин, Г. А. Баранов и др. // Анналы хирург, гепатологии. 2002. — № 1. — С. 223−224.
  295. Современные технологии диагностики и лечения острого панкреатита: Пособие для врачей / Д. В. Черданцев, Э. В. Каспаров, В. О. Попов и др. Красноярск: Кларетианум, 2001. — 32 с.
  296. , С.А. Диагностика и лечение панкреатогенного перитонита / С. А. Совцов, О. А. Струнина // Хирургия. 2001. — № 11. — С. 39−42.
  297. Содержание цитокинов и антител к ФНО-а у больных раком молочной железы и фиброаденоматозом / А. И. Аутеншлюс, Г. Г. Иванова, С. Ф. Сидоров и др. // Иммунология. 2003. — № 3. — С. 140−142.
  298. , В.И. Хирургические заболевания поджелудочной железы / В. И. Соколов. М.: Медицина, 1998. — 192 с.
  299. Состояние антиоксидантной защиты при остром панкреатите / Ю.С. Вин-ник, Д. В. Черданцев, Н. М. Титова и др. // Сиб. мед. обозрение. 2001. -№ 2.-С. 10−12.
  300. Состояние вазоактивных факторов у больных с тяжелой сочетанной травмой / П. П. Голиков, В. И. Картавенко, Н. Ю. Николаева и др. // Патол. физиология и эксперим. терапия. 1998. — № 3. — С. 20−22.
  301. Состояние перекисного окисления у больных с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки / Л. П. Галактионова, А. В. Молчанов, С. А. Ельчанинова, Б. Я. Варшавский // Клинич. лаб. диагностика. 1998. — № 6. -С. 10−14.
  302. , Б.А. Использование рекомбинантного интерлейкина-2 при остром деструктивном панкреатите / Б. А. Сотниченко, Е. В. Маркелова, С. В. Салиенко // Хирургия. 2005. — № 5. — С. 20−22.
  303. Сравнение цитокинов по способности влиять на уровень секреции интер-лейкина-8 эндотелиальными клетками / Д. И. Соколов, А. Ю. Котов, А. С. Симбирцев, И. С. Фрейдлин // Иммунология. 2002. — № 1. — С. 32−37.
  304. Сравнительная оценка способов хирургического лечения панкреонекроза, осложненного нагноением / В. М. Бенсман, Ю. П. Савченко, И. И. Щербина и др. // Панкреатит острый и хронический: матер, междунар. конгр. хирургов. Петрозаводск, 2002. — Т.1. — С. 34−35.
  305. Сравнительная характеристика метаболических эффектов амтизола и три-метазидина при острой гипоксии / А. В. Смирнов, И. В. Зарубина, Б.И. Кри-воручко, О. П. Миронова // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. -№ 5. -С. 65−68.
  306. Стандарты диагностики и лечения панкреонекроза / B.C. Савельев, М. И. Филимонов, Б. Р. Гельфанд, С. З. Бурневич // Неотложная и специализированная хирургическая помощь: матер. 1 конгр. моек, хирургов. М., 2005. -С. 112−113.
  307. Сукцинат аммония эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга / В. Х. Ваизов, Т. М. Лотникова, Т. М. Якимова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. — 1994. — № 9. — С. 276−278.
  308. , О.А. Модуляция цитокинового каскада как один из патогенетических механизмов формирования острого экспериментального панкреатита / О. А. Сыновец // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии. 2000. — № 6. — С. 37−41.
  309. , B.C. Особенности иммунного статуса при остром панкреатите / B.C. Тарасенко, А. И. Смолягин, В. А. Кубышкин // Хирургия. 2000. — № 8. -С. 51−55.
  310. , B.C. Острый деструктивный панкреатит. Некоторые аспекты патогенеза и лечения: автореф. дис.. д-ра мед. паук / B.C. Тарасенко. -Оренбург, 2000. 48 с.
  311. , А.Д. Деструктивный панкреатит и парапанкреатит / А. Д. Толстой, В. Б. Краснорогов, Р. А. Сопия. СПб.: Спец. лит., 1999. — 125 с.
  312. , А.Д. Острый панкреатит: трудности, возможности, перспективы /
  313. A.Д. Толстой. СПб.: Предприятие С.-Петерб. союза художников, 1997. -140 с.
  314. , А.Д. Оценка эффективности сандостатина в ферментативной фазе острого панкреатита / А. Д. Толстой // Хирургия. 2001. — № 12. — С. 5861.
  315. Тромбогеморрагические осложнения острого панкреатита / В. И. Филин,
  316. B.Б. Красногоров, JI.A. Сувальская и др. // Вестн. хирургии. 1978. — № 12.1. C. 15−22.
  317. , Д.И. Иммунный и неиммунный варианты острого панкреатита / Д. И. Трухан, B.JI. Полуэктов // Вестн. хирургии. 2000. -№ 1. — С. 17−20.
  318. , Д.И. Иммуногенетические аспекты патогенеза острого панкреатита / Д. И. Трухан // Хирургия. 2000. — № 6. — С. 9−11.
  319. , Д.И. Клинико-иммунологические варианты течения хронического панкреатита / Д. И. Трухан // Терапевт, арх. 2001. — № 2. — С. 20−24.
  320. Ультразвуковая диагностика панкреонекроза / В. И. Малярчук, Ф.В. Бази-левич, В. А. Иванов и др. // Девятый всерос. съезд хирургов: матер, съезда. -Волгоград, 2000. С. 80.
  321. , Д.Б. Апоптоз: фармакологические аспекты / Д. Б. Утешев, А. В. Сергеев, Б. С. Утешев // Эксперим. и клинич. фармакология. 1998. — № 4. -С. 57−65.
  322. , И.В. Эндоскопическая хирургия / И. В. Федоров, Е. И. Сигал, В.В. Одинцов- под ред. B.C. Савельева. М.: ГЕОТАР-Медицинв., 2001. — 351 с.
  323. , В.И. Неотложная панкреатология / В. И. Филин, A. J1. Костюченко. -СПб.: Питер, 1994. 416 с.
  324. , И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой им-мунорегуляции / И. С. Фрейдлин // Иммунология. 2001. — № 5. — С. 4−7.
  325. , И.С. Цитокины и межклеточные контакты в противоинфекци-онной защите организма / И. С. Фрейдлин // Сорос, образов, журн. 1996. -№ 7.-С. 19−25.
  326. Функциональные звенья патогенеза панкреатита: размышления хирурга / Э. В. Луцевич, Г. В. Чепеленко, А. Е. Малюков, Р. В. Петров // Анналы хирургии 2000. — № 6. — С. 19−23.
  327. , P.M. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах / P.M. Хаитов, Б. В. Пинегин // Анналы хирургич. гепатологии. 1998. — № 2. -С. 100−110.
  328. , P.M. Иммуномодуляторы: механизм действия и клиническое применение / P.M. Хаитов, Б. В. Пинегин // Иммунология. 2003. — № 4. — С. 196−202.
  329. , К.П. Программированная клеточная гибель (апоптоз): молекулярные механизмы и роль в биологии и медицине / К. П. Хансон // Вестн. мед. химии. 1997. — № 5.-С. 402−411.
  330. Характеристика иммунных нарушений у больных острым панкреатитом / B.C. Тарасенко, В. А. Кубышкин, А. И. Смолягин и др. // Хирургия. 2001. -№ 4.-С. 31−34.
