КЛИНИКА ПОЗДНИХ токсикозов БЕРЕМЕННЫХ

Водянка, или отеки, беременных — одна из основных форм поздних токсикозов — сначала появляется на нижних конечностях, а затем распространяется на брюшную стенку, наружные половые органы, туловище, лицо и наконец, на все тело. Степень выраженности отеков и их распространения может быть различной, не обязательна также указанная последовательность их появления. Появление отеков связано с сосудистыми нарушениями в системе капилляров, в результате чего увеличивается пропускаемость сосудов, жидкая часть крови выходит в ткани и там задерживается. Одним из самых ранних объективных признаков развития токсикоза является чрезмерное нарастание массы тела в III триместре беременности, при этом видимых отеков может не быть.

Вопрос о выраженности плодовых антигенов на клетках трофобласта, находящихся в прямом контакте с материнским организмом, остается открытым. Познание механизмов, поддерживающих иммунологический гомеостаз системы мать-плацента-плод, имеет общебиологический смысл. Достоверно установлено наличие антигенов трофобласта в культуре в отличие от так называемых краткосрочных культур, которые по сути отражают их состояние in vivo. Уже выявлено несколько иммунорегуляторных механизов, определяющих особое положение трофобластической ткани. Фибриноид как механический и электростатический защитный фактор изучается давно. Можно предполагать, что поступающие в кровоток матери около 100 000 антигенных субстанций трофобластической ткани являются потенциальными толерогенами и их структурно-функциональное состояние индуцирует выработку так называемых блокирующих антител_у которые защищают пограничную зону плаценты — синцитиои цитотрофобласт — от разрушения эффекторными лимфоцитами матери. Блокирующие антитела представлены, видимо, aHTH-DR-антителами (наличие DR-антигенов установлено на клетках трофобласта). В последние годы придается большое значение блокирующим антителам, которые направлены к специфическому TAi (носителю) плаценты и индуцируются гаптенной частью ТА₂, перекрестно реагирующего с антигенами мембраны лимфоцитов матери.

Таким образом, антигены плаценты в толерогенной форме, блокирующие антитела и их возможное участие в образовании иммунных комплексов, HLA-A-, В-, С-антитела, способные к элиминации и образованию иммунных комплексов, — все это представляет комплекс специфических иммунорегуляторных механизмов.

Принципиально важное значение имеет установленная возможность увеличения продукции супрессорных клеток под влиянием воздействия иммунных комплексов, хорионического гонадотропина и а-фетопротеина, что расширило наши познания не только в понимании механизмов взаимодействия гуморальных и клеточных звеньев иммунитета, но и взаимосвязей иммунной и эндокринной систем.

Т-клеточная супрессия при беременности является практически мало разработанным вопросом, а супрессия, связанная с В-клетками, остается пока непознанной областью. Иммунофизиологические регуляторные механизмы эмбриона являются малодоступным объектом, и наши познания базируются на данных, полученных при изучении пуповинной крови, состояние которой отражает, по крайней мере, события III триместра беременности. Установлены резкие морфологические различия клеток пуповинной крови и крови взрослого человека. Это дает основание считать, что это клетки переходного типа, превышающие в десятки раз количество аналогичных клеток у взрослых лиц, являются материальным субстратом и показателем внутриутробной активации иммунной системы плода под влиянием либо антигенов, отражающих несовместимость, либо бактериально-вирусного происхождения. Эта защитная реакция развивающегося плода определяет, видимо, процесс быстрой элиминации антигенов, проникающих из организма матери.

Таким образом, вопросы иммунобиологических взаимодействий в системе мать-плацента-плод интенсивно изучаются. Получено большое количество серьезных фактов, позволяющих на сегодняшний день считать обоснованной экспрессию отцовских антигенов на всех элементах плода и внезародышевых образованиях, проявляющуюся с ранних этапов оплодотворения, развитие полноценного ответа иммунной системы матери и, видимо, плода. Считается доказанным существование сложного, эволюционно отработанного механизма с участием всех основных гомеостатических систем физиологической регуляции, сохраняющего состояние толерантности в системе мать-плацента-плод, причем главенствующая роль в механизмах регуляции принадлежит иммунной системе.

Вероятно, эволюцией определены и биологически целесообразные нейроэндокринные и иммунорегуляторные реакции на заключительном этапе беременности, когда происходит физиологическое отторжение плода, выросшего в утробе матери, но так и не ставшего подобным ей. В течение последнего месяца беременности в плаценте начинают проявляться дистрофические изменения локального характера, нарушающие ее барьерные функции. Эти изменения «цементируются» фибриноидом (фибрином в сочетании с сывороточными белками матери и плода).

