Цитокины. 
Общность патогенетических механизмов развития хронического панкреатита

В настоящее время внимание многих исследователей привлекает изучение патогенетической роли цитокинов в развитии заболеваний ПЖ, что, в частности, связано с детализацией функции Т-хелперов (Тх, и Тх2), продуцирующих разные спектры цитокинов [Txt секретируют интерлейкин-2 (IL), фактор некроза опухолей-р (TNF), интерферон-у (IFN); Тх2 секретируют IL-4, IL-5, IL-10; Т-клетки обеих субпопуляций секретируют IL-3, TNF-a, гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор]. Помимо лимфоцитов, цитокины вырабатываются моноцитами, макрофагами, нейтрофилами, кератиноцитами, клетками Лангерганса [33].

Цитокины представляют собой низкомолекулярные белки, продуцируемые клетками различных типов конститутивно или под влиянием активирующих воздействий. Цитокины регулируют рост и дифференцировку различных клеточных линий, их метаболическую и функциональную активность [202], в том числе и клеток экзои эндокринной части ПЖ [76]. Все цитокины обладают общими свойствами: низкая молекулярная масса (менее 80 кДа), аутокринный и паракринный способы клеточной регуляции, участие в развитии иммунного ответа и воспаления, связывание с высокоаффинными рецепторами, специфичными для каждого цитокина или их групп, плейотропная биологическая активность, участие в синтезе ДНК, РНК и белка в клетках, взаимодействие друг с другом и с другими медиаторами [34].

Цитокины можно разделить на несколько семейств различных регуляторов, в том числе интерлейкины, осуществляющие гуморальную связь между лейкоцитами; интерфероны, обладающие противовирусной и антипро-лиферативной активностью; факторы некроза опухолей (TNF); факторы, трансформирующие рост клеток; ростовые и колониестимулирующие факторы. Каждый цитокин обладает перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам, что обеспечивает оптимальное развитие иммунных реакций в рамках «цитокиновой сети». Последняя рассматривается как саморегулирующая система, в функционировании которой наряду с самими цитокинами принимают участие антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитокинов, антитела к цитокинам, ингибиторные белки [33, 34].

Интерлейкины являются факторами, обеспечивающими гуморальное звено взаимодействия лимфоцитов с макрофагами и другими клетками организма. В настоящее время известно 18 интерлейкинов, которые являются ростовыми (IL-2, IL-3, IL-4, IL-7, IL-9, IL-12, IL-15), дифференциро-вочными (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12), хемоаттрактирующими факторами (IL-6, IL-8), ингибиторами роста (IL-10) [33].

Большинство авторов делят цитокины в зависимости от выполняемых функций на провоспалительные и регуляторные (противовоспалительные). В первую группу входят IL-1 ,-2,-6,-8,-12, TNF-a; во вторую — IL-4,-7,-10,-11, эндогенные антагонисты рецепторов IL-1 (IL-IRa) [33, 34].

Согласно подавляющему большинству современных научных работ, провоспалительные и регуляторные цитокины играют ключевую роль в патогенезе острого и хронического панкреатита [21, 28, 38, 61, 73, 76, 182, 209]. Существуют данные о значительной роли цитокинов в формировании фиброза ПЖ [26, 111, 151, 163, 229], панкреонекроза [101, 164, 182], а при поступлении их в общий кровоток (при трансформации местной воспалительной реакции в системную) — в развитии синдрома интоксикации и полиорганной недостаточности [101, 182, 206], что, как известно, является частой причиной смертности при ОП [74, 140]. Даже при умеренном панкреатите, индуцированном ЭРХПГ, происходит значительный системный выброс цитокинов [170]. В настоящее время доказано, что дисбаланс про-и противовоспалительных цитокинов в сторону первых потенцирует воспалительный процесс, в том числе и при панкреатитах [218]. Предполагают, что нарушение продукции цитокинов может являться одним из звеньев патогенеза ХП за счет потенцирования фиброгенеза рядом цитокинов [159].

