Эндолимфатическое введение лекарственных препаратов в комплексном лечении острого панкреатита

Актуальность проблемы. Острый панкреатит был и остается одной из актуальных проблем неотложной хирургии. Согласно данным ВОЗ, заболеваемость острым панкреатитом варьирует от 200 до 800 пациентов на 1 миллион человек населения в год. Последние годы отмечается значительное увеличение больных острым панкреатитом, который стабильно занимает 1−2 место в структуре острых хирургических заболеваний органов брюшной полости (Байчоров Э.Х. и соавт., 2002; Борисов А. Е., 2003; Толстой А. Д. и соавт., 2003;). Постоянное увеличение числа больных острым панкреатитом, явилось причиной возникновения большого числа грозных осложнений, сопровождающихся высокой летальностью от 13,7% до 45%, в зависимости от фазы и тяжести течения процесса (Петровский Б.В., 1974; Филин В. И., 1982; Савельев B.C., 1983; Анисимов А. Ю. и соавт., 2000; Сергеев И. В. и соавт., 2000; Schroder N. et. al., 1991; Bradley E.L., 1992; Bradley E.L., 1993; Broughan et. al., 1994). В структуре летальных исходов от заболеваний органов брюшной полости деструктивный панкреатит находится на первом месте, опережая острый холецистит, острую кишечную непроходимость, осложненные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, острый аппендицит и ущемленную грыжу (Мартов Ю.Б. и соавт., 2001; Борисов А. Е., 2003). При этом, доля инфекционных осложнений среди причин смерти больных деструктивным панкреатитом составляет 80% (Решетников Е.А. и соавт., 1998; Шаршавицкий А. Г. и соавт., 2001; Толстой А. Д. и соавт., 2003; Chen D.Z., Wan S.Q., Zhang X.Y., 1991 Farkas G. et al., 1996; Tenner S., Banks P.A., 1997; Uhl W. et al., 1998; Wagner S. et. al., 2003).

Лечение больных острым панкреатитом до сих пор является сложной и не достаточно решенной задачей, связанной с трудностями верификации формы острого панкреатита, оценки его тяжести, определением сроков и четких показаний к выполнению хирургического пособия и проведением комплексного патогенетического лечения (Филин В.И., 1974, 1982; Савельев B.C., 1983; Толстой А. Д. и соавт., 2003, 2004; Wagner S. et. al., 2003).

Определенный оптимизм в лечении острого панкреатита в 70-х годах был связан с внедрением в практику естественных антиферментных препаратов (тразилол, контрикал, гордокс и др.), позволивших в какой-то степени решить проблему лечения отечных форм панкреатита, а в некоторых случаях раннего их применения и предотвратить прогрессирование деструктивного процесса. Однако, по ряду причин, в том числе и экономического плана, традиционное применение этих препаратов в последние годы стало проблематичным (Панченков Р.Т. и соавт., 1984; Синенченко Г. И., 1988; Зубарев П. Н. и соавт., 1990; Мартов Ю. Б., 2001). Назрела реальная необходимость более рационального использования дорогостоящих медикаментозных средств для лечения острого панкреатита. Кроме того, внутривенное, внутриартериальное и интрадукальное введение антиферментов, цитостатиков и других препаратов вызывает целый ряд побочных реакций, усугубляющих тяжесть состояния больных. Указанные обстоятельства побудили исследователей к изысканию новых подходов к медикаментозному лечению острого панкреатита (Мезенцев С.С., 1987; Рябуев В. Г. и соавт., 1990; Бебуришвили А. Г. и соавт., 2002; Зубарев П. Н. и соавт., 2004; Аверьянов Д. А., 2005). Последнее время наметилась активно-выжидательная тактика в лечении острого панкреатита. Суть ее состоит в ранней полноценной и аргументированной консервативной терапии с использованием иммуномодуляторов, экстракорпоральной детоксикации и методов малоинвазивной хирургии, во многом способствующих решению проблемы лечения самых тяжелых форм острого деструктивного панкреатита.