  331. Характеристика клеточного и гуморального иммунитета у больных с различными формами астенических расстройств / И. Н. Мороз, О. И. Турина, Д. А. Новиков и др. // Иммунология. 2003. — № 4. — С. 238−241.
  332. , С.С. Дооперационная и интраоперационная диагностика заболеваний поджелудочной железы / С. С. Харнас // Хирургия. 2003. — № 8. — С. 6268.
  333. Хирургическая тактика и оперативные методы лечения деструктивного панкреатита / Ю. М. Панцирев, А. Г. Мыльников, И. В. Царев и др. // Вестн. РГМУ. 2000. — № 3 (13). — С. 62−67.
  334. Хирургическая тактика и результаты лечения острого панкреатита тяжелого течения / В. И. Белоконев, С. А. Катков, И. А. Марковский и др. // Панкреатит острый и хронический: матер, междунар. конгр. хирургов. Петрозаводск, 2002. — Т.1. — С. 32−34.
  335. Хирургический сепсис. 4.1. Иммунологические маркеры системной воспалительной реакции / А. А. Останин, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Вестн. хирургии. 2002. — № 3. — С. 101−107.
  336. , Л.В. Роль свободнорадикального окисления в повреждении генома факторами окружающей среды / Л. В. Хрипач, Ю. А. Ревазова, Ю. А. Рахманин // Мед. генетика. 2004. — № 3. — С. 16−18.
  337. Хронический панкреатит и факторы, определяющие его развитие / Н. А. Жуков, В. А. Ахмедов, Н. В. Ширинская и др. // Терапевт, арх. 2003. — № 2. — С. 73−77.
  338. , К.Н. Нарушение кислородного баланса при остром панкреатите / К. Н. Цацаниди, А. В. Пугаев, Ю. К. Юочас // Вестн. хирургии. 1983. — № 2. — С. 123 — 127.
  339. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса / Е. Р. Черных, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Мед. иммунология. -2001.- № 3.-С. 415−429.
  340. Цитокиновый профиль у больных хроническим алкогольным панкреатитом / Т. М. Царегородцева, Т. И. Серова, Л. В. Винокурова и др. // Эксперим. и клинич. гастероэнтерология. 2004. — № 1. — С. 115.
  341. Цитокиновый профиль у больных хроническим панкреатитом / Л. В. Винокурова, Т. М. Царегородцева, П. В. Банифатов и др. // Эксперим. и клинич. гастероэнтерол. 2003. — № 6. — С. 54−57.
  342. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупре-сии у больных с гнойно-хирургической патологией / А. А. Останин, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова и др. // Цитокины и воспаление. 2002. — № 1. — С. 38−44.
  343. Цитокинотерапия гнойных ран в эксперименте / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ган-ковская, А. П. Чадаев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1997. -№ 6. — С. 680−683.
  344. Цитокины в лечении генерализованной хирургической инфекции / А. В. Пальцев, А. В. Овечкин, Н. Ф. Захарова // Анестезиология и реаниматология. 2000. — № 2. — С. 27−30.
  345. Цитокины при первичном билиарном циррозе (диагностическое и прогностическое значение) Е. В. Голованова, Л. Ю. Ильченко, Т. М. Царегородцева и др. // Терапевт, арх. 2004. — № 2. — С. 8−11.
  346. , В.В. Классификация острых нарушений органов и систем при синдроме полиорганной недостаточности /В.В. Чаленко // Анестезиология и реаниматология. 1998. — № 2. — С. 25−30.
  347. , И.А. Острый и хронический панкреатит как хирургическая проблема / И. А. Чекмазов // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. -№ 1. — С. 115.
  348. , Д.В. Исследование антиоксидантной активности плазмы крови у больных острым панкреатитом хемилюминисцентным методом / Д. В. Черданцев, А. А. Савченко, Н. М. Титова // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. — № 1. — С. 115−116.
  349. , Д.В. Коррекция синдрома системной воспалительной реакции при остром панкреатите (экспериментально-клиническое исследование): автореф. дис.. д-ра мед. наук / Д. В. Черданцев. Красноярск, 2002. — 59 с.
  350. , Д.В. Применение непрямой электрохимической детоксикации при остром панкреатите: автореф.. канд. мед. наук / Д. В. Черданцев. -Красноярск, 1996. 25 с.
  351. , С.М. Комплексная терапия острого панкреатита (эксперим.-клинич. исслед.): автореф.. д-ра мед. наук / С. М. Чудных. М., 1999. -39с.
  352. , В.В. К вопросу о роли свободнорадикального окисления в патогенезе острого панкреатита / В. В. Шабанов, Н. Н. Сарбаева, М. Н. Милякова // Панкреатит острый и хронический: матер, междунар. конгр. хирургов. -Петрозаводск, 2002. Т.1. — С. 238−239.
  353. , В.В. Пусковые механизмы активации трипсиногена при остром панкреатите/В.В. Шабанов // Биомед. химия.-2003. -№ 5. С. 491−501.
  354. , С.А. Острый панкреатит и его осложнения / С. А. Шалимов, А. П. Радзиховский, М. Е. Нечитайло. Киев: Наук, думка, 1990. — 272 с.
  355. , З.А. Влияние генетических и внешнесредовых факторов на формирование алкогольной болезни печени / З. А. Шангареева, Т. В. Викторова // Мед. генетика. 2004. — № 5. — С. 210−219.
  356. , Ю.Н. Антиоксидантная терапия в клинической практике (теоретическое обоснование и стратегия проведения) / Ю. Н. Шанин, В. Ю. Шанин, Е. В. Зиновьева. СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2003. — 128 с.
  357. , Н.Ю. Аутоинтоксикация и ее маркеры у больных в критических состояниях (эксперим.-клинич. исслед.): автореф. дис.. д-ра мед. наук / Н. Ю. Шанина. Саратов, 2003. — 41 с.
  358. , А.В. Экономические аспекты применения сандостатина в профилактике острого послеоперационного панкреатита / А. В. Шапошников, В. Г. Куракин, Р. Найанар // Анналы хирург, гепатологии. 1998. — № 3. — С. 296−299.
  359. , Т.В. Влияние сукцината натрия на газообмен крыс при барбиту-ратной коме / Т. В. Шеффер, Ю. Ю. Ивницкий, В. Н. Малаховский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. — № 4. — С. 419−422.
  360. , Д.С. Особенности клинического течения и лечебной тактики при остром панкреатите у пациентов старшей возрастной группы: автореф. дис.. канд. мед. наук / Д. С. Шеянов. СПб., 2003. — 21 с.
  361. , И.М. Острая печеночно-почечная недостаточность / И.М. Ши-манко, С. Г. Мусселиус. М.: Медицина, 1993. — 288 с.
  362. В.П. Патогенетическое значение цитокинов и перспективы цито-киновой/антицитокиновой терапии / В. П. Шичкин // Иммунология. 1998. — № 1. — С. 9−13.
  363. , С.А. Принцип цитокиновой терапии сепсис-синдрома / С. А. Шляпников, Н. А. Бубнова, И. А. Ерюхин // Вестн. хирургии. 1997. — № 2. -С. 51−54.
  364. , A.M. Комбинированное применение малоинвазивный пособий и «открытых» лапароскопических операций из минидоступа на этапах лечения панкреонекроза / A.M. Шулутко, А. И. Данилов, Е. В. Пыхтин // Эндоскоп. хирургия. 2002. — № 5. — С. 8−10.