IL-1 является одним из первых всесторонне изученных цитокинов, включает в себя 3 фракции — мембраносвязанная форма IL-la (молекулярная масса 22 кДа) и растворимые формы IL-la и IL-ip (молекулярная масса 17,5 кДа). Он синтезируется мононуклеарами, фибробластами, кера-тиноцитами, лимфоцитами, синтез IL-1 может быть индуцирован другими цитокинами — TNF-cx, IFN (-a,-p,-y). IL-1 опосредует общие воспалительные реакции: лихорадку, лейкоцитоз, увеличение сосудистой проницаемости, индуцирует синтез острофазовых белков печенью. Действуя как местный индикатор воспаления, IL-1 способствует выбросу гистамина, плазми-ногена, эйкозаноидов и свободных радикалов клетками воспалительного инфильтрата [33, 34].

Высокие уровни IL-ip при обострении ХП отмечены во многих научных публикациях [73, 94, 111, 225], однако, точные механизмы повреждающего действия IL-lp не до конца определены. Согласно экспериментальным данным, полученным А. Н. Lundberg и соавт., трипсин стимулирует выброс IL-lp макрофагами in vivo (до 160,6 пг/мл) и in vitro и, таким образом, запускает один из воспалительных каскадов поражения поджелудочной железы [111]. В то же время, по данным Н. Messmann и соавт., при развитии ОП на фоне проведения ЭРХПГ повышение плазменных концентраций IL-ip отмечено только в 20% случаев [170], существуют данные, что IL-lp не оказывает непосредственного цитотоксического действия на ацинарные клетки поджелудочной железы [93].

В исследованиях А. Р. Газизовой показано достоверное увеличение (в 7,6 раза) IL-lp до 156,92 пг/мл у больных с редко рецидивирующим течением ХП, в то время как у больных с часто рецидивирующим течением ХП и у больных ХП с выраженной экзокринной недостаточностью ПЖ плазменные уровни IL-ip превысили нормальные значения в 11,3 и 14,2 раза соответственно [8]. Этим данным противоречит исследование G. Spar-mann и соавт., в котором показано значительное увеличение IL-lp в крови только при обострении ХП, по мере стихания обострения повышенными были только уровни IL-2 и INF-y [225].

По данным ряда последних публикаций, считается, что ведущим механизмом провоспалительного действия является не столько повышение IL-ip в сыворотке крови, сколько дисбаланс между IL-lp и антагонистом рецептора IL-1 (IL-IRa), конкурирующим с IL-1 за его мембранные рецепторы [21, 38, 75, 140, 170, 168, 198].

IL-IRa — гликопротеин массой 22 кДа, его синтез индуцируется макрофагами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, фибробластами под воздействием IL-IRa, TNF-oc и других цитокинов. По данным J. J. Powell и соавт., по степени дисбаланса между IL-ip и IL-IRa можно прогнозировать тяжесть течения ОП [198]. В исследованиях J. Mayer и соавт., определявших уровни IL-lp и IL-IRa у 51 пациента с острым панкреатитом в течение 7 сут, показано, что данный дисбаланс имел место у больных с тяжелым течением и неблагоприятным исходом панкреатита [168]. При исследовании уровней IL-ip и IL-IRa у больных ОП на фоне ЭРХПГ было выявлено диагностически значимое повышение только IL-IRa, в то время как IL-ip вообще не был найден в большом круге кровообращения [170]. Исследования дисбаланса IL-lp и IL-IRa при ХП единичные и свидетельствуют об аналогичном изменении плазменных концентраций IL-lp и IL-IRa в фазе ремиссии и обострения ХП [8, 38].