Одним из таких компонентов является эндолимфатическое введение антиферментов, цитостатиков, антибиотиков и других медикаментозных средств. В доступной литературе нами были найдены работы, свидетельствующие о эффективности эндолимфатического введения лекарственных средств при различных патологических процессах брюшной полости (Зубарев П.Н., 1974; Кочнев О. С., Шарафисламов Ф. Ш., 1974; Лыткин М. И. и соавт., 1977; Панченков Р. Т. и соавт., 1977; Тетцоев Е. М., 1971; Edwards А.С., 1924; Johnson R.M. et. al., 1973; Mann S. K., Mann N.S., 1979). Имеются немногочисленные публикации по использованию эндолимфатического способа инфузии в комплексном лечении острого панкреатита (Кочнев О.С., Шарафисламов Ф. Ш., 1971; Пиковский Д. Л. и соавт., 1972, 1976; Зубарев П. Н. и соавт., 1978; Бебуришвили А. Г., и соавт., 2002; В. И. Вторенко и соавт., 2002; Castellanos J., Manifacio G., 1975; Negro P., 1978). Однако, данный метод еще не получил широкого клинического применения. До сих пор не установлены критерии оценки его эффективности, остается нерешенной техническая сторона его выполнения, нет анализа результатов лечения острого панкреатита с использованием эндолимфатического введения цитостатиков, антиферментов, иммуномодуляторов и антибактериальных средств. В этой связи очевидна актуальность разработки необходимой аппаратуры и критериев эффективности эндолимфатического лечения острого панкреатита.

Цель исследования:

Путем использования метода эндолимфатического введения естественных и искусственных ингибиторов протеаз, цитостатических препаратов (5-фторурацил, фторафур), антисекреторных препаратов (сандостатин, октреотид), антибиотиков и иммуномодуляторов улучшить результаты лечения различных форм острого панкреатита.

В соответствии с целью исследования были сформулированы следующие задачи:

1. Усовершенствовать аппарат (автоинъектор) для эндолимфатической инфузии лекарственных средств;

2. Разработать упрощенную методику катетеризации регионарных (внутрибрюшинных, забрюшиных) и паховых лимфатических узлов для эндолимфатического введения лекарственных препаратов, проведения регионарной лимфотропной терапии, применительно к лечению острого панкреатита;

3. Оценить динамику течения острого панкреатита на фоне общего и регионарного эндолимфатического введения используемых препаратов;

4. Изучить фармакокинетику цитостатиков и антиферментов в сыворотке крови больных при различных методах их введения;

5. Провести анализ результатов лечения различных форм острого панкреатита среди больных основной и контрольной групп;

6. Определить роль и место дренирования грудного лимфатического протока (ГЛП) и лимфосорбции в комплексном лечении острого панкреатита;

7. Разработать практические рекомендации по применению эндолимфатической медикаментозной терапии в комплексном лечении больных с различными формами острого панкреатита и его осложнений.

Научная новизна.

Новизна работы заключается в использовании усовершенствованного метода антеградного эндолимфатического введения антиферментов, цитотстатиков, антибиотиков, антисекреторных препаратов, иммуномодуляторов через лимфатический узел в области овальной ямки бедра и (или) регионарные внутрибрюшные и забрюшиные лимфатические узлы с помощью усовершенствованного аппарата для эндолимфатических инфузий. Данный метод позволяет осуществлять многократные введения препаратов у хирургических больных.

Впервые изучена фармакокинетика 5-фторурацила (5-ФУ) в сыворотке крови больных острым панкреатитом при различных методах его введения. Проведена сравнительная оценка результатов применения антиферментных препаратов, цитостатиков, антибиотиков и иммуномодуляторов при эндолимфатическом введении и доказано преимущество этого метода перед традиционными способами введения.

Получены новые данные о состоянии гуморального иммунитета у больных острым панкреатитом, получавших эндолимфатическую терапию.

Доказана целесообразность дренирования грудного лимфатического протока и последующей сорбции лимфы в комплексном лечении деструктивных форм панкреатита.

Практическая ценность работы.

