Актуальность проблемы. Проблемы лечения и профилактики острых форм нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) — одна из главных проблем современной ангионеврологии и медицины в целом.
Ежегодно в мире инсульт переносят около 6 млн. человек. По данным Е. И. Гусева (2001 г) в крупных городах Российской Федерации ежегодная заболеваемость инсультами достигает 2,5−3 на 1000 человек населения. Этот показатель является одним из самых высоких в мире (Верещагин И.В. с соавт, 2002). Ежегодно в России регистрируется более 400 000 инсультов (Виленский Б.С., 2002). Каждые полторы минуты у кого-то из россиян впервые развивается это заболевание (Верещагин Н.В., Пирадов М. А., 2000; Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001).
Увеличивается распространенность ОНМК особенно среди лиц трудоспособного возраста — до 65 лет (Гусев Е.И., Скворцова В. И., 2001; Захаруш-кина И. В, Мохова Е. А., 2003). В структуре церебральных инсультов преобладают ишемические поражения головного мозга, доля которых составляет 80−85% (Верещагин Н.В., 2003, Гусев Е. И., Скворцова В. И., 2001).
Смертность от этой патологии в течение первых 30 дней от начала заболевания составляет 23%, достигая к концу года почти 50% (Трошин В.Д., 2000; Гусев Е. И., 2003, Виленский Б. С., 2001). Инвалидизация после перенесенного инсульта достигает 3,2 на 1 тыс. населения, занимая первое место среди всех причин первичной инвалидизации.
Несмотря на интенсивное развитие в последние десятилетия деятельности медицинских знаний и науки в целом, практическая медицина пока не располагает эффективными организационными подходами лечения инфаркта мозга — ведущей причины тяжелой инвалидности и смертности населения (Верещагин Н.В., 1992). Поэтому анализ причин и возможных механизмов развития этого заболевания являются важной задачей для профилактической медицины.
На сегодняшний день большое значение придается исследованию роли генетических факторов в возникновении ИИ. Современная концепция этиопатогенеза ишемического инсульта включает в себя общие положения о мультифакториальности и полигенности этой патологии, а также о сложном характере взаимодействия генетических факторов с факторами среды в процессе развития заболевания.
На основании данных, полученных при изучении атерогенных заболеваний с простыми факторами наследования, а также исходя из современных представлений о патофизиологических механизмах атероскслероза, можно выделить группы генов, нарушения структуры и функционирования которых могут вносить вклад в развитие инфаркта мозга. К генам — кандидатам ишемического инсульта правомерно отнести гены аполипопротеинов, ферментов и рецепторов липидного обмена, ферментов антиоксидантоной защиты и многие другие.
На современном этапе одним из наиболее плодотворных подходов к изучению наследственной предрасположенности к ИИ является исследование ассоциаций полиморфных локусов генов кандидатов с риском заболевания в различных этнических группах, при этом принципиально важным является учет этнической принадлежности обследуемых групп. (Biskop Т., Sham Р., 2000).
До конца невыясненными остаются вопросы возможного влияния терапии на некробиотические процессы при сосудисто-мозговой катастрофе, вследствие чего приоритетным направлением в области ангиотерапии стало изучение патофизиологических и нейрохимических механизмов развития очаговой ишемии мозга. Эти реакции быстротечны и сложны, оказывают различную направленность действия, определяющую сохранность клеток при сосудисто-мозговой катастрофе.
Роль патологии и системы свободного радикального окисления в патофизиологических и патохимических механизмах острого ишемического инсульта общеизвестна. В патогенезе ишемии мозга окислительный стресс, гиперпродукция свободных радикалов и других активных форм кислорода, продукты перекисного окисления липидов играют роль активного механизма деструкции мембран и гибели нейронов. Физиологическая антиоксидантная система включает систему антиоксидантных ферментных комплексов, противодействующих окислительному стрессу, но она довольно часто не обеспечивает достаточной защиты.
К настоящему времени известны жирорастворимые и водорастворимые антиоксиданты. Это а-токоферол, глутадион, селен. В последние годы изучается природный антиоксидант — тиоктовая (а-липоевая кислота). Одним из препаратов, содержащих а-липоевую кислоту является Берлитион.
Берлитион является антиоксидантом, мембранопротектором, ингибитором свободных радикалов.