IL-2, признанный одним из основных иммунорегуляторных медиаторов иммунной системы, образуется исключительно Т-хелперами первого типа [34]. Он играет роль ростового фактора, активатора Ти В-лимфоцитов, натуральных киллеров и поддерживает развитие лимфокин-активирован-ных киллеров. Связываясь с рецептором (IL-2R) на поверхности Т-лимфо-цитов, IL-2 вызывает пролиферацию клеток [33]. Исследования продукции IL-2 и IL-2R при панкреатите представлены в единичных работах [168, 200, 225]. Снижение IL-2R при ХП отмечено в исследованиях J. Regoly-Merei и соавт., причем употребление алкоголя, табакокурение и наличие сахарного диабета достоверно не влияло на снижение плазменной концентрации IL-2R [200]. Аналогичные данные получены U. Wereszczynska-Siemiatkowska и соавт., определявших сывороточные уровни IL-2 у больных ОП [244]. Напротив, в экспериментальной модели на крысах отмечено повышение IL-2 и IL-2R при развитии ХП [225].

IL-6 продуцируется моноцитами, фибробластами, эндотелиоцитами, а также макрофагами, лимфоцитами, тучными клетками, эозинофилами после стимуляции. Кроме стимуляции синтеза белков острой фазы клетками печени, IL-6 действует как фактор роста для зрелых В-лимфоцитов и индуцирует из превращение в плазмоциты. Участие IL-6, как и других про-воспалительных цитокинов, в патогенезе острого и хронического панкреатита определено многими авторами [63, 150, 164, 193, 221, 225], причем одна из основных ролей отводится инициации IL-6 местного воспалительного процесса в ПЖ в системную воспалительную реакцию с развитием интоксикации и, в тяжелых случаях, синдрома полиорганной недостаточности [73, 206]. Относительно более низкие уровни IL-6 в крови пациентов ОП ассоциируются с более благоприятным клиническим течением панкреатита [223].

В исследованиях М. Kaw и соавт. на модели ОП после ЭРХПГ отмечено увеличение плазменных концентраций IL-6 в 1-е сутки до 16,6 + 2,06; 73,0 + 15,6 и 235,5 ± 26,31 пг/мл при различной степени тяжести (от легкой — к тяжелой соответственно). На 2-е сутки авторы отметили прогрессирующее увеличение уровней IL-6 до 18,92 13,28; 100,17 ± 11,56 и 438,2 ± 71,5 пг/мл при легком, срсднетяжелом и тяжелом течении панкреатита, причем данные концентрации коррелировали с повышением плазменных концентраций С-реактивного белка, в то время как достоверных изменений панкреатической липазы отмечено не было. На основании полученных данных авторы заключили, что IL-6 является маркером тяжести течения ОП [150]. По другим данным, в 1-е сутки развития ЭРХПГ-индуцированного панкреатита отмечено повышения содержания IL-6 в периферической крови до 81,6 пг/мл [170].

Повышение плазменных концентраций IL-6 в острую фазу повреждения ПЖ отмечено и в эксперименте на крысах [225], и в клинических исследованиях при панкреонекрозе [164], причем последние данные указывают, что чувствительность определения IL-6 при панкреонекрозе составляет 100%, специфичность — 20%, а прогностическое значение — 55%. По данным R. Pezzilli и соавт., чувствительность определения IL-6 в 1-е сутки ОП в отношении прогноза течения заболевания составила 87,5%, специфичность — 83,3%, точность — 85,0% [193]. Таким образом, весьма обоснованной выглядит точка зрения, что определение сывороточного уровня IL-6 в первые 24 ч после дебюта панкреатита имеет большое значение для прогноза летальности [5].

Интерлейкин-8 — протеин массой 8 кДа, относится к а-ветви семейства малых цитокинов — хемокинов, известен как фактор хемотаксиса нейтро-филов и нейтрофил-активирующего протеина; продуцируется активированными моноцитами и макрофагами [33]. Существует мнение, что обострение хронического рецидивирующего панкреатита происходит вследствие активации (самоактивации) находящихся в очаге хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов с высвобождением IL-8, привлекающего в очаг воспаления нейтрофилы. Данный механизм обострения ХП (цитоки-новый) рассматривается авторами как альтернативный механизму интраа-цинарной активации трипсина из трипсиногена [13]. Ведущая роль IL-8 как хемокина, ответственного за воспалительную инфильтрацию панкреатической паренхимы при ХП, признается и другими авторами [214].