В клиническую практику внедрен метод эндолимфатической антисекреторной, антиферментной, антимикробной, иммуностимулирующей терапии, позволяющий создавать в сыворотке крови и ткани поджелудочной железы достаточно высокие и продолжительно удерживающиеся концентрации вводимых препаратов при одно-двукратном суточном введении.

Использованный метод позволил сравнительно быстро купировать клинические проявления острого панкреатита и уменьшить число гнойно-септических осложнений.

Отмечено, что эндолимфатическое введение цитостатиков в комплексе с иммуномодуляторами не оказывает токсического влияния на различные органы и системы организма, которые нередко отмечаются при традиционных методах их введения.

Показано, что в лечении острого деструктивного панкреатита, наряду с базисной терапией необходимо обязательно включать:

1) эндолимфатическое введение антиферментов, цитостатиков, ингибиторов панкреатической секреции (сандостатина или октреотида), иммуномодуляторов, антибиотиков;

2) дренирование грудного лимфатического протока с последующей лимфосорбцией и возвращением очищенной лимфы в лимфоток.

Малоинвазивное оперативное вмешательство, выполненное на ранней стадии острого панкреатита, играет существенную роль в остановке прогрессирования процесса, профилактике осложнений и исходе заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. Раннее эндолимфатическое введение цитостатиков или ингибиторов протеаз с помощью усовершенствованного инъектора и предложенной упрощенной методики катетеризации регионарных (внутирибрюшных, забрюшинных) и паховых лимфатических узлов позволяет в короткие сроки и с минимальными экономическими затратами добиться длительной и адекватной концентрации лекарственных препаратов в сыворотке крови и удержание ее на высоком терапевтическом уровне;

2. Эндолимфатические инфузии 5-фторурацила (фторафура) в дозе 250 мг 1 раз в сутки, контрикала (гордокса и др.) 10−20 тыс. АтрЕ (100−150 тыс. ЕД) 2−3 раза в сутки и иммуномодуляторов, наряду со стандартной терапией полностью купируют («обрывают») прогрессирование острого панкреатита в отечной его фазе и стадии мелкоочагового некроза;

3. В стадии среднеочагового панкреонекроза более эффективным следует признать комбинированное (внутривенное и эндолимфатическое) введение цитостатиков, антиферментов, иммуномодуляторов с подключением сандостатина (октеотрида);

4. Эффективность лечения деструктивного панкреатита тяжелой степени возрастает при раннем эндолимфатическом введении цитостатиков, антиферментов, антибиотиков, иммуномодуляторов, дезагрегантов, спазмолитиков, своевременном дренировании грудного лимфатического протока с последующей лимфосорбцией и, в случае необходимости, адекватным щадящим оперативным вмешательством с обязательным дренированием сальниковой сумки и забрюшинного пространства.

Реализация и апробация работы.

Предложенный метод внедрен в клиническую практику и применяется у больных острым панкреатитом в клинике общей хирургии, хирургии усовершенствования врачей № 2 ВМедА, в хирургических отделениях МСЧ.

18 и МСЧ — 70, 442 ОВКГ им. З. П. Соловьева. Разработки диссертации используются в лекциях и практических занятиях со слушателями факультетов подготовки врачей I — VI факультетов ВМедА.

Результаты исследований и основные положения работы доложены: на научной конференции врачей Новгородской области «Актуальные вопросы организации неотложной помощи в хирургии и травматологии» (г. Новгород, 1989 г.) — на заседании Хирургического общества Пирогова (1990 г.) — на XX окружной научно-практической конференции врачей ЛенВО (1993 г.) — на IX Всероссийском съезде хирургов (Волгоград, 20 — 22 сентября 2000 г.) — на V Славяно-Балтийском научном форуме «Гастро-2003» (Санкт-Петербург, 2003).

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, оформлено 3 рационализаторских предложения. Выполнено исследование в рамках НИР ВМедА по теме 21−91 вт «Эндолимфатическая медикаментозная терапия в комплексном лечении различных форм острого панкреатита» Л., 1992.

Структура и объем диссертации

:

Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Материалы диссертации изложены на 125 страницах машинописного текстаиллюстрированы 13 таблицами, 14 рисунками.