  365. , Т.А. Роль оксида азота и цитокинов в развитии синдрома острого повреждения легких / Т. А. Шуматова, В. Б. Шуматов, Е. В. Маркелова // Вестн. интенсивной терапии. 2001. -№ 1. — С. 15−19.
  366. , С.Г. Особенности метаболизма желчных кислот у больных хроническим панкреатитом с осложнениями / С. Г. Шустова, Л. В. Винокурова // Эксперим. и клинич. гастроэнтерология. 2004. — № 1. — С. 116.
  367. Эволюция стерильного панкреонекроза при различных режимах антибактериальной профилактики и терапии / B.C. Савельев, М. И. Филимонов, Б. Р. Гельфанд и др. // Анналы хирургии. 2002. — № 1. — С. 31−35.
  368. Эндоскопические методики в комплексном лечении больных с острым панкреатитом / О. В. Галимов, А. Н. Шарафутдинов, Р. А. Зиангиров и др. // Хирургия. 2002. — № 9. — С. 37−40.
  369. Эффекты взаимодействия генотипов GSTM1, GSTT1 и GSTP1 в детерминации предрасположенности к атопическому дерматиту / В. А. Вавилин, О. Г. Сафронова, А. А. Ляпунова и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. — № 10. — С. 438−441.
  370. , Н.А. Острый панкреатит / Н. А. Яицкий, В. М. Седов, Р. А. Сопия. -М.: МЕДпресс-информ, 2003. 224 с.
  371. , И.В. Хирургические методы иммунореанимации в клинике / И. В. Ярема, Н. Сильманович, В. И. Сипратов // Лечащий врач. 1998. — № 1. — С. 12−18.
  372. A gene for hereditary pancreatitis maps to chromosome 7q35 / D.C. Whitcomb, R.A. Preston, C.E. Aston et al. // Gastroenterology. 1996. — V. 110. — P. 19 751 980.
  373. A new polymorphism for the RI22H mutation in hereditary pancreatitis / N. Howes, W. Greenhalf, S. Rutherford et al. // Gut. 2001. — V. 48, № 2. — P. 247 250.
  374. A prospective study of the causes of notably raised aspartate aminotransferase of liver origin / M.W. Whitehead, N.D. Hawkes, I, Hainsworth, J.G. Kingham // Gut. 1999. — V. 45, № 1. — P. 129−133.
  375. Abe, K. Apoptosis of mouse pancreatic acinar cells after duct ligation / K. Abe, S. Watanabe // Arch. Histol. Cytol. 1995. — V. 58. — P. 221−229.
  376. Abildgaard, U. Biological action and clinical significant of antithrombin III // Hematology. 1984. — V.17, № 1. — P. 77−79.
  377. Active interleukin-1 receptor required for maximal progression of acute pancreatitis / J.G. Norman, G. Fink, M. Franz et al. // Ann. Surg. 1996. — V. 223. -P. 163−169.
  378. Acute experimental pancreatitis and NF kappaB/Rel activation / H. Algul, Y. Tando, G. Schneider et al. // Pancreatology. — 2002. — V. 2, № 6. — P. 503−509.
  379. Acute pancreatic damage associated with convulsive status epilepticus: A report of three cases / K. Ogawa, K. Kanemoto, Y. Shirasaka et al. // Psychiat. Clin. Neurosci. — 2001. — V. 55, № 6. P. 619−624.
  380. Alcohol and aldehyde dehydrogenase polymorphisms in Japanese patients with alcohol-induced chronic pancreatitis / S. Kimura, Y. Okabayashi, K. Inushima et al. // Dig. Dis. Sci. 2000. -V. 45, № 10. — P. 2013−2017.
  381. Alexander, B. Conversion of proteolysis to thrombin by proteolytic enzymes / B. Alexander, L. Pechet // Fed. Proc. 1958. — V. 17. — P. 179.
  382. Andrzejewska, A. Does lead acetate intoxication damage acinar cell nuclei in the rat pancreas? Ultrastructural observations / A. Andrzejewska, B. Szynaka, W. Stokowaka //Mater. Med. Pol. 1995. — V. 27. — P. 43−46.
  383. Anker, E.U. Low antithrombin in severe diseases: consumption or decreased synthesis? / E.U. Anker, R.A. Abilgaard et al. // Scand. J. Haematol. 1984. — V. 80 (Suppl. 39). — P. 59−63.
  384. Antithrombotic activity of dermatan sulphates, heparins and their combination in an animal model of arterial thrombosis / L. Iacoviello, M.C. D’Adamo, K. Paw-lak et al. // Thromb. Haemost. 1996. — V. 76, № 6. — P. 1102−1107.
  385. Arslan, E. The relationship between tumor necrosis factor (TNF) alpha and survival following granulocyte colony stimulating factor (G CSF) administration in burn sepsis / E. Arslan, M. Yavuz, C. Dalay // Burns. 2000. — V. 26, № 6. — P. 521−524.
  386. Arterial constriction, ischemia-reperfusion, and leukocyte adherence in acute pancreatitis / K. Kusterer, T. Poschmann, A. Friedemann et al. // Am. J. Physiol. -1993.-V. 265.-P. 6165−6171.
  387. Ashkenazi, A. Death receptors: signaling and modulation / A. Ashkenazi, V.M. Dixit // Science. 1998.-V. 281.-P. 1305−1308.
  388. Association of TNF2, a TNF-a promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality / J.P. Mira, A. Cariou, F. Groll et al. // JAMA. 1999. -V. 282,№ 6.-P. 561−568.
  389. Bacer, W.F. Clinical aspects of disseminated intravascular coagulation: Adino-cians point of view / W.F. Bacer // Semin. Thromb. Hemost. 1989. — V. 15, № 1.-P. 1−57.
  390. Bajer, J.E. Concentration of IL-la, IL-ip, IL-2, interferon-y and TNFa in lymphoma patients vary according to stage / J.E. Bajer, M. Sandman, J. Schmutz // Exp. Hematol. 1995. — V. 23, № 8. — P. 111−113.
  391. Baker, A.F. Decreased antioxidant defense and increased oxidant stress during dexamethasone-induced apoptosis: Bcl-2 prevents the loss of antioxidant enzyme activity / A.F. Baker, M.M. Briehl, R. Dorr // Cell. Death Diff. 1996. -№ 3. — P. 207−213.
  392. Beckman, J.S. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly / J.S. Beckman, W.H. Koppenol // Am. J. Physiol. 1996 — V. 271. — P. C1424-C1437.
  393. Beger, H.G. Natural course of acute pancreatitis / H.G. Beger, B. Rau, J. Mayer //World J. Surg. 1997,-V. 21, № 3.-P. 130−135.
  394. Beger, H.G. Operative management of necrotizing pancreatitis necrosectomy and continuous closed postoperative lavage of the lesser sac / H.G. Beger // Gastroenterology. — 1991. — V. 38.-P. 131−136.
  395. Biology and patobiology / Eds. I.M. Arias ect. Philadelphia: Lippincott W&W, 2001.- 1088 p.
  396. Bittner, R. Clinical significance and management of pancreatic abscess and infected necrosis complicating acute pancreatitis / R. Bittner // Ann. Ital. Chir. -1995. V. 66, № 2. — P. 217−222.
  397. Bone, R.C. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the ase of innovative therapies in sepsis / R.C. Bone, R.A. Balk, F.B. Cerra // Crit. Care Med. 1992. — V. 20. — P. 864−874.
