Нейропротекторное действие, эффективность и безопасность препарата рексод в консервативном лечении открытоугольной глаукомы (экспериментально-клиническое исследование)

Актуальность исследования. По данным Всемирной организации здравоохранения около 67 млн. человек на нашей планете болеют глаукомойи до 2030 г. это количество должно удвоиться. Ежегодно в России заболевают глаукомой 50 тыс. человек, общее же число больных составляет в настоящее время более 750 тыс. (Нестеров А.П. и др., 2000), при этом еще столько же человек не знают о своей болезни. Глаукома в последние годы стала первой причиной неизлечимой слепоты в развитых странах (Quigle H.A., 1996).

За последние десятилетия частота слепоты от глаукомы в нашей стране и других развитых странах устойчиво держится на уровне 14−15% от общего числа слепых и имеет дальнейшую тенденцию к повышению. Заболевание возникает у лиц, старше 40 лет и частота его с возрастом увеличивается, достигая 14,3% в возрастной группе 80 лет и старше (Нестеров А.П., 1995; Leydhe-ckerW., 1977). Причиной необратимой потери зрительных функций при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) является глаукоматозная нейроре-тинопатия (Нестеров А.П. и др., 2000; Волков В. В., 2001).

Инволюционные изменения организма служат фоном, на котором развивается целый ряд патологических процессов, в том числе и глаукомных. При сочетании определенных факторов механизмы физиологического старения могут приобретать патологический характер (Фролышс В.В., 1982; 1986). Одним из возможных путей реализации адаптационных метаболических перестроек является активация свободнорадикальных процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) клеточных мембран, которые усиливают активность собственной антиоксидантной системы (АОС) (Канунго М., 1982; Алексеев В. Н. и др.- 2003).

ПОЛ является одним из факторов, повреждающих тканевые структуры дренажной системы глаза и обусловливающих увеличение сопротивления оттоку водянистой влаги (ВВ) и повышение внутриглазного давления (ВГД) (Бунин А.Я. и др., 1985). Продукты ПОЛ оказывают существенное влияние на метаболические процессы, тонус и реактивность сосудов, микроциркуляцию (Би-ленко М.В. и др., 1982). Активация процессов ПОЛ сопровождает старение организма (Журавлев А.И., 1982), развитие атеросклеротических изменений (Воскресенский О.Н., 1984) и другой патологии.

Основным звеном АОС, непосредственно обеспечивающим обрыв цепей свободнорадикальных процессов и инактивирующим высокотоксичные продукты ПОЛ, является фермент супероксиддисмутаза (СОД) (Дубник Л.Б. и др., 1981; Дубинина Е. Е., 1989).

Многочисленные научные публикации последних лет содержат информацию о протекторном эффекте СОД (Дубинина Е.Е., 1989; Алексеев В. Н. и др., 1995; 1999). В условиях ишемии супероксиддисмутаза предохраняет клеточные структуры от активных форм кислорода (АФК), в том числе сетчатой оболочки и зрительного нерва (Алексеев В.Н. и др., 1998). Низкая иммуногенность су-пероксиддисмутазы позволяет использовать ее в различных областях медицины (Дубинина Е.Е., 1989; Шепелев А. П. и др., 1995; Мартынова Е. Б., 1996; Алексеев В. Н. и др., 2003).

Все вышеизложенное диктует необходимость изучить нейропротекторное действие, эффективность и безопасность рекомбинантной супероксиддисмута-зы (рексод). Такое направление имеет настоящее исследование и этим определяется его актуальность. Разрешение на проведение клинических испытаний препарата рексод выдано МЗ РФ, департаментом государственного контроля качества, эффективности, безопасности лекарственных средств и медицинской техники выдано 28 июня 2001 г. № 307.

Цель работы— изучить нейропротекторное действие, эффективность и безопасность препарата рексод при первичной открытоугольной глаукоме.

Задачи исследования.

