Сети крупномасштабных данных генотипической и экспрессионной вариабельности генома человека как прогностический инструмент при полигенных заболеваниях

9. ВЫВОДЫ.

1. В результате анализа данных по экспрессии генов в 31 образце ткани, был выделен список конститутивных генов размером 2374 гена, из которых 1491 генов ранее не классифицировались как конститутивные. Помимо этого для каждой ткани был определен тканеспецифичных генов, которые уникально экспрессируются в ней, размеры списков варьируют от 4 до 484 генов.

2. Используя данные с БЫР-чипов для 191 образца рака молочной железы, идентифицированы 30 ампликонов, 23 из которых подтверждены литературными данными. При этом было идентифицировано 7 новых ампликонов, ранее неизвестных — 5р15, 7р22, 7р15, q22, 14д22, 19р13 и 22ц13. Данные ампликоны нуждаются в дальнейшем исследовании, так как они могут иметь прямое отношение к раку и содержать гены, ранее не ассоциированные с раком молочной железы. Идентифицированные ампликоны составляют ампликом рака молочной железы размером 1747 генов.

3. Свойства сетей, которые образуют тканеспецифичные гены, согласуются с результатами анализа онтологий и отражают в полной мере биологическую специфику каждой ткани.

4. Соматические мутации и амплификации образуют сети, по топологии которых можно сказать, что оба списка являются сильно связанными внутри себя, причем для мутома была получена большая степень связанности по входящим связям. Мутом также продемонстрировал большее количество связей типа «регуляция транскрипции» по отношению к ампликонам, чем ампликоны по отношению к мутому. Это подтверждает регуляторную роль мутома по отношению к ампликому.

5. Различные статистические модели способны генерировать классификаторы, которые способны образовывать сети, со схожими характеристиками, но при этом индивидуальные классификаторы не являются функциональными единицами. При этом в состав классификаторов имеют тенденцию попадать преимущественно гены-мишени транскрипционных факторов.

6. Интерактомный анализ является полезным инструментом анализа крупномасштабных данных, который отлично дополняет ставший классическим функциональный анализ онтологий биологических процессов. Но при этом является недостаточно информативным, если его применять индивидуально. Несомненно, данный вид анализа является перспективным для развития в будущем.

1. Ardrey, R.E. and R. Ardrey, Liquid chromatography-mass spectrometiy: an introduction. 2003, London: J. Wiley.2. de Hoffmann, E. and V. Stroobant, Mass spectrometry: Principles and applications. 2001: John Wiley & Sons.

2. Patterson, S.D. and R.H. Aebersold, Proteomics: the first decade and beyond. Nat Genet, 2003. 33 Suppl: p. 311−23.

3. Carter, N.P., Methods and strategies for analyzing copy number variation using DNA microarrays. Nat Genet, 2007. 39(7 Suppl): p. SI6−21.

4. Wood, L.D., et al., The genomic landscapes of human breast and colorectal cancers. Science, 2007. 318(5853): p. 1108−13.

5. Jones, S., et al., Core signaling pathways in human pancreatic cancers revealed by global genomic analyses. Science, 2008. 321(5897): p. 1801−6.

6. Parsons, D.W., et al., An integrated genomic analysis of human glioblastoma multiforme. Science, 2008. 321(5897): p. 1807−12.

7. Li, H. and W. Wang, Dissecting the transcription networks of a cell using computational genomics. Curr Opin Genet Dev, 2003. 13(6): p. 611.-6.

8. Wang, W., et al., Inference of combinatorial regulation in yeast transcriptional networks: a case study of sporulation. Proc Natl Acad Sci USA, 2005. 102(6): p. 1998;2003.

9. Bar-Joseph, Z., et al., Computational discovery of gene modules and regulatory networks. Nat Biotechnol, 2003. 21(11): p. 1337−42.

10. Jansen, R., et al., A Bayesian networks approach for predicting protein-protein interactions from genomic data. Science, 2003. 302(5644): p. 449−53.

11. Rhodes, D.R., et al., Probabilistic model of the human protein-protein interaction network. Nat Biotechnol, 2005. 23(8): p. 951−9.

12. Ekins, S., et al., Pathway mapping tools for analysis of high content data. Methods Mol Biol, 2007. 356: p. 319−50.

13. Nikolsky, Y., et al., A novel methodfor generation of signature networks as biomarkers from complex high throughput data. Toxicol Lett, 2005. 158(1): p. 209.

14. Nikolsky, Y., T. Nikolskaya, and A. Bugrim, Biological networks and analysis of experimental data in drug discovery. Drug Discov Today, 2005. 10(9): p. 653 662.

15. Dezso, Z., et al., A comprehensive functional analysis of tissue specificity of human gene expression. BMC Biol, 2008. 6: p. 49.

