Неопиоидные регуляторные пептиды

Вещество (субстанция) Р (SP) — РП, включающий в свой состав 11 аминокислотных остатков, был первым пептидом с доказанной активностью медиатора. SP, в отличие от классических медиаторов, синтезируется не в синаптических окончаниях, а в перикарионе первичных сенсорных нейронов спинномозговых ганглиев, перемещается к пресинаптическому окончанию из сенсорных нейронов под влиянием деполяризации в присутствии ионов кальция, вызывая мощное возбуждение сенсорных нейронов второго порядка.

Это пептид обнаруживается в высоких концентрациях в гиппокампе, неокортексе, а также в афферентных С-волокнах периферических нервов, участвующих в передаче информации в болевых и температурных сигналах. Вещество Р может обнаруживаться в одних окончаниях вместе как с классическими нейромедиаторами (серотонином, АХ, ГАМК, катехоламинами), гак и с другими пептидами (вазоактивным интестинальным пептидом, ониоидными пептидами, соматостатином, нейротензином).

Нейропептид У состоит из 36 аминокислотных остатков. Он выявляется иммуноцитохимическими методами в центральной и периферической нервной системе в значительных концентрациях. Особенно высокое содержание нейропептида Y обнаруживается в нервных центрах и в окончаниях идущих от них периферических нервов, контролирующих работу сердечнососудистой системы. При этом обнаруживается наличие и взаимодействие нейропептида У с НА, что характерно для симпатических нервов гладких мышц кровеносных сосудов и других органов. Все известные рецепторы к нейропептиду У — метаботропные (связанные с G, — или G^-белками), и их стимуляция вызывает угнетение продукции цАМФ или возрастание внутриклеточной концентрации Са²⁺. Нейропептид У относится к наиболее распространенным нейропептидам в ЦНС. Он участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы, потребления пищи и пищеварения, в контроле циркадных ритмов, регулирует высвобождение половых гормонов. Кроме того, известно об участии нейропептида У в механизмах обучения и памяти, формировании тревожных состояний, пищевом поведении.

Соматостатин представляет собой пептид из 14 аминокислот. Образуясь в гипоталамусе, этот нейрогормон тормозит секрецию гормона роста (соматотропина) клетками гипофиза. Регуляторные функции соматостатин выполняет в вегетативных ганглиях и в клетках внутренних органов, а также в нейронах спинномозговых ганглиев, гипоталамусе, миндалинах и коре большого мозга. Судя по косвенным данным, соматостатин играет роль в развитии некоторых нейродегенеративных заболеваний.

Нейротензин — состоящий из 13 аминокислот, эволюционно древний пептид, встречающийся даже у простейших. У позвоночных обнаружен в телах и окончаниях нейронов промежуточного мозга, базальных ядер, лимбической системы. Часто бывает ко-медиатором энкефалинов и эндорфинов, а также классических медиаторов (ГАМК, НА, Д). Рецепторы ассоциированы с G-белками. Нейротензин участвует в терморегуляции (вызывает гипотермию), пищевом поведении (уменьшает потребление нищи), опосредовании анальгетических эффектов, во взаимодействии с дофаминергическими нигростриатальной и мезолимбической системами ГМ. На периферии он расширяет кровеносные сосуды, вызывая падение артериального давления, повышает уровень сахара в крови (гипергликемия).

Пептидные гормоны желудочно-кишечного тракта подразделяют на два семейства. К семейству гастрина относят гастрин и холецистокинин, а к семейству секретина — секретин, глюкагон, вазоинтестинальный пептид и гастроингибин. Все эти пептиды оказывают непосредственное воздействие на функционирование желудочно-кишечного тракта, но вместе с тем они участвуют в регуляции других систем организма, включаясь в общую систему нейрогормоналыюй регуляции организма. Во всяком случае, присутствие всех этих гормонов зафиксировано в ЦНС.