  398. Bone, R.C. Sepsis, SIRS and CARS / R.C. Bone // Crit. Care Med. 1996. — V. 24. — P. 1125−1129.
  399. Bradley, E.L. A clinical based classification system for acute pancreatitis / E.L. Bradley// Arch. Surg. 1993.- V. 128.-P. 586−590.
  400. Bradley, J. Acute pancreatitis. Principles and practice / J. Bradley. Philadelphia: Lippincott, 1993. — 320 p.
  401. Brooks, J.R. Surgery of the pancreas / J.R. Brooks. Philadelphia: W.B. Saunders, 1983. — 492 p.
  402. Brune, B. The role of nitric oxide in cell injury / B. Brune, U.K. Messmer, K. Sandau // Toxicol Lett. 1995. — № 82/83. — P. 233−237.
  403. Carr-Locke, D.L. Role of endoscopy in gallstone pancreatitis / D.L. Carr-Locke //Am. J. Surg. 1993.-V. 165.-P. 519−521.
  404. Caspases mediate tumor necrosis factor alpha induced neutrophil apoptosis and downregulation of reactive oxygen production / K. Yamashita, A. Takahashi, S. Kobayashi et al. // Blood. 1999. — V. 93. — P. 674−685.
  405. Cationic trypsinogen and pancreatic secretory trypsin inhibitor gene mutations in neonatal hypertrypsinaemia / C. Patuzzo, C. Castellani, C. Sagramoso et al. // Eur. J. Hum. Genetics. 2003. — V. 11, № 1. — P. 93−96.
  406. CFTR, PRSS1 and SPINK1 Mutations in the Development of Pancreatitis in Brazilian Patients / A.L.F. Bernardino, D.R. Guarita, B.M. Carlos et al. // J. Pancreas. 2003. — V. 4, № 5. — P. 169−177.
  407. CGC-to-CAT gene conversion-like event resulting in the R122H mutation in the cationic trypsinogen gene and its implication in the genotyping of pancreatitis / J.M. Chen, O. Raguenes, C. Ferec et al. // J. Med. Genet. 2000. — V. 37, № 11. -P. 36.
  408. Chari, S.T. Effect of beer, yeast — fermented glucose, and ethanol on pancreatic enzyme secretion in health subjects / S.T. Chari, H. Harder, S. Teyssen et al. // Dig. Dis. Sci. 1996. — V. 6. — P. 1216−1224.
  409. Charnley, R.M. Hereditary pancreatitis / R.M. Charnley // Wld. J. Gastroenterol.- 2003. V. 9, № 1. — P. 1−4.
  410. Chen, J.M. Molecular basis of hereditary pancreatitis / J.M. Chen, C. Ferec // Eur. J. Hum. Genet. 2000. — V. 8, № 7. — P. 473−479.
  411. Chen, J.M. Origin and implication of the hereditary pancreatitis-associated N211 mutation in the cationic trypsinogen gene. / J.M. Chen, C. Ferec // Hum. Genet.- 2000. V. 106.-P. 125−126.
  412. Chronic pancreatitis associated with an activation peptide mutation that facilitates trypsin activation / N. Teich, J. Ockenga, A. Hoffmeister et al. // Gastroenterology. 2000. — V. 119. P. 461−465.
  413. Closa, D. Calcium channel blockers in experimental acute pancreatitis: effect on tissue prostanoids and oxygen free radicals / D. Closa, G. Hotter, O. Bulbena // Pancreas. 1996.-№ 12.-P. 178−182.
  414. Colomb, E. Comparative studies on the mechanism of activation of the two human trypsinogens / E. Colomb, C. Figarella // Biochim. Biophys. Acta. 1979. -V. 571.-P. 343−351.
  415. Comparative in vitro studies on native and recombinant human cationic trypsins. Cathepsin В is a possible pathological activator of trypsinogen in pancreatitis / L. Szilagyi, E. K6nesi, G. Katona et al. // J. Biol. Chem. 2001. — V. 276. — P. 574−580.
  416. Complications of endoscopic sphincterotomy: can heparin prevent acute pancreatitis after ERCP? / T. Rabenstein, S. Roggenbuck, B. Framke et al. // Gastro-intest. Endoscop. 2002. — V.55. — P. 476−483.
  417. Conard, J. Thrombophilia: diagnosis and management / J. Conard // Thrombosis and its management. London: Churchill Livingstone, 1993. — P. 15−30.
  418. Curley, P. Endotoxin, cellular immune dysfunction and acute pancreatitis / P. Curley//Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1996. — V. 78, № 4. — P.531−535.
  419. Cytokine expression and induction of acinar cell apoptosis after pancreatic duct ligation in mice / H. Yasuda, K. Kataoka, H. Ichimura et al. // J. Interferon Cytokine Res. 1999. — V. 19. — P. 637−644
  420. Dabrowski, A. Nitric oxide contributes to multiorgan oxidative stress in acute experimental pancreatitis / A. Dabrowski, A. Gabryelewicz // Scand. J. Gastroenterol. 1994. — V. 29. — P. 943−948.
  421. Decreased interleukin-2 production in murine acute pancreatites: Potential for immunomodulation / P. Curley, M. Nestor, K. Collins // Gastroenterology. -1996. V. l 10, № 4. — P. 583−588.
  422. Denham, W. The potential role of therapeutic cytokine manipulation in acute pancreatitis / W. Denham, J. Norman // Surg. Clin. North Am. 1999. — V. 79, № 4.-P. 767−781.
  423. Differences in the expression of glutathione S-transferases in normal pancreas, chronic pancreatitis, secondary chronic pancreatitis, and pancreatic cancer / A.B. Ulrich, B.M. Schmied, J. Standop et al. // Pancreas. 2002. — V. 24, № 3. — P. 291−297.
  424. Differences in the expression of xenobiotic-metabolizing enzymes between islets derived from the ventral and dorsal anlage of the pancreas / J. Standop, A.B. Ulrich, M.B. Schneider et al. // Pancreatology. 2002. — V. 2, № 6. — P. 510−518.
  425. Differing roles of nitric oxide in the pathogenesis of acute edematous versus necrotizing pancreatitis / J. Werner, J.A. Rivera, C. Fernandez-del Castillo et al. // Surgery. 1997. — V. 121. — P. 23−30.
  426. Doi, R. Role of apoptosis in duct obstruction-induced pancreatic involution in rats / R. Doi, M. Wada, R. Hosotani // Pancreas. 1997. — V. 14. — P. 39−46.
  427. Eagle, U. Studies in blood coagulation: the coagulation of blood by proteolytic enzymes (trypsin and papain) / U. Eagle, M. Karris // J. Gen. Phsyiol. 1936. -V. 37. — P. 543−552.
  428. Effect of fluid resuscitation with and without endothelin A receptor blockade on hemoconcentration and organ function in experimental pancreatitis / B. Forgacs, G. Eibl, J. Faulhaber et al. // Europ. Surg. Res. 2000. — V. 32, № 3. — P. 162 167.
  429. Effect of oral treatment with the glycosaminoglycan sulodexide on peritoneal transport in CAPD patients / A. Fracasso, B. Baggio, M. Masiero et al. // Perit. Dial. Int. 2003. — V. 23, № 6. — P. 595−599.
  430. Endoscopic sphincterotomy and recurrence of acute pancreatitis in gallstone patients considered unfit for surgery / G. Uomo, G. Manes, M. Laccetti et al. // Pancreas. 1997. — V. 14. — P. 28−31.
