Разновидности гликопептидных антибиотиков

ВАНКОМИЦИН (ванкоцин) относится к трициклическим гликопептидным антибиотикам, получается из продуцента Nocardia orientalis. Препарат плохо всасывается при применении внутрь. Хотя имеется лекарственная форма для орального приема (показания — стафилококковый энтерит, псевдомембранозный энтероколит, вызванный C. dificulе), его вводят внутривенно. Т½ у лиц с нормальной функцией почек колеблется от 4 до 6 ч. За 24 ч 75% введенного препарата выделяется путем клубочковой фильтрации. Общий клиренс равен 0,058, ренальный — 0,048 л/кг в час. При почечной недостаточности и у пожилых ренальный клиренс снижается и Т½ увеличивается до 7,5 сут; 55% препарата связываются с белками плазмы крови. После внутривенного введения в ингибированных концентрациях он накапливается в плевральной, перикардиальной, спинальной и перитонеальной жидкостях, ткани предсердия, моче. После введения 1 г через 30 мин концентрация в плазме крови достигает 60−63 мкг/мл, а через 2 ч — 23 и после 11ч — 8 мкг/мл.Концентрация в плазме крови зависит от дозы препарата и колеблется от 49 до 63 мкг/мл после медленной инфузии 500−1000 мг препарата, а через 6−12 ч она составляет в крови 8−10 мкг/мл.

Ванкомицин воздействует только на грамположительные аэробные бактерии, не влияя на грамотрицательные.

Механизм антибактериального действия связан с подавлением синтеза оболочки клетки, изменением проницаемости мембраны и образования ДНК бактерий. Ванкомицин воздействует на стафилококки, включая S. aureus и S. epidermidis, продуцирующие и непродуцирующие бета-лактамазы, метициллинрезистентные штаммы.

Резистентные штаммы стафилококков выявляют крайне редко. К ванкомицину высокочувствительны стрептококки, в том числе S. pyogenes, S. pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы), S. viridans bovis, Enterococcus (в том числе S. faecalis), Clostridium. Ванкомицин проявляет высокую антибактериальную активность при наличии множественно-резистентных штаммов стафилококков, стрептококков, в меньшей мере S. faecalis, который, как известно, является причиной нозокомиальной инфекции. Комбинация ванкомицина с аминогликозидами усиливает эффект каждого из препаратов на S. aureus, стрептококки, энтерококки.

Применяют при тяжелой и среднетяжелой стафилококковой и стрептококковой инфекции, в том числе вызванной резистентными к пенициллинам (например, MRSA), цефалоспоринам, макролидам, тетрациклинам и другим антибиотикам штаммами бактерий при грамположительной инфекции у больных с аллергией на бета-лактамы. К показаниям относят эндокардиты, в частности искусственного клапана сердца, пневмонии и абсцессы легкого, инфекции кожи, соединительной ткани; применяют также при дифтерийном эндокардите и псевдомембранозном энтероколите.

Американская ассоциация сердца и стоматологов рекомендует профилактическое применение ванкомицина при протезировании клапанов сердца и сосудов (эндокардиты обычно вызываются S. epidermidis) и при дентологических процедурах. При применении с анестетическими средствами возможно возникновение эритемы и вследствие освобождения гистамина покраснение тела, реже развиваются анафилактические реакции.

Применяют в виде медленной инфузии в течение 60 мин у взрослых по 500 мг каждые 6 ч или по 1000 мг каждые 12 ч. Детям назначают дозы 10 мг/кг каждые 6 ч при внутривенной инфузии в течение 30 мин. У новорожденных и детей 1-го месяца жизни применяют начальную дозу 15 мг/кг с последующим введением каждые 12 ч, 10 мг/кг — у младенцев 1-й недели жизни и каждые 8 ч у детей старше 1 мес. Вследствие возникновения нефрои ототоксической реакции рекомендуется динамическое наблюдение за концентрацией ванкомицина в крови. Терапевтический уровень препарата в крови — 10−20 мкг/мл. У пациентов с почечной недостаточностью и у лиц пожилого возраста, у глубоконедоношенных детей необходимо проводить коррекцию дозы препарата и режима дозирования. Определение концентрации ванкомицина в плазме крови значительно облегчает выбор дозы. При отсутствии терапевтического мониторинга лекарства необходимо проводить выбор дозы в соответствии с клиренсом креатинина, концентрацией его в плазме крови и по номограмме.

Появление побочных и нежелательных реакций — нейтропении, суперинфекций, тромбофлебита, развития гипотензии и анафилактического шока при введении препарата, а также покраснение лица и шеи (синдром «красного человека») — наблюдается довольно редко. При применении больших доз могут возникнуть признаки поражения почек в виде азотемии и креатининемии, которые исчезают при прекращении введения препарата. Нефротоксичность чаще проявляется у лиц с имеющимся поражением почек или при комбинации препарата с другими нефротоксичными агентами — аминогликозидами, амфотерицином В, бацитрацином, полимиксином, колистином, цислатином.

ТЕЙКОПЛАНИН (тейкомицин А2) — гликопептидный антибиотик, близкий к ванкомицину. Тейкопланин блокирует синтез бактериальной стенки через воздействие на полимеризацию пептидогликанов. Воздействует только на грамположительные бактерии. Наивысшая активность препарата наблюдается по отношению к S. aureus, включая бета-лактамазопродуцирующие и метициллинрезистентные штаммы, S. epidermidis, S. pneumoniae, группы А, В, С, D, F, S. viridans и faecalis. По отношению к этим бактериям тейкопланин в 2−4 раза активнее ванкомицина. МПК тейкопланина для MRSA сравнима с ципрофлоксацином. В комбинации с аминогликозидами и рифампицином активность против стафилококков резко увеличивается. Он воздействует на стафилококки, находящиеся внутри нейтрофилов и макрофагов.

