Морфологическая характеристика стромы серозных раков яичников и прогноз заболевания

Актуальность исследования.

В начале третьего тысячелетия рак яичников остаётся одним из самых тяжёлых онкологических заболеваний. Рак яичников (РЯ) нередко называют «киллером № 1». Это наиболее агрессивная злокачественная опухоль женских гениталий. Смертность от него выше, чем от рака шейки матки и эндометрия вместе взятых (А.В.Малек, Е. В. Бахидзе, 2005). Занимая по частоте 5-е место среди злокачественных новообразований у женщин, рак яичников является ведущей причиной смерти у онкогинекологических больных (Трофимова И.Н., Никитин А. Ю., 2004; Bertone-Johnson E.R., 2005). В большинстве развитых стран Европы и Северной Америки отмечается неуклонный рост заболеваемости раком яичников. В России показатель заболеваемости за последние 10 лет увеличился на 8,5% (Урманчеева А.Ф., Кутушева Г. Ф., 2001). По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР), ежегодно в мире выявляется 166 000 новых случаев рака яичников и более 100 000 женщин погибают от прогрессиро-вания заболевания (2002). Во многих странах эта патология занимает среди злокачественных новообразований 6-е ранговое место (2000г.). В США в 2000 г. было зарегистрировано 23 100 больных раком яичников и 14 000 из них умерли (Greenlu RT. Murrau Т et al., 2000). В России этот показатель в 2000 г. составил 11 700 и 7300 соответственно. По данным онкологической статистики, за период с 1990 по 1999 годы в России от злокачественных опухолей яичников умерло более 86 тысяч женщин. Ежедневно, в среднем, в РФ регистрируется 17 случаев смерти от этой патологии, каждые 2 часа в России умирает 1 женщина, страдающая раком яичников (Новикова E.F., Ронина Е. А. и соавт., 2001). Вероятность заболеть раком яичником для новорождённой девочки в России составляет 1,0%, умереть — 0,6%. Вероятность для 30 летней больной раком яичника умереть от этой карциномы в 17 раз выше, чем от другой причины, но с увеличением возраста различия нивелируются: в 50−54 года — до 8,5, в 60−64 до 3,7, а, в 75- летнем возрасте имеется большая вероятность умереть от другой причины (22,9%), чем от основного заболевания (15%) (Давыдов М.И., Аксель Е. М.,.

2002). В целом заболеваемость злокачественными опухолями яичников достигает 16,4, а летальность 8,2 на 100 000 женского населения (Козаченко В.П.,.

2003).

Отсутствие патогномоничных симптомов при данной овариальной патологии, достаточной онкологической настороженности у врачей общей лечебной сети приводят к тому, что 70−85% женщин поступают для первичного лечения, имея IIIIV клиническую стадию опухолевого процесса (Паниченко И.В., 1997, 1998, 1999; Kikkawa F. et al., 1996). По X. Фредериксену (1997) 5-летняя выживаемость больных составляет 30%. Сведения А. Е. Колосова (1996) почти аналогичны- 20−25%. Из эпителиальных раков яичников наиболее низкие цифры этого показателя в группе серозных раков. Так, по данным К. И. Жорданиа (1992), в течение 5 лет из 97 больных серозной аденокарциномой яичников были живы 2 (2,1%), из 17 больных муцинозной опухолью яичников-4 (23,5%), из 13 с эндометриоидной опухолью- 4 (30,7%), из 8 со светлоклеточной опухолью-0 (0%), из 17 больных недифференцированным раком- 0 (0%). Лечение рака яичников включает хирургическое вмешательство, системную химиотерапию, лучевое лечение и иммунотерапию. Хирургический метод заключается в тотальной гистерэктомии с билатеральной сальпингоовариэктомией и одновременным удалением большого сальника, а также лимфатических узлов малого таза и парааортальных. Операции в настоящее время придаётся первостепенная роль и как самостоятельному методу, и как эффективному этапу в комплексе лечебных мероприятий и при любой клинической стадии (Харитонова Т.В., 2002). Неутешительные исходы лечения рака яичников в немалой степени связаны с отсутствием чётких представлений о патогенезе заболевания при значительном гистологическом полиморфизме. Исследования последних лет свидетельствуют о возможном влиянии на развитие карцином яичников гормональных, генетических и вирусных причин. В то же время до сих пор рак яичников остаётся, по выражению De Vita, «загадкой, упакованной в загадку» (1976).