1. Воспроизвести экспериментальную модель адреналин-индуцируемой глаукомы и морфологически изучить хронологию изменений в переднем (дренажная зона) и заднем (сетчатая оболочка и зрительный нерв) отделах глазного яблока.

2. Изучить с помощью иммуно-гистохимических исследований механизм действия препарата рексод на нейроэлементы сетчатой оболочки.

3. Провести сравнительное экспериментальное изучение различных путей введения препарата рексод.

4. Изучить нейропротекторное действие, эффективность и безопасность препарата рексод у больных первичной открытоугольной глаукомой.

5. Определить показания и разработать методику применения препарата рексод у больных первичной открытоугольной глаукомой.

Научная новизна. На этапах развития адреналин-индуцируемой глаукомы и при ее лечебном патоморфозе впервые изучены структуры передней камеры глаза, сетчатой оболочки и зрительного нерва и дана гистологическая, гистохимическая и электронномикроскопическая характеристика.

Впервые на этапах развития адреналин-индуцируемой глаукомы и ее лечения препаратом рексод осуществлено сравнительное изучение и установлено одновременное развитие патоморфологических изменений в переднем и заднем отрезках глаза.

Впервые с помощью иммуно-гистохимических методик изучен механизм действия рексод на нейроэлементы сетчатой оболочки, прослежено влияние препарата рексод на активность мюллеровских клеток сетчатой оболочки.

Впервые клинически изучено и установлено нейропротекторное действие препарата рексод на сетчатую оболочку и зрительный нерв и его безопасность для больных ПОУГ.

Теоретическая и практическая значимость работы. Изученные морфологические, иммуно-гистохимические и электронномикроскопические изменения при экспериментальной адреналин-индуцируемой глаукоме позволили выявить закономерности развития заболевания на различных этапах. Выявленные особенности морфогенеза свидетельствуют о том, что патологический процесс развивается одновременно и в переднем, и заднем отрезках глазного яблока. Изучение лечебного воздействия препарата рексод в эксперименте и клинике выявило его нейропротекторное действие, эффективность и безопасность. Указанное положительное влияние препарата рексод является основным для обоснованной рекомендации его к клиническому применению при лечении больных ПОУГ.

Реализация работы. Основные предложения диссертации внедрены в практику и успешно использованы на кафедре офтальмологии ГОУВПО СПбГМА им. И. И. Мечникова, в Санкт-Петербургском филиале МНТК им. С. Н. Федорова, в Санкт-Петербургском медицинском университете им. И. П. Павлова и ряде областных центров Северо-Запада.

Апробация работы. Основные результаты и положения исследования доложены и обсуждены на:

• научно-практической конференции СПбГМА им. И. И. Мечникова (СПб, 2004);

• научно-практической конференции Всероссийской школы офтальмологов (Москва, 2002);

• научной конференции, посвященной 80-летию акад. А. П. Нестерова (Москва, 2003).

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Экспериментальная адреналин-индуцированная глаукома сопровождается развитием глаукоматозного симптомокомплекса, который характеризуется морфофункциональным поражением сосудов микроциркуляторного русла, угла передней камеры, гребенчатой связки, ганглиозных клеток сетчатой оболочки и их аксонов, зрительного нерва, его экскавацией.

2. Обнаруженные патоморфологические изменения развития адреналин-индуцируемой глаукомы развиваются одновременно в переднем (структуры угла передней камеры) и заднем (сетчатая оболочка и зрительных нерв) отрезках глаза.

3. Препарат рексод на разных этапах развития адреналин-индуцируемой глаукомы оказывает нейропротекторное действие, что отражается в количестве ганглиозных клеток сетчатой оболочки, толщине слоя их аксонов, степени повреждения волокон зрительного нерва.

4. Экспериментальная глаукома протекает, как трабекулои нейропатия, при которой патогенетически обосновано применение антиоксидантной и ней-ропротекторной терапии препаратом рексод.