  431. Endotoxemia predicts outcome in acute pancreatitis / J.D. Wig, R. Kochhar, J.D. Ray et al. // J. Clin. Gastroenterol. 1998. — V. 26, № 2. — P. 121−124.
  432. Energy metabolism in rat pancreatic acinar cells during anoxia and reoxygena-tion. / H. Kosowski, L. Schild, D. Kunz, W. Halangk // Biochim. Biophys. Acta. 1998.-№ 1−3.-P. 118−126.
  433. Enhancing and inhibitory effects of nitric oxide on superoxide anion generation in human polymorphonuclear leucocytes / M. Morikawa, M. Inoue, S. Toku-maru etal.//Br.J. Pharmacol.- 1995.- V. 115.-P. 1302−1306.
  434. Expression and penetrance of the hereditary pancreatitis phenotype in monozygotic twins / S.T. Amann, L.K. Gates, C.E. Aston et al. // Gut. 2001. — V. 48, № 4. — P. 542−547.
  435. Expression of Bel-2 and PCNA in duct cells after pancreatic duct ligation in rats / M. Wada, R. Doi, R. Hosotani et al. // Pancreas. 1997. — V. 15. — P. 176−182.
  436. Expression of gastrin and transforming growth factor-alpha during duct to islet cell differentiation in the pancreas of duct-ligated adult rats / R.N. Wang, J.F. Rehfeld, F.C. Nielsen, G. Kloppel // Diabetologia. 1997. — V. 40. — P. 887−893.
  437. Farkas, G. Surgical strategy and management of infected pancreatic necrosis / G. Farkas, J. Marton, Y. Mandi et al. // Br.J. Surg. 1996. — V. 83, № 7. — P. 930 933.
  438. Finkel, T. Oxygen radicals and signaling / T. Finkel // Curr. Opin. Cell. Biol. -1998.-V. 10.-P. 248−253.
  439. Forgacs, B. Multiple organ failure in experimental pancreatitis / B. Forgacs, T. Foitzik// Magy Seb. 2000. — V. 53, № 6. — P. 234−40.
  440. Freedmah, S.D. New concepts in understanding the pathophysiology of chronic pancreatitis / S.D. Freedmah // Int. J. Pancreatol. 1998. — V. 24. — P. 1−8.
  441. Frei, B. Antioxidant defenses and lipid peroxidation in human blood plasma / B. Frei, R. Stocker, B.N. Ames // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988. — V. 85. — P. 9748−9752.
  442. Gallstone pancreatitis combined endoscopic and laparoscopic approaches / A.M. Cooperman, J. Siegel, R. Neff et al. // Laparoendosc. Surg. 1991. — V. 1. — P. 115−117.
  443. Gebhardt, C. Therapeutic strategy in acute pancreatitis. Two surgical procedures / C. Gebhardt//Fortschr. Med. 1984. -Bd. 102, № 9. — S. 215−217.
  444. Genetic aspects of chronic pancreatitis: insights into aetiopathogenesis and clinical implications / K. Truninger, R.W. Ammannb, H.E. Bluma, H. Witt // Swiss Med. Wkly. 2001. -V. 131. — P. 565−574.
  445. Genetic polymorphism of N-acetytransferases, glutathione S-transferase Ml and NAD (P)H:quinone oxidoreductase in relation to malignant and benign pancreatic disease risk. The International Pancreatic Disease Study Group / H. Bartsch,
  446. С. Malaveille, А.В. Lowenfels et al. // Eur. J. Cancer Prev. 1998. — V. 7, № 3. -P. 215−223.
  447. Ghibelli, L. Non-oxidative loss of glutathione in apoptosis via GSH extrusion / L. Ghibelli, S. Coppola, G. Rotilio // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. -V. 216.-P. 313−320.
  448. Gnice, K.S. Failure of antioxidant therapy (polyethylene glycol — conjugated catalase) in acute pancreatitis / K.S. Gnice, K.T. Oldham, K.J. Johnson // Am. J. Surg. 1989. — V. 157. — P. 145−149.
  449. Gorry, M.C. Multiple mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with hereditary pancreatitis / M.C. Gorry, D. Gabbaizadeh, W. Furey // Gastroenterology. 1997.-V. 113.-P. 1063−1068.
  450. Gronroos, J.M. Alcohol, pancreatic macaronis receptors and acute pancreatitis / J.M. Gronroos, T. Kaila, A.J. Hietaranta // Exp. Toxicol. Pathol. 1994. — V. 45, № 8. -P. 503−505.
  451. Gronroos, J.M. Cholinergic hypothesis of alcoholic pancreatitis / J.M. Gronroos, H.J. Aho, T.J. Nevalainen // Dig. Dis. Sci. 1992. — V. 10. — P. 38−45.
  452. Gronroos, J.M. Pathogenesis of acute alcoholic pancreatitis / J.M. Gronroos // Lancet. 1990. — V. 335. — P. 1046.
  453. Hayashi, N. Molecular mechanisms of oxygen activation / N. Hayashi. New York-London: Acad. Press, 1974. — 613 p.
  454. Heinz, J. Results of surgical therapy of acute pancreatitis / J. Heinz, U. Baer, S. Schink // Zbl. Chir. 1995. — Bd. 120, № 4 — S. 316−322.
  455. Heparin cofactor II — dependent anthithrombin activity of calcium spirulan / Y. Hayakawa, T. Hayashi, K. Hayashi et al. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1996. -V. 7.-P. 554−560.
  456. Hepatobiliary and pancreatic surgery / Eds. D.C. Carter, R.C.G. Russell, H.A. Pitt, H. Bismuth. London: Arnold, 1996. — 688 p.
  457. Hereditary pancreatitis caused by a novel PRSS1 mutation that alters autoactiva-tion and autodegradation of cationic trypsinogen / P. Simon, W.F. Ulrich, M. Sahin-Toth et al. // J. Biol. Chem. 2001. -V. 169. — P. 504−510.
  458. Hereditary pancreatitis caused by a novel PRSS1 mutation (Arg-122 → Cys) that alters autoactivation and autodegradation of cationic trypsinogen / P. Simon, F.U. Weiss, M. Sahin-Toth et al. // J. Biol. Chem. 2002. — V. 277. — P. 54 045 410.
  459. Hereditary pancreatitis is caused by a mutation in the cationic trypsinogen gene / D.C. Whitcomb, M.C. Gorry, R.A. Preston et al. // Nat. Genet. 1996. — V. 14. -P. 141−145.
  460. High levels of interleukin-8 in the blood and alveolar spaces of patients with pneumonia and adult respiratory distress syndrome / M.S. Chollet, P. Mon-travers, C. Gibert et al. // Infect. Immun. 1993. — V. 61. — P. 4553−4559.
  461. Hirch, J. Heparin induced bleeding / J. Hirch // Nouv. Rev. Franc. Hematol. -1984. V. 26, № 4. — P. 261−266.
  462. Hirsh, J. Guide to anticoagulant therapy. Part 1: Heparin / J. Hirsh, V. Fuster // Circulation. 1994. — V. 89. — P. 1449−1468.
  463. Hirsh, J. Low-molecular-weight heparin / J. Hirsh, M.N. Levine // Blood. 1992. -V. 79, № 1.-P. 1−17.
  464. Human cationic trypsinogen. Arg (117) is the reactive site of an inhibitory surface loop that controls spontaneous zymogen activation / Z. Kukor, M. Toth, G. Pal et al. // J. Biol. Chem. 2002. — V. 277. — P. 6111−6117.
