Неиммунные механизмы лекарственной токсикодермии

• 1. Наследственная недостаточность ферментов (идиосинкразия в узком смысле слова).
• 2. Кумуляция (например, меланоз при лечении препаратами золота или амиодароном).
• 3. Местное раздражающее действие препарата.
• 4. Индивидуальная непереносимость препарата (идиосинкразия в широком смысле слова).
• 5. Комбинированное действие препарата и ультрафиолетового излучения (фототоксические реакции). Возможно также развитие иммунных фотоаллергических реакций.

Клиническая картина

Токсикодермия в большинстве случаев возникает остро и характеризуется распространенными, диссеминированными, симметричными и мономорфными сыпями, состоящими из пятнистых, папапулезных, узловатых, везикулезных, буллезных, пустулезных и папулопустулезных зудящих элементов. В процесс могут вовлекаться слизистые оболочки.

Среди пятнистых токсикодермий можно выделить: гиперемические, геморрагические (пурпура) и пигментные (токсическая меланодермия от мышьяка, метациклина, углеводородов нефти или каменного угля). Пятна гиперемии могут располагаться изолированно друг от друга (розеолезная токсикодермия) или сливаться, образуя обширные участки гиперемии, доходя порой до универсального поражения кожи (эритродермия). Высыпания могут носить кольцевидный характер. При разрешении нередко наблюдается шелушение, в случае поражения ладоней и подошв возможно полное отторжение рогового слоя. При возникновении шелушения только в центре розеолезных пятен клиническая картина напоминает розовый лишай Жибера. Выраженный зуд, связь с приемом лекарственного препарата или недоброкачественного продукта, обильные высыпания на конечностях, наличие высыпаний на лице, рецидивы заболевания — все эти симптомы характерны для токсикодермии. Для папулезных токсикодермий характерно диссеминированное поражение. Появляется сыпь из плоских полигональных папул, напоминающих красный плоский лишай, ее появление может быть вызвано длительным приемом хингамина, хинина, фенотиазинов, ПАСК, стрептомицина, тетрациклина, препаратов йода, ртути и т. д. Узловатые токсикодермии характеризуются образованием болезненных островоспалительных узлов, слегка возвышающихся над уровнем кожи, имеющих расплывчатые очертания (острая узловатая эритема). При везикулезных токсикодермиях сыпь состоит из крупных везикул, окаймленных узким венчиком гиперемии. Процесс диссеминированный. Возможны ограниченные проявления везикулезной токсикодермии в области ладоней и подошв (в виде дисгидротических пузырьков). Пустулезные токсикодермии обычно связаны с воздействием препаратов галогенов. В их развитии играют определенную роль и находящиеся в сально-волосяном аппарате стафилококки, активизирующиеся под влиянием перечисленных препаратов. Эти вещества выделяются из организма с кожным салом, поэтому проявления токсикодермии сильнее выражены на участках, более богатых сальными железами (грудь, лицо, верхняя часть спины). Сыпь состоит из пустул или угрей (бромистые угри, йодистые угри). Причиной развития угревой токсикодермии могут быть витамины В6, В12, изониазид, барбитураты, стероиды, литий. Среди буллезных токсикодермий выделяют локализованную и диссеминированную формы. Локализованная форма появляется на ограниченном участке и называется фиксированной. Фиксированная токсикодермия характеризуется появлением одного или нескольких округлой формы пятен, диаметр их достигает 2 — 3 см, через несколько дней они приобретают синюшный, а затем коричневый оттенок. В центре некоторых пятен образуется пузырь. Излюбленная локализация фиксированной токсикодермии — половые органы и слизистая оболочка полости рта, также высыпания могут локализоваться на других участках кожи. При появлении высыпаний на слизистой рта пузыри быстро вскрываются, образуя эрозии. Фиксированная токсикодермия развивается в результате приема сульфаниламидов, барбитуратов, салицилатов, антибиотиков, хлоралгидрата, мышьяка и других препаратов. При каждом повторном приеме соответствующего препарата процесс рецидивирует на тех же местах, все более усиливая пигментацию, и постепенно распространяется на другие участки кожного покрова. Если прием препарата прекращен, то в течение 7 — 10 дней процесс разрешается, в случае рецидивов процесс может протекать более длительно. Клиническая картина распространенной буллезной токсикодермии может иметь сходство с проявлениями многоформной экссудативной эритемы. В пользу последней свидетельствуют: преимущественное поражение тыльной поверхности кистей и стоп, невыраженный зуд, сезонность рецидивов (весна и осень), общие катаральные явления, отсутствие связи с приемом медикаментов. Тяжелейшая форма многоформной экссудативной эритемы — синдром Стивенса-Джонсона — обычно начинается внезапно и остро, с высокой температурой. На конъюнктиве век образуются ложные пленки, желтые или бело-желтые, которые можно полностью снять. Они могут занимать конъюнктиву глазного яблока и роговицу. Исчезают в течение 3 — 6 нед. В осложненных случаях остаются рубцы конъюнктивы и бельмо роговицы. Почти одновременно с изменениями конъюнктивы на коже появляются эритематозные пятна, пузыри или бугорки, отек и кровянисто-серозный экссудат на губах, слизистой оболочке рта до небной дуги с множественными пленками, со зловонным гнойным отделяемым изо рта, наружных половых органов. При тяжелом течении токсикодермии из общих симптомов могут наблюдаться функциональные нарушения со стороны нервной системы (раздражительность, сменяющаяся депрессивным состоянием, бессонница, эмоциональная лабильность и др.), повышение температуры, сопровождающееся общим недомоганием, разбитостью, преходящими артралгиями, симптомами поражения сердечно-сосудистой системы, в том числе и мелких сосудов (что обусловливает развитие геморрагического компонента), а также печени и почек (лекарственная болезнь). Субъективные симптомы в основном сводятся к ощущению зуда, жжения и болезненности кожи пораженных участков. Помимо перечисленных, встречаются и другие, более редкие формы токсикодермий. Такие лекарственные препараты, как сульфаниламиды, антибиотики, антикоагулянты, барбитураты, салицилаты могут вызывать аллергический васкулит. Мышьяк при длительном применении может способствовать появлению токсикодермии в виде гиперкератоза ладоней и подошв. Бром и йод вызывают бромодерму и йододерму, которые характеризуются появлением мягких бляшек синюшно-красного цвета, покрытых гнойными корками, после их удаления обнажается папилломатозная поверхность инфильтрата. Течение лекарственной токсикодермии при условии быстрой отмены препарата обычно непродолжительное. Однако в случае поражения сердечно-сосудистой системы и внутренних органов прогноз может быть неблагоприятным. По серьезности прогноза и трудности диагностики на первом месте среди поражений внутренних органов стоит аллергический миокардит. Иногда лекарственная аллергическая реакция проявляется в виде медикаментозного люпоидного синдрома, похожего на системную красную волчанку, но быстро разрешающегося после прекращения действия лекарственного препарата. Течение токсикодермий, вызванных экзогенными причинами, обычно острое. Токсикодермии эндогенного происхождения чаще протекают хронически.