Показатели сывороточного IL-8 различаются в разные периоды течения ХП; наибольшие концентрации отмечены в период обострения (до 151,12 + 15,66 пг/мл), в фазу перехода заболевания в ремиссию отмечено достоверное снижение плазменной концентрации IL-8 до 104,73 ± 1,23 пг/ мл. Наименьший уровень IL-8 отмечен у пациентов в период стойкой ремиссии (93,40 ± 1,93 пг/мл) [15]. Аналогичные результаты отмечены и в других работах, причем было доказано, что показатели сывороточного IL-8 у больных ХП в период ремиссии достоверно выше, чем в группе здоровых лиц. В период обострения ХП содержание IL-8 в крови повышается от 3 до 14,3 раза в зависимости от тяжести течения ХП [8]. При определении матричной РНК IL-8 в ткани ПЖ у больных ХП были отмечены достоверно более высокие концентрации ее, чем в ткани неизмененной ПЖ [97]. По данным P. Di Sebastiano и соавт. наибольшие концентрации IL-8 в ткани ПЖ при ХП обнаружены периневрально и в клетках атрофированной паренхимы, причем выявлена прямая корреляционная связь (г = 0,795) между наличием протоковой метаплазии и уровнем воспалительных изменений в ткани ПЖ, опосредованных 1L-8 [97].

Повышение 1L-8 отмечено у больных с алкогольной этиологией панкреатита [230], после ЭРХПГ [170], в послеоперационном периоде у пациентов с панкреонекрозом, перенесших резекцию поджелудочной железы [43], причем IL-8 рассматривается не только как маркер тяжести течения панкреатита [43, 63], но и как основной фактор активации системных воспалительных реакций [224]. В целом, при раннем повышении концентрации 1L-8 в сыворотке крови с высокой степенью достоверности можно прогнозировать мультиорганную дисфункцию [5].

Интересны данные экспериментальных исследований М. О. Osman и соавт., в которых при введении моноклональных антител к IL-8 отмечалось достоверное снижение экспрессии IL-8 и TNF-a и уменьшение частоты поражения легких при ОП. В то же время, введение моноклональных антител к IL-8 не изменяло частоту развития панкреонекроза и не влияло на концентрацию амилазы, липазы, кальция и глюкозы в крови. Авторами предположена инициирующая роль IL-8 в прогрессировании ОП и развитии его системных осложнений [187].

IL-10 —мощный противовоспалительный цитокин с иммуносупрессив-ной и противовоспалительной активностью [102], образуется Т-хелперами 2-го типа, активированными моноцитами и тучными клетками, ингибиру-ет синтез цитокинов, является костимулятором пролиферации тучных клеток, тимоцитов, кофактором дифференцировки для цитотоксических Т-клеток. IL-10 поддерживает рост В-клеток и участвует в их дифференци-ровке [33]. Известно, что эндогенный IL-10 контролирует продукцию TNF-a и играет протективную роль в местных и системных проявлениях болезни [239].

Накопленные в настоящее время научные данные предполагают, что противовоспалительные эффекты IL-10, наблюдаемые на клеточном уровне, могут управлять иммунной и воспалительной реакцией, а разработка синтетических аналогов IL-10 весьма перспективна, поскольку данные препараты будут обладать иммуномодулирующим и противовоспалительным действием [219]. Так, по экспериментальным данным введение 10 000 ЕД IL-10 после индукции ОП способствовало увеличению выживаемости до 45% случаев, в то время как в группе животных с индуцированным панкреатитом, не получавшей в плане терапии IL-10, смертность составила 100% [85].

Введение

IL-10 крысам при индуцированном панкреатите достоверно уменьшает уровень амилаземии и плазменных концентраций IL-1 и IL-6 [85].

Данные об экспериментальном использовании IL-10 у человека противоречивы. Так, по результатам исследований J. A. Dumot и соавт., введение 8 мкг/кг человеческого рекомбинантного IL-10 перед ЭРХПГ неэффективно в плане профилактики реактивного панкреатита [102]. В то же время существуют данные об эффективности профилактического введения IL-10 за 30 мин перед ЭРХПГ [95].