Площадь фибриноида в плаценте в норме составляет около 10% от ее поверхности. В этих условиях существенно возрастает взаимопроникновение антигенов матери и плода, усиливая формирование и активность общих и локальных компенсаторно-приспособительных механизмов супрессивного характера. Хотя они и достигают своего максимума к моменту родов, но уже не способны предотвратить физиологическое отторжение аллогенного плода при сформировавшемся специфическом нейрогормональном статусе в материнском организме к концу беременности.

Механизмы инициации процессов, ведущих к отторжению плода у различных видов животных, еще недостаточно изучены.

Имеющиеся данные позволяют полагать, что у овец основная роль в инициации родов принадлежит гипофизарно-надпочечниковой системе плода. Концентрация глюкокортикоидов в циркуляторном русле плода овцы постепенно нарастает в последние 15 дней беременности, резко повышается в последние 3−4 дня и особенно перед рождением и в начале родового периода. Роды у овец задерживаются при внутриматочной гипофизили адреналэктомии, а при введении плоду кортизола или кортикотропина индуцируются родовые схватки.

Резкое повышение в конце беременности и с началом родового процесса в крови плода концентрации кортикостероидов ведет к повышению скорости секреции эстрогенов плацентой и снижению секреции прогестерона. Как известно, высокая локальная внутриматочная концентрация прогестерона может эффективно блокировать клеточный иммунный ответ на чужеродные антигены. При беременности прогестерон ингибирует опосредованную через Т-лимфоциты реакцию отторжения плода. Снижение секреции прогестерона перед родами, с одной стороны, значительно снижает блокаду иммунного ответа по отторжению аллогенного плода, а с другой — повышает чувствительность матки к окситоцину и другим стимуляторам миометрия.

Синергично с прогестероном (по поддержанию беременности) действует продуцируемый децидуальной оболочкой и желтым телом релаксин, концентрация которого в сыворотке крови и желтом теле достигает максимальных значений в первом триместре беременности, затем снижается (на 20%) и остается на таком уровне до конца беременности.

Процессы повышения концентрации эстрогенов и снижения секреции прогестерона в плаценте взаимосвязаны. Повышение глюкокортикоидов в циркуляторном русле плода ведет к активации 17а-гидроксилазы плаценты, в результате чего увеличивается синтез 7а-гидроксипрогестерона, который превращается в андрогены, являющиеся предшественниками эстрогенов. Субстратом для образования 17а-гидроксипрогестерона является прогестерон, в связи с чем концентрация прогестерона в плаценте уменьшается, а концентрация эстрогенов повышается, т. е. увеличивается отношение эстрогены-прогестерон.

Индуцированное глюкокортикоидами повышение концентрации эстрогенов вызывает активацию простагландинов (ПГ, ПГЕ ПГд), которые вместе с другими производными арахидоновой кислоты (простациклином и тромбоксанами) выполняют основную (критическую) роль в родоразрешении. Основным источником производных арахидоновой кислоты является сама матка и ее содержимое. Активированные простагландинами рецепторы действуют на сократительные белки матки через цАМФ или Са²⁺.

Простагландины играют центральную роль в инициации родов во взаимодействии с другими гормонами — окситоцином, пролактином, релаксином. Рецепторы к окситоцину

имеются в децидуальной оболочке и миометрии. Их число в течение беременности прогрессивно увеличивается и достигает максимума к началу родов. Окситоцин влияет на процесс родов путем стимуляции синтеза простагландинов в децидуальной оболочке, а также путем непосредственного усиления сократительной функции гладких мышц матки.

Резкое увеличение числа рецепторов окситоцина в децидуальной оболочке и миометрии, по-видимому, является одним из начальных этапов процесса инициации родовой деятельности даже в том случае, если уровень окситоцина в материнском организме во время родов не повышен. Продуцируемый децидуальной оболочкой и гипофизом пролактин, концентрация которого в сыворотке крови матери к концу беременности увеличивается в 10 раз, а в амниотической жидкости в 5−10 раз превышает его содержание в сыворотке крови матери, также способен индуцировать продукцию простагландинов в децидуальной оболочке и повышать сократительную способность миометрия.

