Механизмы формирования ОРД

Различают следующие механизмы формирования ОРД:

• 1. Комплементация гамет — слияние нуллисомной по определенной хромосоме набора одной гаметы с дисомной по этой же хромосоме другой гаметой. Вероятность такого события не так уж мала, поскольку у человека, в отличие от других видов, спонтанная частота числовых хромосомных нарушений в сперматозоидах и яйцеклетках достаточно высока и составляет около 4% и 19% соответственно. Исходя из частоты анеуплоидных гамет и их случайного соединения, Частота ОРД может достигать до 1 случая на 3000 зигот.
• 2. Редукция трисомии. Возникает у первоначально трисомного по какой-либо хромосоме зародыша в результате последующей потери единственной хромосомы, происходящей от одного из родителей, с сохранением двух хромосом другого родителя (рис. 1б). Это событие может происходить как вследствие нерасхождения хроматид в метафазе, так и при отставании хромосомы в анафазе во время первых митотических делений зиготы. Поскольку большинство событий нерасхождения хромосом у человека возникают в I мейотическом делении у матери, то имеется более высокая вероятность возникновения трисомии с двумя разными гомологичными материнскими хромосомами. Следовательно, редукция данной трисомии в результате потери отцовской хромосомы приведет к гетеродисомному типу ОРД материнского происхождения. Следует отметить, что в целом частота ОРД материнского происхождения приблизительно в 3 раза чаще отцовской, а редукция трисомии является наиболее частым механизмом возникновения ОРД у человека.
• 3. Постзиготическая дупликация моносомии — дупликация единственной хромосомы, полученной от одного родителя, в митотически делящихся клетках зародыша у первоначально моносомной по данной хромосоме зиготы. Коррекция моносомии является более редким по сравнению с редукцией трисомии событием и приводит к изодисомии по целой хромосоме с гомозиготизацией всех локализованных в данной хромосоме генов. Учитывая данные о более высокой вероятности возникновения нерасхождения хромосом в I мейотическом делении у матери, можно предполагать более высокую вероятность возникновения дупликации единственной хромосомы отца с возникновением изодисомной формы ОРД отцовского происхождения.
• 4. Митотическая рекомбинация (обмен между хроматидами гомологичных хромосом в соматических клетках) или генная конверсия (замена некоторой последовательности ДНК в хромосоме одного родителя гомологичной ей последовательностью ДНК хромосомы другого родителя) являются событиями, которые могут привести к ОРД по отдельным участкам хромосом. В результате рекомбинации между отцовской и материнской хроматидами на ранних стадиях митотически делящейся зиготы и последующей потери другой дочерней клеточной линии может возникнуть сегментная ОРД без мозаицизма. Однако в случае сохранения обеих дочерних I клеток и их последующего размножения может наблюдаться мозаицизм. Особенно это характерно для синдрома Видемана-Беквита, который относительно часто возникает в результате постзиготической рекомбинации гомологичных хромосом в дистальном участке короткого плеча хромосомы 11с образованием сегментной ОРД отцовского происхождения.

Удивительными примерами, иллюстрирующими эти положения, являются хромосомные синдромы Прадера-Вилли и Энгельмана, обусловленные микроделециями в области 15q11−13.