5. Доказана целесообразность, определены показания и разработана методика введения рексод в качестве нейропротектора местного действия у больных первичной открытоугольной глаукомой.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 125 машинописных страницах, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, анализа и обсуждения собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций. В работе использовано 129 отечественных и 55 иностранных источников литературы. Диссертация содержит 19 таблиц и 12 рисунков.

105 ВЫВОДЫ.

1. При экспериментальном воспроизведении глаукомы внутривенное введение 0,1% раствора адреналина гидрохлорида способствует развитию глаукоматозного симптомокомплекса, характеризующегося повышением уровня внутриглазного давления (ВГД) на 72,5%, ухудшением гидродинамических показателей, морфологическими изменениями угла передней камеры глаза, сетчатой оболочки и зрительного нерва.

2. На модели адреналин-индуцированной глаукомы установлена взаимосвязь клинической симптоматики и морфологических проявлений глаукоматоз-ной трабекулопатии. Наблюдаетсая выраженная редукция сосудов микроцир-куляторного русла зоны угла передней камеры глаза, преимущественно за счет артериол, прекапилляров и венул (в 2,5 раза), выраженный фиброз и атрофия корнеоувеальнои и корнеомышечнои частей трабекул, укорочение гребенчатой связки и отложение большого количества меланина в этих структурах.

3. В заднем отрезке глаза при сформированной адреналин-индуци-рованной глаукоме отмечалось развитие оптической нейропатии, которая характеризовалась поражением значительного числа (45,5%) ганглиозных клеток, снижением толщины аксонального слоя (39%) и дистрофическими изменениями ткани зрительного нерва.

4. Хронологически при экспериментальной глаукоме трабекулопатия и глаукоматозная нейрооптикопатия развиваются одновременно и имеют для данной патологии характерные морфологические изменения тканей глаза.

5. Применение лекарственных препаратов в группах экспериментальных животных приводит к замедлению формирования патоморфологических изменений и, тем самым, способствует снижению ВГД в группах животных, которым вводили рексодна 14,4%, рексод и бетоптик С — на 10,4%. При тоно-графическом исследовании установлено, что использование указанных препаратов приводит к повышению коэффициента легкости оттока и уменьшению продукции камерной влаги.

6. Нейропротекторное воздействие выражается в понижении степени повреждения зрительного нерва и количества гибнущих ганглиозных клеток сетчатки, снижении атрофических процессов в слое их аксонов, повышении активности мюллеровских клеток. Нейропротекторный, эффект прежде всего отражается на мелких и средних ганглиозных клетках. Сохранность общего количества клеток по сравнению с группой АИГ повышается при действии: препаратов рексод и бетоптика С — на 53%, препарата рексод — на 50%. Использование препаратов приводит к большему сохранению толщины слоя аксонов (на 36−47%) и незначительным структурным изменениям зрительного нерва.

7. В комплексном медикаментозном лечении больных открытоугольной глаукомой применение нового антиоксиданта рексод является патогенетически обоснованным, не дает местных и общих осложнений.

8. Сравнительное изучение путей введения рексод, меченного радиоактивным 1−125 показало, что наибольшая эффективность выявлена при форсированных закапываниях рексод в конъюнктивальную полость.

9. Использование разработанной нами методики комплексного медикаментозного лечения больных открытоугольной глаукомой с применением нового антиоксиданта рексод показало его высокую эффективность для стабилизации глаукоматозного процесса, особенно начальной и развитой стадий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Применение препарата рексод в комплексном медикаментозном лечении больных открытоугольной глаукомой показано для стабилизации глауко-матозного процесса, особенно начальной и развитой стадий.

2. Наиболее рациональным способом применения препарата рексод являются форсированные инстилляции.

3. Предложенный курс комплексного медикаментозного лечения больных открытоугольной глаукомой с применением препарата рексод необходимо проводить с кратностью 2−4 раза в год.

4. Противопоказаний к применению препарата рексод в комплексе медикаментозного лечения больных открытоугольной глауком не выявлено.