В исследованиях С. Jin и соавт. было доказано, что именно клетки ПЖ являются источником IL-10, выбрасываемого в ответ на воспаление или некроз ПЖ. Авторами было определено, что транскрипция матричной РНК IL-10 положительно коррелировала с уровнем IL-10 в плазме крови и концентрацией IL-10 в тканях ПЖ [146]. По данным F. G. Brivet и соавт., у больных с тяжелым течением панкреатита отмечено достоверное увеличение плазменных концентраций IL-10 во всех случаях со средними значениями 92,0 ±15 пг/мл, однако достоверно по уровню IL-10 определить неблагоприятный исход было невозможно [75]. В то же время у больных хроническим алкогольным панкреатитом не отмечено существенных изменений IL-10 в плазме крови [230].

По данным М. Oezcueruemez-Porsch и соавт., повышение в крови IL-10 у пациентов, перенесших ЭРХПГ, коррелирует с выраженностью болевого абдоминального синдрома и временем продолжительности ЭРХПГ, что трактуется авторами как защитная иммунная реакция в противовес индук-ции провоспалительных цитокинов — IL-1, IL-6, TNF-a и др. [183].

Существуют экспериментальные данные о повышении IL-10 после индукции ОП у крыс, причем уровень IL-10 был выше при отечной форме панкреатита, чем при панкреонекрозе [146], что может говорить о неадекватности противовоспалительной иммунной реакции при развитии пан-креонекроза. По данным М. О. Simovic и соавт., более высокие концентрации IL-10 в крови, чем уровни IL-6 и IL-8 и, соответственно, повышение коэффициентов IL-10/ 1L-8 и IL-10/ 1L-6, сопровождается лучшими клиническими результатами лечения и благоприятным прогнозом панкреатита [223]. По экспериментальным данным J. L. VanLaethem и соавт., системная экспрессия IL-Ю коррелирует с тяжестью ОП, а нейтрализация эндогенного IL-10 существенно повышает тяжесть течения ОП [238].

Нами найдены лишь единичные работы об участии в поражении ПЖ IL-4 [47, 52, 184, 200], IL-11 [82, 220], IL-18 [253], IL-22 [56]; очевидно, работы, посвященные этой проблеме, следует ожидать в будущем.

Фактор некроза опухоли альфа (TNF-a) — протеин с молекулярной массой 17кДа, активный в виде тримера. Известен также под названием кахектина, макрофагального цитотоксина; продуцируется активированными моноцитами/макрофагами, нейтрофилами, Т-клетками, NK-клетками, фибробластами. Связываясь с рецептором (TNFR1), фактор некроза опухоли способен запустить программу клеточной гибели. TNF-a вызывает повреждение эндотелия со снижением антикоагулянтной активности и увеличением тромбогенного потенциала; усиливает синтез белков острой фазы и подавляет активность цитохрома Р-450 в печени, усиливает активность макрофагов и синтез ими 1L-1 и IL-6. Также TNF-a способен индуцировать лихорадку как прямо (путем стимуляции синтеза простагландина Е2 эндотелиоцитами сосудов гипоталамуса), так и косвенно (через индукцию высвобождения IL-1) [33].

Отмечено достоверное увеличение TNF-a в крови больных с рецидивирующим течением ХП, причем более высокие значения отмечены у больных с алкогольным генезом заболевания [47]. Существуют данные о достоверном различии плазменных уровней TNF-a у больных ХП различной этиологии. Так, по данным Н. В. Ширинской и соавт. [52], в 1-е сутки обострения ХП уровень TNF-a у больных алкогольным и билиарным ХП составил 376,44 ± 91,43 и 27,72 ± 6,06 пг/мл соответственно. На фоне стандартной терапии, к 5-м суткам от начала обострения авторы отметили снижение уровня TNF-a в группе больных алкогольным панкреатитом и повышение — у больных билиарным ХП (18,05 ± 5,96 и 271,57 ± 42,21 пг/ мл соответственно). На основании собственных данных авторы сделали вывод о возможности дифференциальной диагностики различных этиологических форм ХП с помощью исследования плазменных концентраций TNF-a. Существуют данные, о повышении уровня TNF-a не только в период обострения, но и в фазу ремиссии, что свидетельствует о продолжении воспалительного процесса в ПЖ. Это имеет принципиальное значение для диагностики и оценки тяжести течения заболевания, а также отработки тактики поддерживающей терапии больных в межрецидивный период и профилактике последующего обострения ХП [8].