Гастрин — секретируется клетками желудка и двенадцатиперстной кишки и попадает в кровоток. Основное физиологическое действие гастрина заключается в секреции соляной кислоты клетками стенки желудка и регуляции роста слизистой оболочки желудка.

Выброс гастрина стимулируется в основном нищей и в меньшей степени — свободными жирными кислотами, аминокислотами и пептидами. Гастрин выделяется также при раздражении блуждающих нервов. Он усиливает моторику желудочно-кишечного тракта и выработку ферментов поджелудочной железой, расслабляет пилорический сфинктер и усиливает тонус сфинктера пищевода.

Холецистокинин — пептид из восьми аминокислотных остатков (ХЦК-8); секретируется клетками двенадцатиперстной и тощей кишки. ХЦК выявлен также в нейронах, иннервирующих дистальные отделы кишечника. В ЖКТ ХЦК высвобождается в ответ на поступление некоторых пищевых аминокислот, особенно триптофана и фенилаланина, а также липидов и свободных жирных кислот. ХЦК вызывает сокращение желчного пузыря и стимулирует высвобождение ферментов поджелудочной железы. Содержание ХЦК-8 и его фрагмента ХЦК-4 очень велико в коре ГМ, где они выполняют роль ингибиторов пищевого поведения. Кроме того, ХЦК-4 является одним из «внутренних» факторов, вызывающих состояние тревожности, страха и паники.

Секретин — высвобождается в стенках тонкого кишечника при поступлении в него «кислой» пищи из желудка и стимулирует вместе с ХЦК выделение бикарбонат-анионов поджелудочной железой.

Вазоинтестинальный пептид (ВИП) состоит из 28 аминокислотных остатков. ВИП обнаруживается во многих тканях, но особенно его много в ЖКТ, где он образуется на всем протяжении от пищевода до прямой кишки.

Высвобождение ВИП модулируется другими нейронами, медиаторами которых являются опиоиды или соматостатин. Важной функцией ВИП в кишечнике является его участие в расслаблении кишечной стенки вслед за перистальтической волной, так как он выделяется только в фазу расслабления.

ВИП обнаружен в различных отделах нервной системы. Показано, что этот пептид стимулирует половое поведение, но слегка подавляет обучение и память.

Гастроингибирующий пептид (ГИП) состоит из 42 аминокислотных остатков и принадлежит к семейству секретина. В ЖКТ особенно большие его концентрации отмечаются в двенадцатиперстной и тощей кишке. Высвобождение ГИП стимулируют глюкоза, аминокислоты и свободные жирные кислоты: оно модулируется также другими гормонами. Важной функцией ГИП является усиление секреции инсулина при гипергликемии.

Как увеличение, так и уменьшение выброса РП может лежать в основе целого ряда патологических состояний, в том числе связанных с нарушениями функций мозга. Выше уже говорилось о том, что тиролиберин — эффективный антидепрессант, но в больших количествах он может привести к возникновению маниакальных состояний. Мелатонин, напротив, — фактор, способствующий возникновению депрессии.

Несомненно, что нарушение в обмене некоторых РП лежит в основе заболевания шизофренией. Так, у больных в крови заметно повышен уровень некоторых опиоидных пептидов, а пептиды других классов (холецистокииин, дез-тирозил-гамма-эндорфин) обладают явным антипсихотическим эффектом.

Имеются сведения о том, что избыток некоторых РП может провоцировать судорожные состояния, тогда как другие РП обладают противосудорожными эффектами.

Очень велика роль РП и рецепторов к ним в генезе таких распространенных в наше время патологических состояний, как алкоголизм и наркомания. Ведь вводимые наркоманами в организм морфин и его производные взаимодействуют именно с теми рецепторами, которые у здорового человека необходимы для нормальной работы системы эндогенных пептидных опиоидов. Поэтому для лечения наркоманов, в частности, применяются блокаторы опиатных рецепторов.