Строма опухоли, являясь опорнотрофическим каркасом любого новообразования, лежит в основе активного взаимодействия между опухолью и организмом-носителем (Николаев А.А., 1975), служит плацдармом для развёртывания иммунных реакций, роста и формирования сосудов, совместно влияющих на развитие неоплазмы. В последние годы получены убедительные экспериментальные факты возникновения клеточных элементов стромы бластом из пред-существующих нормальных соединительнотканных структур окружающих опухоль. Особенности паренхимы опухоли, связанные с её- гистогенезом, степенью зрелости, обусловливают интенсивность формирования стромы: фиб-робластов и внеклеточных структур, создающих опору и своеобразное микроокружение для опухолевых клеток, а также сосудистого русла, обеспечивающего их питание. Известно, что клетки злокачественных новообразований продуцируют фактор Фолькмана, стимулирующий пролиферацию элементов сосудистой стенки и рост самих сосудов.

Клетки ракового эпителия секретируют разнообразные факторы роста и онкобелки, способные активизировать пролиферацию фибробластов, гладко-мышечных клеток, миофибробластов, эндотелиальных клеток и их предшественников, а также усиливать синтез и секрецию зрелыми клетками компонентов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Кроме того, клетки неоплазмы сами способны секретировать в различных количествах элементы ЭЦМ — коллагены (Пальцев М.А., 1995). С другой стороны модифицирующее влияние стромы на опухолевые клетки осуществляется через адгезивные молекулы и интегриновые рецепторы, передающие сигнал элементам цитоскелета и далее, вероятно, в геном клетки. При опухолевом росте постоянно меняются адгезивные свойства этих клеток за счёт изменений в экспрессии ими рецепторов для коллагена IV типа, ламинина, витронектина, фибронектинов, протеогликанов, что обеспечивает инвазивный рост и метастазирование рака (Пальцев М.А., 1995). Строма карцином яичника представляет особый интерес в прогностическом аспекте. В ряде случаев стромальные клетки пролиферируют настолько сильно, что создаётся впечатление, будто, наряду с эпителиальным компонентом, строма также приобретает опухолевый характер (Глазунов М.Ф., 1961). Весьма патогномо-нично для стромы серозных аденокарцином наличие густой лимфоплазмоци-тарной инфильтрации. Среди низкодифференцированных карцином с летальными исходами в короткие сроки отмечается относительное уменьшение количества лимфоплазмоцитарных элементов на фоне нарастания фиброза (Бычков В.М., 1980). Исследования стромы злокачественных опухолей на примере серозных раков яичников крайне малочисленны и относятся в основном к периоду началаконца 70-х годов XX века (Торгушина Н.С., Кожевникова И. Н. и со-авт., 1971; Торгушина Н. С., Василенко И. В., 1976; Сумина Т. В., 1978). Отсюда становится ясным насколько актуально дальнейшее изучение этой проблемы в плане выяснения функции стромы в опухоли и в прогнозировании заболевания.

Анализ литературы (Haker N.F. et al., 2004; Herzog T.J., 2004) убеждает в том, что для объективной оценки результатов лечения и прогноза заболевания в зависимости от морфологических изменений стромы серозных раков яичников целесообразно исследовать комплекс клиникоморфологических параметров. К ним прежде всего необходимо отнести следующие: данные анамнеза жизни и заболевания, степень зрелости, агрессивность, инвазию опухоли в кровеносные и лимфатические сосудыморфометрические показатели клеток, ядер, ядерно-цитоплазматическое отношение как в строме, так и в паренхиме, объёмные доли паренхимы, стромы, очагов некроза и сосудистого русла, иммунои гистохимический профиль стромальных элементов опухоли, а также представить прогностическую характеристику сочетания перечисленных признаков. Цель исследования.

Изучить морфологическую характеристику стромы серозных карцином яичников и выявить комплекс объективных морфометрических критериев прогноза заболевания. Задачи исследования.

1) Представить морфологическую характеристику серозных карцином яичников с разным стромальным компонентом.

2) Определить морфометрические и иммуногистохимические особенности стромы серозного овариального рака .

3) Оценить влияние микроваскуляризации и накопления в строме серозных злокачественных неоплазм яичников макрофагов, Т — и В — лимфоцитов на прогноз заболевания.