Установить причину токсикодермии нелегко, а зачастую невозможно. Дифференциально-диагностическое значение имеет наличие симптомов поражения внутренних органов, нервной системы, сосудов при лекарственной токсикодермии. Дифференцировать буллезную токсикодермию на половых органах (в эрозивной стадии) следует от твердого шанкра, генитального герпеса, эрозивного баланопостита; розеолезную, папулезную, пустулезную токсикодермии — от соответствующих сифилидов вторичного периода сифилиса. Розеолезные проявления необходимо также дифференцировать от сыпи при краснухе, кори, скарлатине; буллезную форму отличать от ветряной оспы, пустулезную — от пиодермии. При диагностике лекарственной токсикодермии исключают все другие причины сыпи, в частности, инфекционные. Сделать это не всегда просто: сыпь при вирусной инфекции бывает неотличима от сыпи, вызванной каким-либо препаратом, назначенным до лечения этой инфекции. Оценивают время, которое прошло от начала лечения препаратом до появления симптомов и эффект отмены препарата (есть ли улучшение). Выясняют, отмечались ли ранее подобные реакции на данный препарат.

Для подтверждения причинной роли подозреваемого фактора применяют различные диагностические пробы, в том числе кожные. Более убедительные результаты дают провокационные пробы, при которых введение этиологического фактора осуществляют тем же путем, каким осуществлялся прием препарата, вызвавшего токсикодермию. Так, если токсикодермия возникла при приеме препарата внутрь, то и пробу надо проводить перорально, назначая минимальную терапевтическую дозу препарата. Проба считается положительной при развитии рецидива токсикодермии. Кожные пробы с этим же веществом могут быть отрицательными. При фиксированной токсикодермии положительными могут быть только тесты, проводимые на месте разрешившихся очагов. Провокационные пробы требуют соблюдения особой осторожности, их не следует проводить у пациентов, перенесших тяжелую форму токсикодермии. Существуют диагностические пробы, проводимые вне организма человека, также позволяющие подтвердить этиологический фактор: реакция агломерации лейкоцитов по Флеку, тест дегрануляции базофилов по Шелли, реакция бласттрансформации лимфоцитов, тромбоцитарные реакции, гемолитические тесты и др. Эти пробы основаны на реакции клеток крови больного с тем химическим веществом, которое вызвало сенсибилизацию. Возможны как ложноположительные, так и ложноотрицательные реакции.

Лечение.

Важнейшее условие лечения токсикодермии — прерывание воздействия этиологического фактора (отменяют назначенные лекарства, освобождают от работы, связанной с воздействием профессиональных вредностей, исключают контакт с бытовой химией, назначают гипоаллергенную диету). Для ускоренного выведения токсических веществ из организма назначают мочегонные средства, слабительные; проводят восстановление функции желудочно-кишечного тракта, печени, почек при токсикодермиях эндогенного происхождения. Возможно внутривенное введение поливидона, а также проведение плазмафереза, гемосорбции. Больных с токсикодермией, сопровождающейся повышением температуры тела и явлениями общей интоксикации, лучше госпитализировать. В качестве десенсибилизирующих препаратов применяют растворы глюконата кальция, тиосульфата натрия внутривенно. Более эффективно чередование двух препаратов через день. Обязательно назначение антигистаминных средств. В более тяжелых случаях препараты вводят парентерально. Желательно проводить энтеросорбцию (активированный уголь и др. сорбенты). Для улучшения работы желудочно-кишечного тракта назначают ферменты и эубиотики (бифидум-, коли-, лактобактерин). Наружное лечение обычно проводят противозудными болтушками, кортикостероидными мазями (бетаметазон, флуметазон, будезонид и др.), кремами и аэрозолями. При тяжелой токсикодермии назначают кортикостероидные препараты внутрь и внутривенно (преднизолон, дексаметазон, гидрокортизон).