Трансформирующий фактор роста (TGF-P) представляет собой семейство цитокинов, включающее 5 изоформ, кодируемых различными генами. Функционально активной формой является гомодимер (25 кДа), состоящий из двух полипептидов с молекулярной массой 12,5 кДа. В пре-формированном виде фактор хранится в тромбоцитах, к синтезу TGF-p также способны макрофаги, лимфоциты, фибробласты. В высоких концентрациях TGF-p стимулирует пролиферацию фибробластов, хондроци-тов. TGF-p снижает секрецию протеаз, таких как коллагеназа, активатор плазминогена, катепсин L, стромолизин, и стимулирует синтез коллагена, протеогликанов, гликозаминогликанов, фибронектина, тромбоспонди-на [33].

Существуют данные, основанные на исследовании концентраций цито-кинов в панкреатическом соке у больных ХП, доказывающие наличие больших концентраций TGF-p в панкреатическом соке, в то время как IL-10, IL-6 и TNF-a были увеличены в меньшей степени. На основании полученных данных был сделан вывод о том, что TGF-p играет большую роль в прогрессировании ХП за счет усиления местной воспалительной реакции, стимуляции фибробластов и секреции коллагена, тем самым приводя к фиброзу ПЖ. Данный факт свидетельствует о перспективности поиска медикаментов с ингибирующей способностью на TGF-p, с помощью которых можно добиться уменьшения прогрессирования фиброза ПЖ при ХП [151]. Кроме того, важнейшее значение TGF-p в патогенезе панкреатита реализуется посредством его способности индуцировать апоптоз [19], о чем мы сообщим ниже.

При формировании экспериментального ХП у крыс отмечены пиковые значения TGF-p через 12 нед от начала обострения, сопровождающиеся морфологическими изменениями в ПЖ (развитие фиброза), с максимально выраженным фибротическим процессом к 16-й неделе от начала обострения. Эти факты свидетельствуют о значении TGF-p в потенцировании фиброгенеза в ПЖ у больных ХП [229]. Существуют данные, что в стимуляции фибробластов и прогрессирующем фиброзе ПЖ играет роль не только TGF-p, но и тромбоцитарные факторы роста, таким образом фибробласты и тромбоциты оказывают содружественную роль в развитии фиброза ПЖ [163]. Существует мнение, что высокие концентрации TGF-p при ХП не только выступают как определяющие развитие фиброза, но и являются маркером инкреторной недостаточности ПЖ [206]. При исследовании резецированных тканей ПЖ после оперативных вмешательств по поводу ХП было установлено увеличение экспрессии рецепторов к TGF-p в 5—38 раз, увеличение содержания КОЛЛа-гена I типа в 24 раза по сравнению с неизмененной тканью ПЖ. При этом данные изменения определялись чаще в протоковых клетках и участках метаплазии, участках атрофии ацинусов [96]. Недавно стало известно, что эпителиальные клетки ПЖ способствуют усилению синтеза TGF-Р в ходе регенерации по аутокринному механизму. Кроме того, TGF-p в процессе регенерации регулирует экспрессию своих собственных рецепторов [169].

Несмотря на постоянный рост интереса к изучению роли различных цитокинов в патогенезе заболеваний ПЖ, работ, посвященных их участию в развитии ХП, не так уж и много. Отчасти это связано с тем, что индуцированный ОП в эксперименте на животных или, например, реактивный панкреатит после проведения ЭРХПГ в клинических условиях являются возможными, но тяжело стандартизируемыми моделями для изучения патологических процессов в ПЖ. С другой стороны, высокая летальность при ОП и панкреонекрозе определяет необходимость дальнейшего поиска неизученных механизмов патогенеза ХП с разработкой новых методов лечения. В сложившейся ситуации процесс изучения цитокинового статуса при ХП оказывается весьма перспективным [21].