16. Nikolsky, Y. and J. Bryant, Protein networks and pathway analysis. Preface. Methods Mol Biol, 2009. 563: p. v-vii.

17. Osborne, C.K., et al., Estrogen receptor: current understanding of its activation and modulation. Clin Cancer Res, 2001. 7(12 Suppl): p. 4338s-4342sdiscussion 441 ls-4412s.

18. Greenman, C., et al., Patterns of somatic mutation in human cancer genomes. Nature, 2007. 446(7132): p. 153−8.

19. Scully, R. and A. Xie, BRCA1 and BRCA2 in breast cancer predisposition and recombination control. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2004. 9(3): p. 237−46.

20. Harris, C.C., p53 tumor suppressor gene: fi-om the basic research laboratory to the clinic—an abridged historical perspective. Carcinogenesis, 1996. 17(6): p. 1187−98.

21. Generali, D., et al., EGFR mutations in exons 18−21 in sporadic breast cancer. Ann Oncol, 2007. 18(1): p. 203−5.

22. Sato, M., et al., Multiple oncogenic changes (K-RAS (V12), p53 knockdown, mutant EGFRs, pi 6 bypass, telomerase) are not sufficient to confer a full malignantphenotype on human bronchial epithelial cells. Cancer Res, 2006. 66(4): p. 2116−28.

23. Markowitz, S., et al., Inactivation of the type II TGF-beta receptor in coloncancer cells with microsatellite instability. Science, 1995. 268(5215): p. 1336−8.136.

24. Rak, J., et al., Oncogenes as inducers of tumor angiogenesis. Cancer Metastasis Rev, 1995. 14(4): p. 263−77.

25. Zuo, L., et al., Germline mutations in thepl6INK4a binding domain of CDK4 in familial melanoma. Nat Genet, 1996. 12(1): p. 97−9.

26. Cantley, L.C. and B.G. Neel, New insights into tumor suppression: PTEN suppresses tumor formation by restraining the phosphoinositide 3-kinase/AKT pathway. Proc Natl Acad Sci USA, 1999. 96(8): p. 4240−5.

27. Sjoblom, T., et al., The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers. Science, 2006. 314(5797): p. 268−74.

28. Onay, V.U., et al., SNP-SNP interactions in breast cancer susceptibility. BMC Cancer, 2006. 6: p. 114.

29. Cox, A., et al., A common coding variant in CASP8 is associated with breast cancer risk. Nat Genet, 2007. 39(3): p. 352−8.

30. Easton, D.F., et al., Genome-wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci. Nature, 2007. 447(7148): p. 1087−93.

31. Hunter, D.J., et al., A genome-wide association study identifies alleles in FGFR2 associated with risk of sporadic postmenopausal breast cancer. Nat Genet, 2007. 39(7): p. 870−4.

32. Stacey, S.N., et al., Common variants on chromosomes 2q35 and 16ql2 confer susceptibility to estrogen receptor-positive breast cancer. Nat Genet, 2007. 39(7): p. 865−9.

33. Yao, J., et al., Combined cDNA array comparative genomic hybridization and serial analysis of gene expression analysis of breast tumor progression. Cancer Res, 2006. 66(8): p. 4065−78.

34. Shipitsin, M., et al., Molecular definition of breast tumor heterogeneity. Cancer Cell, 2007. 11(3): p. 259−73.

35. Gunnarsson, C., et al., Amplification of HSD17B1 and ERBB2 in primary breast cancer. Oncogene, 2003. 22(1): p. 34−40.

36. Kallioniemi, O.P., et al., ERBB2 amplification in breast cancer analyzed by fluorescence in situ hybridization. Proc Natl Acad Sci USA, 1992. 89(12): p. 5321−5.

37. Haverty, P.M., et al., High-resolution genomic and expression analyses of copy number alterations in breast tumors. Genes Chromosomes Cancer, 2008. 47(6): p. 530−42.

38. Bowles, E., et al., Profiling genomic copy number changes in retinoblastoma beyond loss of RBI. Genes Chromosomes Cancer, 2007. 46(2): p. 118−29.

39. McDonald, S.L., et al., Genomic changes identified by comparative genomic hybridisation in docetaxel-resistant breast cancer cell lines. Eur J Cancer, 2005. 41(7): p. 1086−94.

40. Miyakis, S. and D.A. Spandidos, Allelic loss in breast cancer. Cancer Detect Prev, 2002. 26(6): p. 426−34.

41. Sherr, C.J., Principles of tumor suppression. Cell, 2004. 116(2): p. 235−46.

42. Bird, A.P., CpG-rich islands and the function ofDNA methylation. Nature, 1986. 321(6067): p. 209−13.

43. Fuks, F., et al., DNA methyltransferase Dnmtl associates with histone deacetylase activity. Nat Genet, 2000. 24(1): p. 88−91.