Основными стимуляторами продукции пролактина являются, по-видимому, эстрогены, секреция которых, как указано выше, возрастает по мере увеличения сроков беременности. При этом выявлены гиперплазия и гипертрофия лактофоров гипофиза матери. Продуцируемый желтым телом и децидуальной оболочкой релаксин, максимальная концентрация которого в сыворотке крови и в желтом теле матери отмечается в первом триместре, а затем снижается примерно на 20%, действует синергично с прогестероном, поддерживая развитие беременности, а в поздние сроки участвуя в размягчении шейки матки.

Следовательно, у жвачных, в частности у овец, основным фактором, индуцирующим родовой процесс, является плод (активация его гипофизарно-надпочечниковой системы). В то же время имеются данные о том, что у человека и приматов контроль родовой деятельности имеет преимущественно паракринную природу, а основным инициирующим и контролирующим родовой процесс фактором у женщин являются плодные оболочки.

Нарушение рассмотренных выше механизмов сохранения аллогенного плода может привести к самопроизвольному прерыванию беременности с последующим полным или частичным рассасыванием зародыша либо с изгнанием из матки мертвого (выкидыш) или не вполне зрелого (недоношенного) плода. Изгнание недоношенного плода (преждевременные роды) обычно происходит у крупных животных за 1−4 недели, у мелких — за 1−2 недели до нормальных родов.

Причины самопроизвольного прерывания беременности многообразны: количественная и качественная неполноценность рациона; воздействие различных патогенетических факторов непосредственно на плод и плодные оболочки; нарушение взаимоотношений плода и матери вследствие генетических и эндокринных расстройств, воздействия инфекций и других факторов.

Среди причин невынашивания беременности, наиболее тесно связанных с иммунной системой как материнского организма, так и плода, ведущими являются бактериальные и вирусные инфекции. У сельскохозяйственных животных невынашивание беременности нередко имеет место при бруцеллезе, паратифе, вибриозе, трихомонозе, инфекционной анемии лошадей, контагиозной плевропневмонии лошадей, сапе, сибирской язве, чуме крупного рогатого скота, острых и хронических эндометритах и других заболеваниях. Основные звенья патогенеза невынашивания беременности — избыточная сократительная деятельность маточных мышц и изменения микроциркуляции в области фетоплацентарного комплекса. При этом в последние годы все более выявляется роль инфекционных агентов в индукции нарушений механизмов регуляции иммунологических функций, направленных на сохранение аллогенного плода. Такие нарушения могут касаться основных клеток иммунной системы — Ти В-лимфоцитов, а также фагоцитов, естественных киллеров, белков системы комплемента, иммуноглобулинов, цитокинов, продуктов метаболизма.

При бактериальных инфекциях бактериальная фосфолипаза А₂ может вмешаться в цикл метаболизма арахидоновой кислоты и увеличить продукцию простагландина Е₂, являющегося мощным стимулятором сокращения мышц матки. Кроме того, при наличии генитальной инфекции в незрелых плацентах достаточно выражены воспалительные изменения со значительной инфильтрацией мононуклеарными фагоцитами как ворсин, так и межворсинчатого пространства. Инфильтрация плаценты мононуклеарными фагоцитами при генитальной инфекции сопровождается значительной активацией плацентарных макрофагов с усилием в них аэробного и анаэробного окисления, повышением экспрессии F^- и CR1-рецепторов и продукции цитокинов, в том числе фактора некроза опухолей (ФИО). ФИО помимо непосредственно иммунорегулирующих свойств (модулирующее влияние на действие гонадотропных гормонов, формирование иммунных взаимоотношений материнского организма и плода, рост и развитие тканей трофобласта и эмбриона) обладает и обширным спектром метаболической активности. Избыточная продукция ФИО активированными макрофагами может привести к прерыванию беременности вследствие возможных деструктивных изменений и циркуляторных нарушений в плаценте.

Таким образом, на фоне генитальных инфекций активация плацентарных макрофагов различными микроорганизмами и продуктами их жизнедеятельности носит деструктивный характер и реализуется, вероятно, в форме нарушений микроциркуляции и секреции биологически активных продуктов (простагландинов, ФНО, тромбоцитактивирующих факторов и др.) с последующим развитием биологических реакций, приводящих к нарушению плацентации и отторжению плода. Дистрофические изменения и циркуляторные нарушения в плаценте всегда обнаруживаются после срочных и преждевременных родов.