4) Выявить связь количественных показателей морфологических параметров стромы серозных овариальных карцином с отдалёнными результатами лечения.

5) Разработать практические рекомендации по применению морфологических критериев благоприятного и неблагоприятного прогноза серозного овариального рака по состоянию стромы новообразования.

Научная новизна. В работе впервые: на относительно большом количестве операционного материала (127 случаев) проведена сравнительная оценка морфометрических параметров стромо-образующих клеток (фибробласты, фиброциты) серозных злокачественных опухолей яичников с учётом гистологического варианта (папиллярный, тубулярный, солидный), а также выживаемости больных (группы с выживаемостью менее 1года и более 5 лет) — установлена корреляционная связь между морфометрическими показателями стромы серозных раков яичников и прогнозом заболеваниявыявлена прогностическая значимость количественной оценки иммуно-компетентных клеток стромы серозных неоплазм яичников (макрофагов, Т — и В — лимфоцитов). Практическое значение.

Основные результаты и положения диссертационной работы могут быть использованы в патологоанатомических отделениях больниц и онкологических диспансеров, а также научно-исследовательских институтах. При этом следует учитывать установленные в исследовании количественные морфометрические и иммуногистохимические характеристики стромы серозной карциномы яичников. Такие рекомендации обусловлены тем, что получены морфологические доказательства связи между состоянием стромы серозного рака яичников и исходом заболевания. Предложенный комплекс морфологической диагностики серозных овариальных карцином рекомендуется использовать для более объективной оценки агрессивности рака и прогноза для больных. Апробация работы.

Основные положения и выводы диссертации доложены на :

1) II Конференции молодых учёных России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины». Москва, апрель 2001.

2) VIII научной конференции «Новые направления и разработки в онко-морфологии». Москва, апрель 2001.

3) Научно-практической конференции-семинаре заведующих патологоанатомическими отделениями лечебно-профилактических учреждений Уральского федерального округа «Актуальные вопросы организации патологоанатомической службы, патологоанатомической диагностики и экспертизы». Магнитогорск, сентябрь 2004;

4) IX-ой итоговой открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием. — Киров, Кировская государственная медицинская академия, апрель 2005;

5) Заседании проблемной комиссии дисциплин «Морфология, морфогенез, физиология и патофизиология» Кировской государственной медицинской академии. Киров, март 2006.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 13 в трудах конференций, съездов и сборниках научных статей, 1 в рецензируемом журнале.

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 8 разделов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы — 202 наименования (108 отечественных и 94 зарубежных). Работа иллюстрирована 62 рисунками (45 фотографий, 17 диаграмм) и содержит 28 таблиц.

1. Основные результаты и положения диссертационной работы могут быть использованы в патологоанатомических отделениях больниц и онкологических диспансеров, а также научно-исследовательских институтах и кафедрах патологической анатомии медицинских институтов. Обоснованы различия состояния стромы гистологических вариантов серозного рака яичников и случаев с благоприятным и неблагоприятным прогнозом этого заболевания.

2. Диагностику серозных овариальных карцином следует проводить с учётом гистологического варианта опухоли (папиллярный, тубулярный, солидный). В группе с выживаемостью больных менее 1 года опухолевая строма в основном представлена хорошо васкуляризиро-ванной, рыхлой, отёчной соединительной тканью, эпителиальный компонент представлен преимущественно солидными структурами. В группе с продолжительность жизни от 5 и более лет строма более плотная, за счёт большего количества коллагеновых волокон, с участками иммунной реакции, паренхима состоит в основном из папиллярных и тубулярных образований.

3. Применение в патологоанатомической практике морфологических критериев прогноза серозных раков яичников (% - паренхимы и стромы, % - сосудистого русла, морфометрические показатели мик-роциркуляторного русла, площадь ядер фибробластов и фиброцитов, коэффициент отношения площади ядра фибробласта к площади ядра фиброцита, количественные показатели содержания ДНК и РНК в ядрах фибробластов и фиброцитов, а также их соотношения, количественные показатели иммунокомпетентных клеток (CD 68 (+), CD 8(+), CD 20 (+) в строме и паренхиме, экспрессия коллагена IV типа, тетранектина, р 53) позволит избежать субъективизма при оценке агрессивности рака и помогут определить в дальнейшем оптимальную тактику лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: