Основные дизайны клинических исследований

Для каждой структуры исследования сегодня сформировались требования к его подготовке, специфические стандарты качества, обработки и представления данных. Внимательный читатель должен уяснить структуру описываемого исследования сразу, как только начинает знакомиться со статьей. От структуры исследования зависит главное — доказательность его результатов.

• — Систематический обзор — исследование, в ходе которого проводится критический анализ и оценка (а не просто совместное рассмотрение) результатов других исследований для того, чтобы ответить на заранее сформулированный ясный клинический вопрос при помощи методов, позволяющих свести к минимуму возможность появления систематической ошибки. Для этого проводится систематический поиск всех опубликованных и неопубликованных РКИ по данному вопросу, проводится их качественная оценка и врачу предоставляется готовое решение: эффективно вмешательство или нет, либо имеющейся информации недостаточно для использования вмешательства.
• — Мета-анализ — обзор, в котором при помощи количественного метода оценки обобщены данные нескольких исследований, а итоговый результат представлен в виде одного средневзвешенного показателя.
• — Рандомизированное клиническое испытание (РКИ) — исследование диагностического теста, метода профилактики или лечения, в котором участники в случайном порядке (подобному подбрасыванию монеты, например, в конверты вкладываются директивы оперировать лечить консервативно и при поступлении больного врач вскрывает конверт и следует директиве) распределяются в основную и контрольную группы, после чего за ними осуществляется наблюдение для определения эффекта вмешательства. Слепое исследованиекогда пациент не знает к какой группе он находится (например, к группе плацебо или основной).Двойное слепое исследованиекогда ни доктор, ни пациент не знают, к какой группе относится пациент. Примеры: лучше ли данный препарат по сравнению с плацебо или другим препаратом при данном заболевании; лучше ли лапароскопическая аппендэктомия по сравнению с открытым классическим способом.
• — Когортное исследование (обсервационное) — проспективное исследование факторов, которые могут послужить причиной развития того или иного заболевания. В ходе когортного исследования из лиц без изучаемого клинического исхода формируются две группы, в одной из которых участники подвергаются воздействию вредного фактора, а в другой — нет. При последующем наблюдении сравнивают частоту развития клинического исхода. Используется также и в тех случаях, когда невозможно выполнить рандомизированное испытание. Примеры: приводит ли курение к развитию рака легких; каковы физическое развитие и успехи в учебе у детей школьного возраста, родившихся недоношенными.
• — Исследования «случай-контроль" — исследование, при котором в основную группу включают пациентов с уже развившимся клиническим исходом, в контрольную — представителей популяции. Затем анализируются факторы (путем опроса, анализа историй болезней, амбулаторных карт), которые могли оказать возможное влияние на развитие заболевания. Такой дизайн — практически единственная возможность изучения редких заболеваний. Примеры: увеличивает ли наклонное положение тела во время сна риск внезапной смерти ребенка; есть ли причинная связь между высоковольтными линиями электропередач и возникновением лейкозов.
• — Описание случаев — это история болезни одного пациента. Чаще всего это описание ранее не встречавшейся побочной реакции. Описание серии случаев — описание нескольких пациентов со сходной патологией. Пример: в 1965 году на основании описания серии случаев рождения детей с аномалиями развития из продажи был отозван препарат талидомид, впоследствии подтвердился его тератогенный эффект.

Все виды исследований расположены в порядке убывания достоверности их результатов.

Рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) в современной медицинской науке является общепризнанным эталоном научного исследования для оценки клинической эффективности. Сравнение конечных результатов должно быть проведено в 2-х группах пациентов:

• § контрольная группа (лечение не проводиться, лечение проводится стандартное, традиционное лечение, пациенты получают плацебо),
• § группа активного лечения (проводится лечение, эффективность которого исследуется).
• 2. Группы пациентов должны быть сопоставимы и однородны, по крайней мере, по следующим показателям:
  • § клинические особенности заболевания и сопутствующая патология,
  • § возраст, пол, расовая принадлежность.
• 3. Группы пациентов должны быть репрезентативны (то есть, количество пациентов в каждой группе должно быть достаточным для получения статистически достоверных результатов).
• 4. Распределение пациентов на группы должно происходить случайным образом (рандомизация).
• 5. При оценке результатов должен быть исключен субъективный фактор. Для этого используют несколько типов исследований:
  • § простое слепое (о принадлежности к определенной группе не знает пациент),
  • § двойное слепое (о принадлежности к определенной группе не знают пациент и лечащий врач),
  • § тройное слепое (о принадлежности к определенной группе не знают пациент, лечащий врач и организатор испытания).
• 6. Должны быть использованы объективные критерии конечных результатов:
  • § смертность от данного заболевания,
  • § общая смертность,
  • § частота развития «больших» осложнений, в особенности опасных для жизни и инвалидизирующих,
  • § частота повторных госпитализаций,
  • § оценка качества жизни.
• 7. Результаты должны быть практически значимы и информативны. Это может быть осуществлено только при достаточно длительном наблюдении за пациентом и низким числом отказов пациентов от продолжения участия в исследовании. В настоящее время зарегистрировано 224 316 РКИ, проведенных во всем мире в различных областях медицины. Данные исследования представляют собой бесценный клинический опыт, необходимый для практической работы медицины. История внедрения РКИ изложена в редакционной статье в Международном журнале медицинской практики № 3, 1999 г.: В. В. Власов. Рандомизированные клинические испытания: 50-летие применения метода отметила английская медицина.

Общий алгоритм оценки статьи.

Рисунок 1.

Краткий словарь терминов

Исход — клинически значимое явление, лабораторный показатель или признак, который служит объектом интереса исследователя. При проведении клинических испытаний исходы служат критериями оценки эффективности лечебного или профилактического воздействия.

ОР (относительный риск) — отношение частоты изучаемого исхода среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся определенному воздействию. Относительный риск не несет информации о величине абсолютного риска (заболеваемости). Даже при высоких значениях относительного риска абсолютный риск может быть совсем небольшим, если заболевание редкое. Относительный риск показывает силу связи между воздействием и заболеванием.

СОР (снижение относительного риска) — относительное уменьшение частоты неблагоприятных исходов в группе лечения по сравнению с таковой в контрольной группе САР (снижение абсолютного риска) — абсолютная арифметическая разница в частоте неблагоприятных исходов между группами лечения и контроля.

ЧБНЛ — число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного эффекта или предотвратить определенный неблагоприятный исход у одного больного;

Шанс — отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет ОШ (отношение шансов) — отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или отношение шансов того, что событие произойдет, к шансам того, что событие не произойдет. Отношение шансов используется для представления результатов мета-анализов и исследований случай—контроль. Если заболевание очень редкое, то отношение шансов примерно равно относительному риску.

Специфичность — вероятность отрицательного результата диагностического теста в отсутствие болезни. Доля истинно отрицательных результатов теста.

Чувствительность — вероятность положительного результата диагностического теста при наличии болезни. Доля истинно положительных результатов теста.

Прогностическая ценность теста — вероятность наличия заболевания при условии известного результата теста.

Прогностическая ценность отрицательного результата теста — вероятность отсутствия заболевания при отрицательном (нормальном) результате теста.

Прогностическая ценность положительного результата теста — вероятность заболевания при положительном (патологическом) результате теста.

Поиск медицинской информации Первый вопрос: что Вам нужно? Это могут учебные материалы, клинические руководства, ответы на конкретные клинические вопросы (касательно конкретного больного) и т. д. Итак, пройдем путь от начала до конца…

Учебные материалы.

• — Самое простое — прочитать в учебнике или воспользоваться методическими разработками кафедры. Учебники сейчас — лишь свод базовых и не всегда современных понятий. Методические рекомендации, как правило, также не содержат информацию о доказанных методах вмешательств, чувствительности и специфичности диагностических методов, прогнозах и др. Сразу оговорим вопрос поиска рефератов для отработок: в любой поисковой системе (www.yandex.ru www.rambler.ru) Вы вводите ключевые слова (например, «инфаркт миокарда реферат (история болезни)») и получаете ссылки на содержащие данную информацию сайты.
• — Но если Вы желаете действительно разобраться в проблеме на современном уровне, в таком случае необходим более детальный поиск. Сначала попробуйте пойти по пути «рефератчика». В ссылках могут быть полезные материалы. В любом случае желательно посетить сайты http://www.rmj.ru, http://www.consilium-medicum.com, http://www.mediasphera.ru (интернет-адрес издательства, необходимо с него открыть страницу «Международного журнала медицинской практики»). Такой поиск может дать несколько литературных обзоров по интересующей теме, выполненных на приемлемом уровне. Дальше этого уровня «средний» студент/врач никогда не заходит. Вы же настолько современны, насколько и честолюбивы. Поэтому вы двигаетесь дальше.
• — И открываете страницу http://www.amedeo.com. Это один из самых лучших ресурсов, направляющих наш поиск в нужное русло. Вверху главной страницы Вы нажимаете на ссылку GoldenLinks и открываете каталог высококачественных медицинских сайтов (около 30 единиц). Для современного ознакомления с проблемой будут полезны ссылки Emedicine или Doctor’s Guide, где находятся статьи практически по всем нозологиям. Прочитав эти материалы, поищите обзорные статьи в журналах British medical journal, JAMA, New England Journal of Medicine (ссылки на эти журналы все на том же Амедео.ком). Обзоры дают целостное представление о проблеме и содержат полезные ссылки (references). К тому же руководства этих издательств сохраняет доступными полные версии статей для развивающихся стран и для России.
• — важный момент — статьи из журналов открываются в режиме НTML и когда Вы сохраняете статью, то выбираете формат сохранения. При сохранении в формате HTML страница сохраняется в таком виде, в каком Вы её видите. Если в статье есть таблицы и графики, они требуют отдельного сохранения (выделяете их и сохраняете так же, как HTML-файл). Но существует печатный формат PDF, в нем статья представлена, как в бумажном журнале. В формате PDF таблицы не требуют отдельного сохранения, они вставлены в текст. Такой формат, безусловно, удобней для сохранения, чем HTML. Поэтому, открывая статью, выбирайте значок Full text (PDF) и сохраняйте страницу. Выбирая значок Full text (без PDF) Вы открываете статью в HTML-формате.
• — Но 3 журнала — это, конечно же, не вся медицина, это только первая ступень поиска. Если Вас интересуют другие (специализированные) журналы, нажмите на amedeo.com вверху страницы значок Journals и откроете перечень мировых журналов, имеющих доступные полнотекстовые статьи. Их можно рассортировать по специальностям. Ознакомившись с темой посредством обзорных статей, можно найти клинические руководства по нозологиям, которые представляют собой стандарты диагностики и лечения данных заболеваний. Как искать такие руководства, будет описано ниже.
• — Оценив информацию из журналов, не поленитесь ознакомиться с другими с другими ссылками Амедео. Все это сайты высокого качества и представляют ведущие медицинские общества, организации и журналы. Безусловно, Вы найдете там массу интересного и полезного.

Клинические руководства.

— Клинические руководства (КР) — краеугольный камень современной медицины. Все то, что человечество сумело узнать о заболевании и о том, как с ним бороться, ложится на стол врачу в виде 5 страниц текста: это руководит его действиями по назначению диагностических процедур и по лечению. Помня о том, что любое вмешательство должно быть подкреплено вескими доказательствами его эффективности, мы ожидаем, что и клинические рекомендации будут основаны на строгих доказательных данных. Ниже приведен перечень сайтов, предлагающих лучшие из имеющихся на сегодняшний момент клинические практические рекомендации.

Решение конкретных клинических или академических вопросов.

• — Не все ответы можно найти в клинических рекомендациях, и не все рекомендации основаны на высококачественных доказательствах. Поэтому если отсутствуют высококачественные клинические рекомендации (основанные на данных систематических обзоров, рандомизированных клинических испытаний), при поиске ответов на вопросы об эффективности вмешательства, прогнозе, ценности диагностического теста, риске развития определенной патологии, необходимо избрать другую стратегию. Необходимо найти информацию, опираясь на иерархию доказательных данных: систематический обзор (мета-анализ) > рандомизированные клинические испытания > когортные (обсервационные исследования) > исследования «случай-контроль» > описания случаев. Отдельно стоят фармакоэкономические и фармакоэпидемиологические исследования. Это означает, что наивысшей степенью достоверности обладает систематический обзор. И именно его мы и пытаемся найти в первую очередь.
• — Поиск систематического обзора мы начинаем с базы данных систематических обзоров Кокрановского сотрудничества по адресу: http://www.update-software.com/abstracts/mainindex.htm (алфавитный каталог)

http://www.update-software.com/abstracts/crgindex.htm (распределение по группам заболеваний). База содержит более 2500 рефератов систематических обзоров, выполненных на высоком методологическом уровне. Именно эти данные заслуживают наибольшего доверия. Если база не содержит обзор по необходимой теме, мы открываем базу данных систематических обзоров, выполненных не входящими в Кокрановское сотрудничество авторами http://nhscrd.york.ac.uk.

Существует также постоянно обновляемый международный источник научно обоснованных данных — справочник Clinical Evidence (он выходит на русском языке с опозданием на год в издательстве «Медиа Сфера» под названием «Доказательная медицина»). Вопросы распределены по нозологическим единицам и содержат информацию относительно прогноза, профилактики, эффективности лечения. Такой справочник — единственное в своем роде издание — электронная версия обновляется ежемесячно, информация основана только на данных систематических обзоров и рандомизированных клинических испытаний. Интернет-адрес: http://www.clinicalevidence.com (открывается также с сайта BMJ).

Если не удалось найти ни клинические рекомендации, ни систематический обзор и в базе данных Clinical Evidence отсутствует необходимая информация, то пришло время обратиться к базе данных Medline, содержащую рефераты и ссылки на полнотекстовые версии более 11 000 000 статей. Поиск в Medline ведется посредством системы Pubmed.

Pubmed открывается из ссылок Амедеоточкаком. Для поиска информации необходимо ввести ключевые слова в окне поиска. Слова связываются собой посредством предлогов AND (в значении «а также») и OR (в значении «или»). Например, Вас интересуют статьи, посвященные лечению пневмоний у детей. В окне поиска Вы вводите слово pneumoniaи получаете результаты поиска — несколько тысяч статей. Затем Вы сужаете область поиска до пневмоний у детей и вводите pneumonia AND children. Количество статей уменьшилось вдвое. Теперь ограничьте поиск лечением и введите pneumonia AND children AND treatment. Вы получаете приемлемое для просмотра количество ссылок. Чтобы просмотреть реферат (abstract) щелкните по окну в виде листа рядом с названием (окно с зеленой линией означает, что статья доступна бесплатно в полнотекстовом варианте, желтый цвет окна без зеленой полосы означает, что доступен только реферат статьи). Чтобы сохранить статью, выберите Файл — сохранить как — веб-страница, только HTML. Выбрав вверху страницы Limits, Вы можете ограничить поиск, например, только РКИ или обзорами, или полом/возрастом (различные варианты ограничений). OR вводится при поиске, например, касательно детей и подростков — children OR adolescents. Облегчить поиск можно, выбрав в левом столбце страницы категорию Clinical Quieres, выделив соответствующий пункт (диагноз, прогноз, лечение, профилактика и т. д.) и набрав в окне поиска тему (например, та же pneumonia AND children). Проделав вышеперечисленные манипуляции, Вы получаете несколько ссылок. Несмотря на то, что такой поиск приводит к обнаружению большинства статей, имеющих отношение к исследуемой теме, практически все они не доступны в полнотекстовом режиме, а только в виде рефератов. В развитых странах врач посылает запрос о недоступных статьях в больничную библиотеку, откуда получает полнотекстовые версии, либо доступ к большинству необходимых журналов уже оплачен для врача администрацией лечебного заведения или Министерством здравоохранения.

Конечно, интернет-пространство предоставляет большое количество информации, как для профессионалов здравоохранения, так и для пациентов. Но всему ли стоит доверять? Открыв книгу, мы видим авторов, издательство, качество оформления, ссылки и др. Для того, чтобы определить, стоит ли доверять информации, доступной в Сети, группа исследователей из Департамента здравоохранения США провела поиск критериев оценки качества сайтов в научной литературе (BMJ 1999;318;647−647)(в скобках указано количество статей в процентах, в которых присутствовали данные критерии): содержание (качество, достоверность, точность, глубина информации) (30%), дизайн сайта (интерактивность, презентативность, медиа-средства, графика) (22%), информация об авторах, спонсорах, разработчиках (организация-заказчик, цели, поддержка) (20%), текущая информация (частота обновления) (14%), организация-заказчик (репутация, доверие) (11%), удобство использования (9%), доступность (необходимость оплаты за подписку) (9%), качество ссылок (5%), документация (ясные ссылки и баланс доказательств) (5%), постоянные пользователи (3%), контактный адрес и механизм обратной связи (2%), поддержка пользователей (руководство по использованию) (2%).