Следует отметить, что в настоящее время большинство научных работ по изучению профиля цитокинов при остром и хроническом панкреатите носят экспериментальный характер, что не всегда находит реальное подтверждение в клинической практике. Остаются недостаточно изученными тонкие иммунологические механизмы цитокиновых взаимодействий в развитии воспалительных изменений ПЖ; не до конца ясна взаимосвязь между локальными и системными концентрациями интерлейкинов, уровнем воспалительных изменений в ПЖ и нарушением ее функции. Одним из важнейших механизмов патогенеза воспаления ПЖ является дисбаланс между провоспалительными и регуляторными цитокинами. С учетом того, что дальнейшее изучение пока еще не известных механизмов действия цитокинов имеет большшое значение для разработки новых методов лечения больных панкреатитом, на кафедре пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ были проведены исследования, посвященные обмену цитокинов у больных ХП [38].

Было определено, что в период обострения ХП происходит значительное увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов (IL-ip, IL-8, TNF-a), превышающее контрольные показатели в 10,3; 10,2 и 8,2 раза соответственно и уровень экспрессии противовоспалительных цитокинов (IL-IRa, IL-10, TGF-P); а имеющийся дисбаланс между прои противовоспалительными цитокинами играет значительную роль в манифестации обострения ХП. Выявлена прямая корреляционная связь между уровнем экспрессии провоспалительных цитокинов и выраженностью болевого абдоминального синдрома [38].

У больных ХП с внешнесекреторной недостаточностью ПЖ отмечена более низкая экспрессия IL-8 и TNF-a и более высокая экспрессия TGF-p, чем у больных с сохранной внешнесекреторной функцией ПЖ. Выявлены прямые корреляционные связи между уровнем активности фекальной эластазы и средними значениями IL-8 и TNF-a, а также обратная корреляционная связь между уровнем активности фекальной эластазы и средними значениями TGF-p. Экспрессия IL-ip, IL-IRa и IL-10 не имела значительных дифференциальных различий у больных ХП с различной степенью нарушения внешнесекреторной функции ПЖ [38].

Экспрессия IL-ip, IL-IRa, IL-8, IL-10, TNF-a на фоне комплексной терапии обострения ХП достоверно снизилась с тенденцией к минимизации исходного дисбаланса между прои противовоспалительными цитокинами. Экспрессия TGF-p у больных ХП с тяжелой внешнесекреторной недостаточностью достоверно снизилась, в то время как в остальных группах имела также тенденцию к увеличению [38].

В течение 6 мес после купирования обострения у больных ХП, не получающих адекватной терапии в периоде ремиссии, было отмечено рециди-вирование болевого абдоминального и диспептического синдромов у 26,3—80% и 21,4—100% больных соответственно, достоверное увеличение лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатической ферменте-мии на фоне прогрессирующих нарушений трофологического статуса, потребовавшее стационарного лечения в 15,8—40,0% случаев. Данные изменения сопровождались значительным и достоверным увеличением экспрессии всех анализируемых цитокинов с выраженным дисбалансом в сторону провоспалительного звена «цитокиновой сети».

У больных ХП, получавших в течение 6 мес после купирования обострения заместительную полиферментную терапию Креоном, дозированную в зависимости от степени внешнесекреторной недостаточности, отмечена достоверно меньшая частота болевого абдоминального и диспепсического синдромов, изменений лабораторных маркеров холестаза, цитолиза и панкреатической ферментемии, нормализация нутритивного статуса. На фоне монотерапии Креоном отмечено значительное и достоверное уменьшение экспрессии всех анализируемых цитокинов с достижением большинством из них уровня контрольных значений [38].

При продолжении исследования обмена цитокинов у больных хроническим билиарнозависимым панкреатитом, проводившегося по аналогичному дизайну в течение 6 мес, получены сопоставимые результаты [26].