  465. Hutcheson, I.R. Role of nitric oxide in maintaining vascular integrity in en-dotoxin-induced acute intestinal damage in the rat / I.R. Hutcheson, B.J.R. Whittle, N.K. Boughton-Smith // Br. J. Pharmacol. 1990. — V. 101. — P. 815−820.
  466. Identification of a novel pancreatitis-associated missense mutation, R116C, in the human cationic trypsinogen gene (PRSS1) / C. Le Marechal, J.F. Bretagne, O. Raguenes et al. // Mol. Genet. Metab. 2001. — V. 74. — P. 342−344.
  467. Influence of adenosine receptors on the development of caerulein-induced acute pancreatitis / M. Szczerbinski, K. Celinski, M. Slomka et al. / Ann. Univ. Mariae Curie Sklodowska (Sec. D. Med.). 2002. — V. 57, № 1. — P. 245−56.
  468. Inhibition ofNFkappaB induces caspase В independent cell death in human T lymphocytes / R.G. Uzzo, N. Dulin, T. Bloom et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. — V. 287. — P. 895−899.
  469. Interleukin-1 receptor antagonist production during infectious and noninfectious systemic inflammatory response syndrome / C. Marie, J. Muret, C. Fitting et al. // Crit. Care Med. 2000. — V. 28, № 7. — P. 2277−2282.
  470. Interleukin-10 and the monocyte/macrophage induced inflammatory response in septic shock / J.J. Gomez, M.C. Martin, R. Sauri et al. // J. Infect. Dis. 1995. -V. 171, № 2.-P. 472−475.
  471. Interleukin-6 and interleukin-1 receptor antagonist in acute stroke / N.B. Beamer, B.M. Coull, W.M. Clark et al. // Ann. Neurol. 1995. — V. 37. — P. 800 804.
  472. Investigation of the interleukin 1 gene cluster and its association with acute pancreatitis / A.M. Smithies, K. Sargen, A.G. Demaine, A.N. Kingsnorth // Pancreas. 2000. — V. 20, № 3. — P. 234−240.
  473. Investigation of the role of polymorphisms at the alcohol and aldehyde dehydrogenase loci in genetic predisposition to alcohol-related end-organ damage / C.P. Day, R. Bashir, O.F. James et al. // Hepatology. 1992. — V. 15, № 4. — P. 750 753.
  474. Karne, S. Etiopathogenesis of acute pancreatitis / S. Karne, F.S. Gorelick // Surg. Clin. North Am. 1999. — V. 79, № 4. — P. 699−710.
  475. Kenesi, E. Structural and evolutionary consequences of unpaired cysteines in trypsinogen / E. Kenesi, G. Katona, L. Szilagyi // Bioch. Biophys. Res, Commun. 2003. — V. 309. — P. 749−754.
  476. Keratinocyte growth factor induces pancreatic ductal epithelial proliferation / E.S. Yi, S. Yin, D.L. Harclerode et al. // Am. J. Pathol. 1994. — V. 145. — P. 8085.
  477. Koiwai, T. The role of oxygen free radicals in experimental acute pancreatitis in the rat / T. Koiwai, H. Oguchi, S. Kawa // Int. J. Pancreatol. 1989. — № 5. — P. 135−143.
  478. Konturek, S.J. Nitric oxide in pancreatic secretion and hormone-induced pancreatitis in rats / S.J. Konturek, A. Szlachcic, A. Dembinski // Int. J Pancreatol. -1994.-V. 15.-P. 9−28.
  479. Lampinen, M. Interleukin-2 inhibits eosinophil migration but it is counteracted by IL-5 priming / M. Lampinen, L. Hakansson, P. Veng // Clin. Exp. Allegry. -2001.-№ 3.-P. 249−258.
  480. Lee, H.C. Mitochondrial role in life and death of the cell / H.C. Lee, Y.H. Wei // J. Biomed. Sci. 2000. — V. 7. — P. 2−15.
  481. Lee, S.P. Biliary sludge as a cause of acute pancreatitis / S.P. Lee, J.F. Nicolls, H.Z. Park // N. Engl. J. Med. 1992. — V. 326. — P. 589−593.
  482. Leithauser, B. Multiple organ failure: hemostasis and mediators in septic patients / B. Leithauser, F.R. Matthias // Thromb. Haemost. 1993. — V. 69, № 6.- P. 726.
  483. Leucocyte-endothelium interaction correlates to the severity of acute pancreatitis / J. Werner, J. Schmidt, C. Langer et al. // Pancreas. 1995. — V. 11. — P. 452.
  484. Linkage studies in a large kindred with hereditary pancreatitis confirms mapping of the gene to a 16-cM region on 7q / A. Pandya, S.H. Blanton, B. Landa et al. // Genomics. 1996. — V. 38. — P. 227−230.
  485. Matsuno, S. Initial treatment of severe acute pancreatitis / S. Matsuno // Surg. Today. 1997. — V. 27, № 11. — P. 981−982.
  486. Microcirculatory derangements in acute pancreatitis / M.D. Menger, T. Plusc-zyk, B. Vollmar et al. // J. Hepatobil. Pancreat. Surg. 2001. — V. 8, № 3. — P. 187−194.
  487. Morbidity and mortality in 602 patients with acute pancreatitis seen between the years 1980−1994 / P.G. Lankisch, S. Burchard-Reckert, M. Petersen et al. // Z. Gastroenterol. 1996. — Bd. 34, № 6. — S. 371−377.
  488. Muller-Berghaus, G. Pathophysiology and biochemical events in disseminated intravascular coagulation: Dysregulation of procoagulation and anticoagulation pathways / G. Muller-Berghaus // Semin. Thromb. Hemost. 1989. — V. 15, № 1. -P. 58−98.
  489. Mutational analysis of the human pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) gene in hereditary and sporadic chronic pancreatitis / J.M. Chen, B. Mercier, M.P. Audrezet, C. Ferec // J. Med. Genet. 2000. — V. 37, № 1. — P. 67−69.
  490. Mutational screening of patients with nonalcoholic chronic pancreatitis: identification of further trypsinogen variants / N. Teich, N. Bauer, J. Mossner et al. // Am. J. Gastroenterol. 2002. — V. 97. — P. 341−346.
  491. Mutational screening of the cationic trypsinogen gene in a large cohort of subjects with idiopathic chronic pancreatitis / J.M. Chen, A. Piepoli, L. Le Bodic et al. // Clin. Genet. 2001 — V. 59. — P. 189−193.
  492. Mutations in the cationic trypsinogen gene and evidence for genetic heterogeneity in hereditary pancreatitis / C. Ferec, O. Raguenes, R. Salomon et al. // J. Med. Genet. 1999. — V. 36. — P. 228−232.
  493. Mutations in the cationic trypsinogen gene are associated with recurrent acute and chronic pancreatitis / M.C. Gorry, D. Gabbaizedeh, W. Furey et al. // Gastroenterology. 1997.-V. 113.-P. 1063−1068.
  494. Mutations of the cystic fibrosis gene in patients with chronic pancreatitis / N. Sharer, M. Schwarz, G. Malone et al. // Eng. J. Med. 1998. — V. 339. — P. 645 652.
  495. NADH oxidase activity of rat liver plasma membrane activated by guanine nucleotides / P.J. Morre, M. Davidson, C. Geilen et al. // Biochem. J. 1993. -№.11.-P. 647−653.
  496. Nakazawa, H. Pathological aspects of active oxygens free radicals / H. Nalca-zawa, C. Genka, M. Fujishima // Jpn. J. Physiol. 1996. — V. 46. — P. 15−32.
  497. Naruse, S. Molecular pathophysiology of pancreatitis / S. Naruse // Intern. Med. 2003. — V. 42, № 3. — P. 288−289.
  498. Nenci, G.G. Dermatan sulphate as an antithrombotic drug / G.G. Nenci // Patho-physiol. Hemost. Thromb. 2002. — V. 32, № 5 — 6. — P. 303−307.
  499. Nitric oxide modulates pancreatic basal secretion and response to cerulein in the rat: effects in acute pancreatitis / X. Molero, F. Guarner, A. Salas et al. // Gastroenterology. 1995. — V. 108. — P. 1855−1862.
  500. Nitric oxide modulates pancreatic edema formation in rat caerulein-induced pancreatitis / T. Abe, T. Shimosegawa, A. Satoh et al. // J. Gastroenterol. 1995. -V.30. — P. 636−642.
  501. Nitsche, R. Endoscopic sphincterotomy for acute pancreatitis: arguments against / R. Nitsche, U.R. Folsch // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1998 — V.30, № 5. -P. 562−565.
  502. Nobiling, R. The rennin-angiotensin system: from the renal basis to an organ — specific subsystem in the pancreas / R. Nobiling // J. Pancreas. 2001. — V. 2, № 1. — P. 9−12.
  503. Norman, J.G. Tissues-specific cytokine production during experimental acute pancreatitis / J.G. Norman // Dig. Dis. Sci. 1997. — V. 42. — P. 1783−1788.
  504. Novel cationic trypsinogen (PRSS1) N29T and R122C mutations cause autosomal dominant hereditary pancreatitis / R. Pflitzer, E. Myers, S. Applebaum-Shapiro et al. // Gut. 2002. — V. 50. — P. 271−272.
  505. Objective early identification of serve acute pancreatitis / J.H.C. Ranson, K.M. Rifkind, D.F. Roses et al. // Am. J. Gastroenterol. 1974. — V. 61. — P. 443−451.
  506. On the protective mechanisms of nitric oxide in acute pancreatitis / J. Werner, C. Fernandez-del Castillo, J.A. Rivera// Gut. 1998. — V. 43. — P. 401−407.
  507. Opal, S.M. Anti-inflammatory cytokines / S.M. Opal, V.A. DePalo // Chest. -2000. V. 117, № 4. — P. 1162−1172.
  508. Oxidants in mitochondria: from physiology to diseases / C. Richter, V. Gog-vadze, R. Laffranchi et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1995. — V. 271. — P. 6774.
  509. Pancreatic ischaemia in experimental acute pancreatitis: mechanism, significance and therapy / E. Klar, A. Messmer, A.L. Warsaw et al. // Brit. J. Surg. -1990. -V. 77.-P. 1205−1210.
  510. Pancreatic necrosis: results of necrosectomy, packing, and ultimate closure over drains / G. Braum, J. Galloway, W. Hirchowitz et al. // Ann. Surg. 1998. — V. 227, № 6. — P. 870−877.
  511. Paramo, J.A. Relevancia de degradation de fibrinogene (fibrina en el estadio de la thrombosis) / J.A. Paramo, P.J. Gaffaney // Sanrge. 1989. — V. 34, № 6. — P. 497−501.
  512. Pathophysiology of development of acute pancreatitis / R. Giirlich, M. Peskova, M. Lukas et al. // Sb. Lek. 1999. — V. 100, № 4. — P. 269−277.
  513. PDX-1 and Msx-2 expression in the regenerating and developing pancreas / M.R. Kritzik, E. Jones, Z. Chen et al. // J. Endocrinol. 1999. — V. 163. — P. 523−530.
  514. Powrie, F. Interleukin-4 and interleukin-10 synergies to inhibit cell mediated immunity in vitro / F. Powrie, S. Menon, R.L. Coffman // Eur. J. Immunol. -1993.-V. 23,№ 11.-P. 3043−3049.
  515. Pratt, C.W. General features of the heparin binding serpins antithrombin, heparin cofactor II and protein С inhibitor / C.W. Pratt, F.C. Church // Blood Coagu-lat. Fibrinol. — 1993. — V. 4. — P. 479−490.
  516. Preventing the development of secondary infections in severe acute pancreatitis / R. Giirlich, M. Peskova, P. Maruna et al. // Rozhl. Chir. 1999. — V 78, № 2. — P. 63−67.
  517. Prevention of recurrent deep venous thrombosis with sulodexide / B.M. Errichi, M.R. Cesarone, G. Belcaro et al. // Angiology. 2004. — V. 55, № 3. — P. 243 247.
  518. Primary structure of human pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI) gene / A. Horii, T. Kobayashi, N. Tomita et al. // Biochem. Biophys. Res. 1987. — V. 149.-P. 635−641.
  519. Pro versus anti inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options / C.A. Cogos, E. Drosou, H.P. Bassaris, A. Skoutelis // J. Infec. Dis. 2000. — V. 181, № 1. — P. 176−180.
  520. Protective effect of nitric oxide on development of acute pancreatitis in rats / X. Liu, I. Nakano, H. Yamaguchi et al. // Dig. Dis. Sci. 1995. — V. 40. — P. 21 622 169.
  521. R116C mutation of cationic trypsinogen in a Turkish family with recurrent pancreatitis illustrates genetic microheterogeneity of hereditary pancreatitis / G. Tautermann, H. Ruebsamen, M. Beck et al. // Digestion. 2001. — V. 64. — P. 226−232.
  522. Ranson, H.C. Prognosis signs and the role of operative managment in acute pancreatitis / H.C. Ranson, R.M. Rifkind, D.F. Roses // Surg. Gynecol. Obstet. -1975.-V. 139.-P. 29−32.
  523. Ranson, J.H. Acute pancreatitis: pathogenesis, outcome and treatment / J.H. Ranson // Clin. Gastroenterol. 1984. — V. 13, № 3. — P. 843−863.
  524. Ranson, J.H.C. The role of peritoneal lavage in serve acute pancreatitis / J.H.C. Ranson, F.C. Spenser // Ann. Surg. 1978. — V. 187. — P. 565−575.
  525. Regulation of neutrophil apoptosis by tumor necrosis factor alpha: requirement for TNFR55 and TNFR75 for induction of apoptosis in vitro / J. Murray, J.A. Barbara, S.A. Dunkley et al. // Blood. 1997. — V. 90. — P. 2772−2783.
  526. Role of endogenous nitric oxide in the control of canine pancreatic secretion and blood flow / S.J. Konturelc, J. Bilski, P.K. Konturek et al. // Gastroenterology. -1993.-V. 104.-P. 896−902.
  527. Role of nitric oxide derived from alveolar macrophages in the early phase of acute pancreatitis / Y. Tsukahara, Y. Horita, K. Anan, et al. // J. Surg. Res.-1996.-V. 66.-P. 43−50.
  528. Romagnani, S. Thl/Th2 cells / S. Romagnani // Inflamm. Bowel Dis. 1999. -V. 5, № 4. — P. 285−294.
  529. Rowen, L. The complete 685-kilobase DNA sequence of the human beta T cell receptor locus / L. Rowen, B.F. Koop, L. Hood // Science. 1996. — V. 272. — P. 1755−1762.