На S. faecalis тейкопланин влияет лучше, чем ванкомицин или ампициллин, и его действие усиливается при сочетании с аминогликозидами. Он активен против клостридий. После внутримышечного введения тейкопланина в дозе 3 мг/кг в первые 8 ч пик концентрации в крови составляет 7−12 мкг/мл, но через 24 ч устанавливается на уровне 2 мкг/мл. Т½ — 40 ч. Через 4 сут до 45% препарата выводится с мочой. Тейкопланин хорошо проникает в серозную жидкость. Неизвестно, происходит ли метаболизм препарата в организме.

У детей с тяжелой грамположительной инфекцией, в том числе у новорожденных со стафилококковой пневмонией, тейкопланин вводят внутримышечно в дозе 10 мг/кг в сутки однократно или в начале по 10−15 мг/кг дважды в сутки, а затем по 7−9 мг/кг однократно. При таких режимах введения пиковая концентрация в крови достигала 40−70 мг/л, а средняя держалась на уровне 10−20 мг/л. Клинический и бактериологический успех лечения отмечен в 85−90% случаев. Применяют по 200 мг или по 3−6 мг/кг 1 раз в сутки при стафилококковой или стрептококковой тяжелой инфекции, в том числе бронхолегочной, включая множественно-резистентные штаммы, при непереносимости пенициллинов, а также используя показания для ванкомицина. Побочные эффекты наблюдаются в 2−4 раза реже, чем при введении ванкомицина.

КАПРЕОМИЦИН (Capreomycin). Противотуберкулезное средство, полипептидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces capreolus. Представляет собой комплекс из 4 микробиологически активных компонентов, структура которых полностью не установлена. Смесь капреомицинов IA, IB, IIA и IIB имеет примерное процентное отношение 25, 67, 3 и 6%. Капреомицин — белое вещество. Растворим в воде с образованием бесцветного раствора. Практически нерастворим в большинстве органических растворителей. Применяется в форме капреомицина сульфата.

Фармакологическое действие — противотуберкулезное. Избирательно активен в отношении Mycobacterium tuberculosis, локализующихся внеи внутри клетки. Ингибирует синтез белка в бактериальной клетке, оказывает бактериостатическое действие. При монотерапии быстро вызывает появление резистентных штаммов; отмечается перекрестная устойчивость к канамицину, виомицину и в некоторых случаях к амикацину и неомицину.

Практически не всасывается из ЖКТ (менее 1%). При в/м введении в дозе 1 г Сmax в плазме (20−47 мг/л) достигается через 1−2 ч. После в/в одночасовой инфузии и дозе 1 г Сmax составляет 30−50 мг/л. AUC при в/в и в/м введении одинакова. Не проходит через ГЭБ, проникает через плацентарный барьер. Не метаболизируется, экскретируется в неизмененном виде, преимущественно почками (в течение 12 ч — 50−60% дозы) путем клубочковой фильтрации и в небольших количествах — с желчью. Концентрация в моче в течение 6 ч после введения в дозе 1 г составляет в среднем 1,68 мг/мл. Т½ составляет 3−6 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не кумулирует при ежедневном введении в дозе 1 г в течение 30 дней. При нарушении функции почек Т½ увеличивается и проявляется тенденция к кумуляции.

Противопоказания: Гиперчувствительность, детский возраст (безопасность и эффективность применения не определены).

Ограничения к применению: Поражение VIII пары черепно-мозговых нервов (может вызывать слуховые и вестибулярные расстройства), миастения, паркинсонизм, дегидратация (может возрастать риск токсического действия из-за повышенных концентраций в сыворотке крови), нарушение функции почек (вследствие нефротоксического действия), пожилой возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью: При беременности возможно, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода (капреомицин проходит через плаценту, адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено). На период лечения необходимо прекратить грудное вскармливание (неизвестно, проникает ли капреомицин в грудное молоко).

Побочные действия: Со стороны мочеполовой системы: нефротоксичность — токсический нефрит, повреждение почек с некрозом канальцев, дизурия (увеличение/уменьшение частоты мочеиспускания или количества мочи), почечная недостаточность, повышение уровня азота мочевины в крови более 20−30 мг/100 мл (46%) и креатинина в сыворотке крови, цилиндрурия, микрогематурия, лейкоцитурия. Со стороны нервной системы и органов чувств: необычная усталость или слабость, сонливость, нервно-мышечная блокада, затруднение дыхания (вследствие понижения тонуса дыхательных мышц) вплоть до остановки дыхания; ототоксичность — понижение слуха (субклиническое — 11%, клинически выраженное — 3%), в т. ч. необратимое, шум, звон, гудение или ощущение «закладывания» в ушах; вестибулотоксичность — нарушение координации движений, неустойчивость походки, головокружение. Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, жажда, гепатотоксичность с нарушением функциональных показателей печени (особенно на фоне заболеваний печени в анамнезе). Аллергические реакции: макуло-папулезная кожная сыпь, зуд, покраснение кожи, лихорадка. Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): аритмия (вследствие электролитных нарушений), лейкоцитоз, лейкопения, эозинофилия (5%), тромбоцитопения.

Лечение: проводится с учетом возможности передозировки нескольких препаратов и их взаимодействия — назначение активированного угля, промывание желудка, симптоматическая терапия: поддержание дыхания и кровообращения, гидратация, обеспечивающая отток мочи на уровне 3−5 мл/кг/ч (при нормальной функции почек); для купирования нервно-мышечной блокады, в т. ч. угнетения дыхания и апноэ — введение антихолинэстеразных средств, препаратов кальция, проведение гемодиализа (особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек); необходим мониторинг водно-электролитного баланса и клиренса креатинина.