Список литературы

содержит 251 источник, из них 169 отечественных и 82 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Использование усовершенствованного нами автоинъектора для инфузий медикаментозных препаратов и разработанной в клинике методики катетеризации лимфатических узлов, позволяют успешно проводить эндолимфатическое введение лекарственных средств в комплексном лечении различных форм острого панкреатита;

2. Разработанный в клинике метод эндолимфатических инфузий прост, не требует специальной подготовки персонала и может использоваться в любой больнице, имеющей операционный блок;

3. Одно — двухкратное эндолимфатическое введение цитостатиков, ингибиторов протеаз, антибиотиков, иммуномодуляторов создает устойчивую терапевтическую концентрацию препаратов в сыворотке крови в течение суток;

4. Комбинированное введение лекарственных средств (внутривенное, эндолимфатическое) позволяет в течение двух суток купировать («обрывать») отечную форму острого панкреатита. Своевременно начатое полноценное и в ранние сроки (до 24 часов) лечение, предупреждает прогрессирующее течение деструктивных форм панкреатита;

5. Предлагаемый комбинированный метод введения лекарственных препаратов более эффективен в лечебном отношении и в 1,5 раза экономичнее ранее используемых традиционных методов терапии острого панкреатита;

6. При лечении деструктивного панкреатита тяжелой степени необходимо наряду с оперативным вмешательством (малоинвазивным или традиционным): ревизией сальниковой сумки, поджелудочной железы, забрюшинного пространства, удалением секвестров, необходимо выполнять дренирование грудного лимфатического протока с последующей лимфосорбцией. В лечебный комплекс обязательно включать ЭЛИ патогенетически обоснованных в данный момент лекарственных препаратов.

Практические рекомендации.

1. Разработанный автоинъектор и комбинированный метод введения различных по своей фармакологической характеристике препаратов, воздействующих на патогенетические звенья острого панкреатита и его осложнений, целесообразно рекомендовать для широкого использования в хирургических стационарах;

2. При отечной форме острого панкреатита необходимо эндолимфатически вводить: 5-фторурацил (фторафур) в дозе 250 мг 1 раз в сутки в течение 2−3 днейтималин (тимоген, пульмолин, вазолин) 1,0 на 5,0 мл физиологического раствора с интервалом в 2−3 дня, 1−2 раза за период лечениявнутривенно — контрикал в разовой дозе 10−20 тыс. АтрЕ 2−3 раза в сутки в течение 2−3 дней;

3. При деструктивной форме острого панкреатита доза эндолимфатически вводимого 5-фторурацила (фторафура) должна браться из расчета 5 мг/кг. Препарат вводится 1 раз в сутки в течение трех днейтимоген 1,0 на 5,0 мл физиологического раствора с интервалом в 2−3 дня, 3−4 раза за период леченияантибиотики (аминогликозиды, тетрациклины, цефалоспорины, препараты антипротейной активности) вводятся в разовой дозе 1−2 раза в суткиконтрикал (внутривенно) в разовой дозе 30−60 тыс. АтрЕ 2−3 раза в сутки в течение 5−6 дней;

4.

Введение

анальгетиков, спазмолитиков, дезагрегантов, средств, стимулирующих деятельность кишечника и других препаратов, осуществляется по показаниям в зависимости от развития тех или иных патологических расстройств и осложнений;

5. При развившихся гнойных осложнениях деструктивного панкреатита, показано хирургическое вмешательство, включающее раскрытие, санацию и дренирование забрюшинной клетчатки. Основным способом санации гнойно-некротических очагов является некрсеквестрэктомия (одномоментная или многоэтапная), которая достигается как традиционной срединной лапаротомией, так и малоинвазивными методами. Дренирование забрюшинного пространства и сальниковой сумки осуществляется широкими 2-х просветными дренажными трубками с последующим обязательным постоянным орошением их антисептическими растворами. Кроме того, показано ЭЛИ ингибиторов протеаз, антибиотиков, иммунокорректоров, дренирование ГЛП с последующей лимфосорбцией, энтеральная нутриционная поддержка на фоне адекватной инфузионно — трансфузионной терапии.