  530. Sahin-Toth, M. Gain-of-function mutations associated with hereditary pancreatitis enhance autoactivation of human cationic trypsinogen / M. Sahin-Toth, M. Toth // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. — V. 278. — P. 286−289.
  531. Sahin-Toth, M. Human cationic trypsinogen. Role of Asn-21 in zymogen activation and implications in hereditary pancreatitis / M. Sahin-Toth // J. Biol. Chem. 2000. — V. 275. — P. 750−755.
  532. Samdani, A.F. Nitric oxide synthase in models of focal ischemia / A.F. Samdani, T.M. Dawson, V.L. Dawson // Stroke. 1997. — V. 28. — P. 1283−1288.
  533. Sargen, K. Cytokine gene polymorphisms in acute pancreatitis / K. Sargen, A.G. Demaine, A.N. Kingsnorth // J. Pancreas. 2000. — V. 1, № 2. — P. 24−35.
  534. Scheele, G.A.. Characterization of human exocrine pancreatic proteins by two-dimensional isoelectric focusing/SDS gel elctrophoresis / G.A. Scheele, D. Bartelt, W. Bieger // Gastroenterology. 1981. — V. 80. — P. 461−473.
  535. Scheurer, U. Acute pancreatitis—ERCP/endoscopic papillotomy (EPT) yes or no? U. Scheurer// Swiss. Surg. 2000. — V.6, № 5. — P. 246−248.
  536. Schulz, H.U. Oxidative stress in acute pancreatitis / H.U. Schulz, C. Niederau, H. Klonowski-Stumpe // Hepatogastroenterology. 1999. — V. 5. — P. 27 362 750.
  537. Sedlacek, H.-H. Immune reactions / H.-H. Sedlacek, I. Moroy. Berlin: Springer Verlag, 1995.- 581 p.
  538. Silbert, J.E. The separation of active and inactive forms of heparin / J.E. Silbert, R.D. Rosenberg II Biochem. Biophys. Res. Commun. 1976. — V. 69. — P. 570 577.
  539. Slifka, M.K. Clinical implications of dysregulated cytokine production / M.K. Slifka, J.L. Whitton // J. Mol. Med. 2000. — V. 78, № 2. — P. 74−80.
  540. Smith, E.B. Fibrinogen, fibrin and the arterial wall / E.B. Smith // Eur. Heart J. -1995.-V. 16.-P. 11−15.
  541. Steer, M.L. The cell biology of experimental pancreatitis / M.L. Steer, J. Mel-dolesi // N. Engl. J. Med. 1987. — V. 316. — P. 144−150.
  542. Sulodexide treatment in retinal vein obstructions / C. Corbu, D. Predoi, D. Goicea // Oftalmologia. 1996. — V. 40, № 4. — P. 393−397.
  543. Surgery of the pancreas / Eds. M. Trede, D.C. Carter. Edinburg: Churchill Livingstone, 1997. — 725 p.
  544. Technetium-99m-labeled white blood cells: a new method to define the local and systemic role of leucocytes in acute experimental pancreatitis / J. Werner, S.C. Dragotakes, C. Fernandez-del Castillo et al II Ann. Surg. 1998. — V. 227. — P. 105−111.
  545. Teich, N. Mutations of the cationic trypsinogen in hereditary pancreatitis / N. Teich, J. Mossner, V. Keim // Hum. Mut. 1998. — V. 12. — P. 39−43.
  546. The course of genetically determined chronic pancreatitis / V. Keim, H. Witt, N. Bauer et al. // J. Pancreas. 2003. — V. 4, № 4. — P. 146−154.
  547. The Cytokine handbook / Ed.A. Thompson. London: Acad. Press, 1992. — 418 P
  548. The hereditary pancreatitis gene maps to long arm of chromosome 7 / L. Le Bodic, J.D. Bignon, O. Raguenes et al. // Hum. Mol. Genet. 1996. — V. 5. — P. 549−554.
  549. The pancreas. Biology, patobiology, and disease / K. Yi, M. Dimagno, M. Gardner et al. Philadelphia: Lippincott — Raven Publ., 1993. — 1200 p.
  550. The pattern of xenobiotic-metabolizing enzymes in the human pancreas / J. Standop, M.B. Schneider, A. Ulrich et al. // J. Toxicol. Environ. Health. 2002. — V. 65, № 19. — P. 1379−1400.
  551. The role of oxygen radicals in acute pancreatitis. Clinical and experimental results of therapy with free radicals scavenger / D. Birk, M.N. Schoenberg, S. Eisele et al. // Med. Klinik. 1995. — Bd. 1. — S. 32−35.
  552. The two human trypsinogens: catalytic properties of the corresponding trypsins / E. Colomb, O. Guy, P. Deprez et al. // Biochim. Biophys. Acta. 1978. — V. 525.-P. 186−193.
  553. Tracey, K.J. Tumor necrosis factor, other cytokines and disease / K.J. Tracey, A. Cerami // Annu. Rev. Cell. Biol. 1993. — V. 9. — P. 317−343.
  554. Tumor necrosis factor alpha and interleukin 1(3 up-regulate gastric mucosal Fas antigen expression in Helicobacter pylori infection / J.M. Houghton, L.S. 'Mac-era-Bloch, L. Harrison et al. // Infect. Immun. 2000. — V. 68, № 3. — P. 11 891 195.
  555. Tumor necrosis factor and interleukin-1 inhibitors as markers of disease activity of tuberculosis / N.P. Juffermans, A. Verbon, S.J. van Deventer et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. — V. 157. — P. 1328−1231.
  556. Ulcer recurrence: cytokines and inflammatory response-dependent process / T. Arakawa, T. Watanabe, T. Fukuda et al. // Dig. Dis. Sci. 1998. — V. 43 (Suppl. 9). — P. 61S-66S.
  557. Van der Poll, T. Bacterial sepsis and septic shock. Cytokines and anticytokines in the pathogenesis of sepsis / T. van der Poll, S.J.H. van Deventer // Infect. Dis. Clin. N. Am. 1999. — V.13, № 2. — P. 413−426.
  558. Vinazzer, H. Therapeutic use of antithrombin III in shock and disseminated intravascular coagulation / H. Vinazzer // Semin. Thromb. Hemost. 1989. — V. 15.-P. 347−352.
  559. Watanabe S. Acute pancreatitis: overview of medical aspects / S. Watanabe // Pancreas. 1998. — V. 16, № 3. — P. 307−311.
  560. Whitcomb, D.C. Genes means pancreatitis / D.C. Whitcomb // Gut. 1999. — V. 44, № 2.-P. 150−155.
  561. Whitcomb, D.C. Hereditary pancreatitis: new insights into acute and chronic pancreatitis/D.C. Whitcomb // Gut. 1999. -V. 45. — P. 317−322.
  562. Widdison, A.L. Pathogenesis of pancreatic infection / A.L. Widdison // Ann. R. Coll. Surg. Engl. 1996. — V. 78. — P. 350−353.
  563. Witt, H. Chronic pancreatitis and cystic fibrosis / H. Witt // Gut. 2003. — V. 52. -P. 31−41.
  564. Wrenn, R.W. Nitric oxide participates in the regulation of pancreatic acinar cell secretion / R.W. Wrenn, M.G. Currie, L.E. Herman // Life Sci. 1994.- V. 55. -P. 511−518.1.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?