Разработка технологии и методов контроля таблеток пролонгированного действия (на примере таблеток «Дифетур» 0, 05 г)

Актуальность темы

.

Потребность в эффективных лекарственных препаратах для лечения разных видов сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе гипотонии, в настоящее время удовлетворяется не в полной мере. В основном это препараты зарубежного производства (Регултон — фирма KnollДопамин фирма PolfaАнгиотензинамид — фирма Grindex), которые, не обладая пролонгированным эффектом, относятся исключительно к препаратам скорой помощи. Эти препараты применяются в виде инъекционных растворов, которые имеют небольшой срок хранения, а их основным, возможным, нежелательным эффектом является способность вызывать резкое снижение давления после окончания действия препарата. Поэтому, расширение номенклатуры антигипотензивных лекарственных средств и создание новых отечественных препаратов, обеспечивающих постепенное высвобождение активного компонента, позволяющих максимально снизить частоту и интенсивность нежелательного эффектов, и сделать их более доступными для пациентов, является актуальной проблемой.

Объектом исследования в настоящей работе является синтезированное в НПЦ «Фармзащита» оригинальное, обладающее фармакологической активностью, вещество — диэтилфосфат S — этилизотиурония, которое по своей структуре не имеет зарубежных аналогов. В процессе изучения специфической активности этого соединения в Государственном медицинском и фармацевтическом университете им. Н. Тестемицану (Молдова) и в институте биофизики ГНЦ РФ, ему было присвоено название Ди-фетур. Предклинические токсикологические исследования проводились в НИИ экспериментальной кардиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса МЗ РФ. В настоящее время разработаны две лекарственные формы Дифетура: 10% раствор для инъекций и таблетки 0,02S г, которые проходят клинические испытания в установленном порядке.

В связи с указанным выше актуальной является разработка технологии и методов стандартизации наиболее перспективной лекарственной формы — таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия, для лечения больных с хронической гипотонией, применение которых позволит избежать резкого повышения концентрации активного компонента, и тем самым, уменьшить риск развития нежелательного эффекта — снижения давления, характерного для антигипотензивных препаратов.

Исследования по созданию новой отечественной твердой дозированной лекарственной формы дифетура включают два этапа:

— выбор вспомогательных веществ с целью определения оптимального состава и разработка технологии получения лекарственной формы с модифицированным высвобождением активного вещества;

— изучение физико-химических свойств данной лекарственной формы в объеме, необходимом для определения параметров ее качества и разработки методик их анализа, что в совокупности позволит осуществлять выпуск препарата стандартного качества.

Разработанными ранее проектами ФСП 42- на лекарственное вещество «Дифетур» и «Дифетур 0,025 г таблетки» предусмотрено определение подлинности проводить с помощью качественных реакций на функциональные группы, а количественный анализ диэтилфосфата S-этилизотиурония — методом нейтрализации в неводной среде. Однако, было установлено, что этот метод недостаточно селективен в присутствии пролонгирующих и вспомогательных веществ (гидроксипропилметил-целлюлозы-ГПМЦ (Метоцель К100М), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ), крахмала картофельного и стеарата кальция).

Это обстоятельство, а также необходимость разработки рационального состава, технологии производства нового препарата, явилось основанием для проведения теоретических и экспериментальных исследований, которые и предопределили выбор темы, цель и задачи исследования.

Шль и задачи исследования.

Целью настоящей работы является разработка технологии получения твердой дозированной лекарственной формы — таблеток Дифетура О, OS г пролонгированного действия, а также разработка селективных и высокочувствительных методик оценки качества препарата с использованием современных методов анализа в объеме, необходимом для составления проекта нормативного документа (НД).

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

— выбрать оптимальный качественный и количественный состав вспомогательных веществ с учетом их технологических характеристик, позволяющих получить лекарственную форму с требуемой скоростью высвобождения активного компонента из таблеток;

— разработать рациональную технологию готовой лекарственной формы — стабильных при хранении таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия;

— изучить возможность использования метода УФ-спектрофотометрии для оценки качества таблеток по показателю «Растворение»;

— разработать методику определения посторонних примесей в таблетках пролонгированного действия;

— выбрать оптимальные условия и разработать ВЭЖХ — методику анализа таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия по показателям «Подлинность» и «Количественное определение»;

— изучить стабильность «таблеток Дифетур 0,05 г пролонгированного действия» для обоснования срока годности препарата и выбрать оптимальную форму упаковки для таблеток;

— на основании результатов исследований составить проект нормативного документа (НД) на таблетки Дифетура 0,05 г пролонгированного действия;

Поставленные задачи решались путем анализа, обобщения и критического рассмотрения данных литературы и результатов собственных экспериментальных исследований.