44. Luther, T., et al., Identification of a novel urokinase receptor splice variant and its prognostic relevance in breast cancer. Thromb Haemost, 2003. 89(4): p. 70 517.

45. Skotheim, R.I. and M. Nees, Alternative splicing in cancer: noise, functional, or systematic? Int J Biochem Cell Biol, 2007. 39(7−8): p. 1432−49.

46. Holmila, R., et al., Splice mutations in the p53 gene: case report and review of the literature. HumMutat, 2003. 21(1): p. 101−2.

47. Popov, V.M., et al., The functional significance of nuclear receptor acetylation. Steroids, 2007. 72(2): p. 221−30.

48. Wu, F. and Y.Y. Mo, Ubiquitin-like protein modifications in prostate and breast cancer. Front Biosci, 2007. 12: p. 700−11.

49. IHGSC, Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature, 2004. 431(7011): p. 931−45.

50. Galperin, M.Y., The Molecular Biology Database Collection: 2007 update. Nucleic Acids Res, 2007. 35(Database issue).

51. Bentley, D.R., Whole-genome re-sequencing. Curr Opin Genet Dev, 2006.16(6): p. 545−52.

52. Fedurco, M., et al., BT A, a novel reagent for DNA attachment on glass and efficient generation of solid-phase amplified DNA colonies. Nucleic Acids Res, 2006. 34(3): p. e22.

53. Shendure, J., et al., Accurate multiplex polony sequencing of an evolved bacterial genome. Science, 2005. 309(5741): p. 1728−32.

54. Pertea, M. and S.L. Salzberg, Between a chicken and a grape: estimating the number of human genes. Genome Biol, 2010. 11(5): p. 206.

55. Pruitt, K.D., et al., The consensus coding sequence (CCDS) project: Identifying a common protein-coding gene set for the human and mouse genomes. Genome Res, 2009. 19(7): p. 1316−23.

56. Pruitt, K.D., et al., NCBI Reference Sequences: current status, policy and new initiatives. Nucleic Acids Res, 2009. 37(Database issue): p. D32−6.

57. Hart, T., A. Ramani, and E. Marcotte, How complete are current yeast and human protein-interaction networks? Genome Biology, 2006. 7: p. 120.

58. Kemmeren, P., et al., Protein interaction verification andfunctional annotation by integrated analysis of genome-scale data. Mol Cell, 2002. 9(5): p. 1133−43.

59. Blaschke, C., et al., Automatic extraction of biological information from scientific text: protein-protein interactions. Proc Int Conf Intell Syst Mol Biol, 1999: p. 607.

60. Golub, T.R., et al., Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring. Science, 1999. 286(5439): p. 531−7.

61. Weigelt, B., F.L. Baehner, and J.S. Reis-Filho, The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction: a retrospective of the last decade. J Pathol, 2010. 220(2): p. 263−80.

62. Korkola, J.E., et al., Differentiation of lobular versus ductal breast carcinomas by expression microarray analysis. Cancer Res, 2003. 63(21): p. 7167−75.

63. Hedenfalk, I.A., et al., Gene expression in inherited breast cancer. Adv Cancer Res, 2002. 84: p. 1−34.

64. Zhao, H., et al., Different gene expression patterns in invasive lobular and ductal carcinomas of the breast. Mol Biol Cell, 2004. 15(6): p. 2523−36.

65. Michiels, S., S. Koscielny, and C. Hill, Interpretation of microarray data in cancer. Br J Cancer, 2007. 96(8): p. 1155−8.

66. Simon, R., et al., Pitfalls in the use of DNA microarray data for diagnostic and prognostic classification. J Natl Cancer Inst, 2003. 95(1): p. 14−8.

67. Frantz, S., An array of problems. Nat Rev Drug Discov, 2005. 4(5): p. 362−3.

68. Ioannidis, J.P., Microarrays and molecular research: noise discovery? Lancet, 2005. 365(9458): p. 454−5.

69. Marshall, E., Getting the noise out of gene arrays. Science, 2004. 306(5696): p. 630−1.

70. Michiels, S., S. Koscielny, and C. Hill, Prediction of cancer outcome with microarrays: a multiple random validation strategy. Lancet, 2005. 365(9458): p. 488−92.

71. Shi, L., et al., Cross-platform comparability of microarray technology: intra-platform consistency and appropriate data analysis procedures are essential. BMC Bioinformatics, 2005. 6 Suppl 2: p. S12.

72. Irizarry, R.A., et al., Mu Itiple-laboratory comparison of microarray platforms. Nat Methods, 2005. 2(5): p. 345−50.74.