В ряде работ показана эффективность берлитиона при лечении диабетической и алкогольной полинейропатии (Ахметов А.С., Строков И. А. с соавт., 2004; Adams А., с соавт. 1966), при хронических заболеваниях печени (Романов B.C., 1977), в лечении тяжелых отравлений металлами (Packer L., Witt Е., с соавт. 1995), при раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (Холопова Е.А., 2003). Однако, в литературе отсутствуют сведения о применении берлитиона в острейшем и остром периодах ишемического инсульта, подтвержденные результатом биохимических исследований.
Необходимость проведения дальнейшего исследования в этой области обусловлена актуальностью вопросов, решение которых позволит расширить представление по целому ряду проблем современной ангионеврологии.
Таким образом, обзор литературы свидетельствует о многих нерешенных проблемах патогенеза и терапии ишемического инсульта. Имеющиеся сведения неоднозначны, противоречивы, что явилось основанием для данной работы.
Цель:
Улучшить результаты лечения больных с ишемическим инсультом на основании изучения состояния антиксидантной системы у больных ИИ и оптимизировать методы корригирующей терапии.
В соответствии с целью поставлены задачи:
1. Выявить и изучить факторы риска ишемического инсульта и их влияние на развитие и течение инсульта.
2. Определить генетические маркеры предрасположенности к ишемическому инсульту.
3. Изучить клинико-неврологические особенности ишемического инсульта в сопоставлении с данными КТ, УЗДС, в зависимости от тяжести и течения ишемического инсульта.
4. Изучить показатели антиоксидантной системы у больных с ишемическим инсультом.
5. Оценить эффективность использования препарата «Берлитион» в комплексной терапии и его влияние на показатели антиоксидантной системы (ОАА, СОД, ГПО, ТБК-РП).
Научная новизна работы.
Впервые проведена комплексная оценка состояния антиоксидантной системы у больных с ишемическим инсультом. Результаты исследования, свидетельствующие о снижении показателей антиоксидантной системы (активность ОАА, СОД, ГПО), интенсификации процессов липопероксидации (ТБК-РП), позволили обосновать включение в комплексную терапию больных в острейшем и остром периодах ИИ лекарственного препарата «Берлитион», обладающего антиоксидантным действием. Показано, что применение препарата «Берлитион» оказывает выраженный клинический эффект, проявляющийся ускорением положительной динамики клинических симптомов, более полным восстановлением неврологического дефицита и интенсификацией регресса очаговых неврологических симптомов.
Впервые выявлена сопряженность клинико-неврологического статуса и состояния антиоксидантной системы пациентов.
Впервые в выборках из населения Республики Башкортостан, русских и татар по этнической принадлежности, выявлены генотипы риска развития ишемического инсульта.
Практическая значимость.
Анализ содержания антиоксидантов у больных может быть рекомендован для оценки состояния адаптационных возможностей организма при данной патологии и контроля эффективности проводимой терапии.
Установление антиоксидантного эффекта берлитиона позволяет рекомендовать его в комплексной терапии больных с ишемическим инсультом.
Результаты работы могут быть использованы при разработке основ медико-генетического консультирования по вопросам предупреждения развития ишемического инсульта.
Положения, выдвигаемые на защиту:
1. Ишемический инсульт сопровождается увеличением интенсивности процессов липопероксидации и развитием оксидантного стресса.
2. Полиморфизм генов липопротеинлипазы и апополипротеина В вносят вклад в формирование предрасположенности к ишемическому инсульту.
— Hind Ш — полиморфизм гена LPL ассоциирован с риском развития ишемического инсульта (кардиоэмболического подтипа) и повторного ишемического инсульта (атеротромботического подтипа).
— Маркером повышенного риска развития ишемического инсульта (атеротромботического подтипа) у русских и татар является генотип R1/R2 АРОВ.
3. Использование берлитиона в комплексной терапии больных ишемическим инсультом способствует увеличению активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы, снижением интенсивности процессов липопероксидации, восстановлением баланса в системе ПОЛ-АОЗ.
Внедрение результатов исследования.