Благодаря секреции плацентарными макрофагами тромбоцитактивирующих факторов и непосредственному воздействию на тромбоциты различных инфекционных агентов, а также при некоторых аутоиммунных заболеваниях (чаще всего на фоне системной красной волчанки — СКВ) происходит активация тромбоцитов, сопровождающаяся быстрым перемещением отрицательно заряженных фосфолипидов (фосфатидилсерина, кардиолипина и фосфатидилинозитола) с одного слоя мембраны на другой (flip-flop). В результате этого отрицательно заряженные фосфолипиды оказываются на наружной поверхности мембраны тромбоцитов, становятся доступными для связывания с образующимися против них антифосфолипидными антителами, что способствует созданию условий для взаимодействия на поверхности тромбоцитов факторов свертывающей и антисвертывающей систем крови, агрегации тромбоцитов, образованию тромба, укреплению его волокнами фибрина, возникновению инфаркта плаценты и, как следствие, нарушению микроциркуляции в репродуктивной сфере и невынашиванию беременности.

Процесс активации тромбоцитов и образования антифосфолипидных аутоантител, сопровождающийся нарушением репродуктивной функции у женщин, получил название антпифосфолипид ного синдрома (АФЛС), при котором реализуются и дефекты регуляции системы комплемента по классическому пути антителами, связавшимися с фосфолипидами мембран тромбоцитов.

При вирусных инфекциях механизмы невынашивания беременности остаются менее выясненными. Возможны воздействие вирусов на организм матери и вирусное повреждение плода. Имеются данные о том, что у женщин с преждевременными родами во время беременности наряду со снижением общего количества Т-лимфоцитов в периферической крови происходит достоверное снижение Т-лимфоцитов фенотипа CD4⁺, а также значительное снижение числа В-лимфоцитов, более выраженное, чем при физиологически протекающей беременности. Известно, что цитотоксичность натуральных (естественных) киллеров (NK-, ЕК-клеток) при физиологически протекающей беременности прогрессивно снижается по мере увеличения срока беременности, что может способствовать сохранению аллогенного плода в материнском организме.

Однако имеются наблюдения о связи спонтанных абортов у мышей с повышенной инфильтрацией децидуальной ткани натуральными киллерами, а также о достоверном повышении функциональной активности ЕК-клеток у женщин с угрозой прерывания беременности. Наиболее высокая функциональная активность ЕК (МК)-клеток отмечена у женщин с самопроизвольно прервавшейся беременностью. До недавнего времени трудно было найти объяснение возможному участию ЕК-клеток в процессах, ведущих к невынашиванию беременности, учитывая, что активность ЕК-клеток при физиологически протекающей беременности тормозит выделяющие трофобластом сывороточные факторы. Кроме того, молекулы ГКГС I класса, которые имеются на всех типах клеток, кроме эритроцитов и клеток ворсинчатого трофобласта, предотвращают цитотоксическое действие ЕК-клеток в отношении аутологических мишеней. Следовательно, мишенями для естественных киллеров могут быть лишь клетки, утратившие молекулы ГКГС I класса.

В настоящее время получены данные о том, что мишенями для ЕК-клеток могут служить клетки, быстро пролифирирующие и трансформированные, в том числе вирусами. Стало известно, что некоторые вирусы (аденовирусы и др.) не только активируют ЕК-клетки путем индуцирования выделения макрофагами ИФ₂, ИФр и ИЛ-12 (при этом 100-кратно увеличивается активность ЕК-клеток), но и ингибируют экспрессию молекул ГКГС I класса в клетках-мишенях. К тому же ИЛ-2, продуцируемый проявляющимися в очаге инфицирования (при формировании воспалительного процесса) Тх-1 -клетками, снимает ингибирующий эффект аутологичных молекул ГКГС I класса в отношении ЕК-клеток, а также завершает их превращение в лимфокинактивированные киллеры.

В частности, высокое значение активности ЕК-клеток выявлено у женщин с цитомегаловирусной инфекцией, при которой нередко наблюдаются привычные выкидыши, мертворождения, пороки развития. Возбудителем данного заболевания является цитомегаловирус (ЦМВ) человека, относящийся к семейству герпетических вирусов, которые характеризуются прежде всего способностью персистировать в организме с периодическими обострениями хронической инфекции. Максимальная цитотоксическая активность ЕК-клеток отмечена при цитомегаловирусной инфекции, сопровождающейся преждевременными родами. В связи с этим исследование функциональной активности натуральных киллеров может служить в определенных условиях прогностическим критерием, позволяющим оценить риск возможного самопроизвольного прерывания беременности и содействовать своевременному принятию мер для сохранения беременности.