Новизна исследований.

Разработана технологическая схема получения твердой дозироанной лекарственной формы — таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия, основанная на использовании современных технологических приемов (грануляция в псевдокипящем слое и метод прямого прессования).

Изучено влияние вспомогательных веществ на длительность высвобождения Дифетура из таблеток, на основании проведенных исследований подобран оптимальный состав таблеток пролонгированного действия.

Определены основные параметры оценки качества таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия с учетом физико-химических свойств как действующего вещества (растворимость, стабильность в разных растворителях, спектральные и хроматографические характеристики), вспомогательных веществ и самой лекарственной формыразработаны методики их контроля.

Изучена in vitro кинетика высвобождения действующего вещества из исследуемой лекарственной формы, определены оптимальные условия и разработана методика анализа препарата по тесту «Растворение».

Изучено хроматографнческое поведение Дифетура в тонких слоях сорбента, выбраны условия и разработана селективная методика, позволяющая оценить степень чистоты препарата и стандартизовать его по содержанию допустимых примесей.

На основании полученных сравнительных данных результатов анализа диэтилфосфата S — этилизотиурония на различных сорбентах с привитыми фазами, выбраны оптимальные условия и разработана ВЭЖХ методика (обращенно — фазовый (ОФ) вариант, колонка нитрильная CN ZORBAX), количественного определения Дифетура в пролонгированной лекарственной форме.

Практическая значимость. На основании проведенных исследований разработаны:

— Оптимальный состав и технологическая схема получения твердой дозируемой лекарственной формы — таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия.

— Технологическая инструкция на проведение опытного промышленного производства таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия на базе НПЦ «Фармзащита».

— Методика определения качества исследуемых таблеток по показателю «Растворение» с использованием УФ-спектрофотометрии.

— ТСХ методика идентификации Дифетура и определения примесных продуктов в таблетках пролонгированного действия. (ФСП 42 -. разделы «Подлинность" — «Посторонние примеси»).

— Методика спектрофотометрического определения активного компонента в таблетках Дифетура 0,05 г пролонгированного действия (проект ФСП 42 -. раздел «Количественное определение»).

— ВЭЖХ методика идентификации и количественного определения диэтилфосфата S — этилизотиурония в препарате «Таблетки Дифетур 0,05 г пролонгированного действия» (проект ФСП 42 -. разделы «Подлинность» и «Количественное определение»), в качестве альтернативного метода при контроле лекарственной формы и для определения его в биологических жидкостях при исследовании in vivo.

Апробация работы: Результаты исследований доложены на V, VI, VIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 1998, 1999, 2001 гг.), на 2-й международной, научно-практической конференции «Здоровье и образование в 21 веке» (Москва 2001 г.).

Публикации: По теме диссертации опубликовано 7 работ.

Связь исследований с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ИГКЛС НЦ ЭГКЛС, утвержденным Минздравом России (договор № 607/063/004 от 27 мая 1998 г.) и соответствует тематике направления проблемной комиссии по фармации.

На защиту выносятся:

I. Состав и технологическая схема получения таблеток Дифетура 0,05 г пролонгированного действия.

2. Оценка кинетики высвобождения Дифетура из таблеток пролонгированного действия, с применением теста «Растворение».

3. Результаты исследований по выбору условий и разработке методик контроля качества антигипотензивного препарата «Дифетур 0.05 г пролонгированного действия»:

— Методика оценки чистоты препарата с использованием хроматографии в тонком слое сорбента;

— Методика спектрофотометрического определения Дифетура в таблетках пролонгированного действия;

— Унифицированная ВЭЖХ методика идентификации и количественного определения диэтилфосфата S — этилизотиурония, в препарате таблетки Дифетур 0.05 г пролонгированного действия";

4. Результаты изучения стабильности таблеток Дифетура О, OS г пролонгированного действия.

Объем и структура диссертации. Работа включает в себя пять глав, и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, выводов, списка литературы. Работа изложена на 156 страницах, содержит 7 рисунков и 15 таблиц. Список цитируемой литературы включает 163 источника, из них 65 на иностранных языках.