Полученные данные позволяют внедрить берлитоин в комплексную терапию больных в острейшем периоде ишемического инсульта в неврологическом отделении для больных с нарушением мозгового кровообращения, нейрохирургическом, нейрореанимационном отделениях Больницы скорой медицинской помощи г. Уфы. Результаты исследований включены в лекции и практические занятия кафедры неврологии и нейрохирургии ИПО БГМУ.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены на Всероссийской конференции молодых исследователей в г. Санкт-Петербурге, 2005; на V съезде Российского общества медицинских генетиков в г. Уфе, 2005; на IX Всероссийском съезде неврологов в гЛрославле, 2006; на совместном заседании кафедр неврологии и нейрохирургии ИПО БГМУ, нейрохирургии РМАПО, нервных болезней с курсами нейрохирургии и медицинской генетики БГМУ, отдела геномики Института биохимии и генетики УНЦ РАН (г.Уфа, 2007).
Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 в ВАК-рецензируемых журналах.
Структура и объем диссертации
.
Диссертационная работа состоит из глав: введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, молекулярно-генетического исследования ишемического инсульта по полиморфизму генов аполипопротеина В, аполипопротеина Е, липопротеинлипазы, лечения, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа изложена на 163 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц и 9 рисунков.
Список литературы
включает 248 источников.
выводы.
1. Наиболее значимыми факторами риска ишемического инсульта у пациентов явились: стрессы, наследственная предрасположенность к цереброваскулярным заболеваниям, курение, артериальная гипертензия, наличие транзиторных ишемических атак в анамнезе. По характеру АГ у пациентов с ишемическим инсультом преобладала систоло — диастолическая АГ, а сама АГ носила «мягкий» характер.
2. Hindlll — полиморфизм гена LPL ассоциирован с риском развития КЭПИИ и повторного инсульта. Относительный риск КЭПИИ повышен у носителей генотипа Н1/Н2. Риск развития повторного инсульта (атеротромботического подтипа) повышен у носителей генотипа Н1/Н1, но понижен у носителей генотипа Н1/Н2. Полиморфизм EcoRI гена АРОВ ассоциирован с АТПИИ. Риск развития АТПИИ повышен у носителей генотипа R1/R2. Полиморфизм гена АРОЕ не ассоциирован с риском развития ИИ.
3. Информативным методом в диагностике церебрального инсульта является рентгеновская компьютерная томография. Корреляция степени тяжести течения ишемического инсульта и категорий встречаемости КТпризнаков у пациентов исследуемых групп свидетельствует о том, что совокупность КТ-признаков увеличивается с ростом степени тяжести ишемического инсульта в прямо пропорциональной зависимости. Дуплексное сканирование у большинства больных выявило деформации и атеросклеротические изменения магистральных артерий головы. Ультразвуковая диагностика стенозов МАГ свидетельствует о частом «бессимптомном» их течении у обследованных пациентов.
4. В острейшем периоде ишемического инсульта у больных выявлены признаки депрессии как общей антиокислителыюй активности, так и отдельных компонентов ферментативного звена — СОД и ГПО и усиление окислительных процессов с развитием явления оксидантного стресса. Снижение уровня СОД, ГПО и ОАА в острейшем периоде ишемического инсульта указывает на возможность быстрого истощения естественных антиоксидантных систем и необходимость их своевременной коррекции.
5. Использование берлитиона в комплексной терапии больных в острейшем периоде ишемического инсульта способствует снижению процессов липопероксидации, увеличению активности ферментативного и неферментативного звеньев антиоксидантной системы и восстановлению баланса в системе ПОЛ-* АОЗ, что сопровождается более быстрым регрессом неврологической симптоматики. У больных, получавших берлитион, полное восстановление неврологического дефицита достигнуто в 33% наблюдений, значительный регресс очаговой неврологической симптоматики — в 67%, стойкого неврологического дефицита не отмечалось.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Молекулярно-генетический анализ аллельных вариантов генов ЛПЛ и АРОВ может быть использован для раннего выявления лиц с повышенным риском ишемического инсульта (кардиоэмболического, атеротромботического подтипов) и проведения профилактических мер на догоспитальном этапе.
2. Контроль активности ОАА, СОД, ГПО, ТБК-РП предлагается для характеристики состояния адаптационно-компенсаторных реакций в организме больных ишемическим инсультом в условиях свободно-радикального стресса, с целью объективного контроля проводимой терапии и обоснованного применения в терапии лекарственных форм с антиоксидантными свойствами.
3. Положительные результаты лечения ишемического инсульта в острейшем периоде берлитионом с целью восстановления антиоксидантных функций позволяет рекомендовать препарат в составе комплексной терапии данной патологии (по 600 ME внутривенно капельно в течение 10 дней).
• 136.
