Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот на основе 1, 3-дегидроадамантана

Диссертация: Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот на основе 1, 3-дегидроадамантана
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Перспективным путем синтеза производных адамантана, с нашей точки зрения может оказаться использование в качестве исходного реагента тетрациклодекана (1,3-дегидроадамантана, 1,3-ДГА), который является представителем класса напряженных пропелланов. Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает это соединение чрезвычайно… Читать ещё >

Содержание

  • 1. Реакции 1,3-ДГА с -ОН, -СН и -NH кислотами и методы получения адамантилсодержащих аминокислот
    • 1. 1. Строение 1,3-ДГА и его реакционная способность
    • 1. 2. Реакции 1,3-ДГА протекающие по ОН-связи реагента
    • 1. 3. Реакции 1,3-ДГА протекающие по СН-связи реагента
    • 1. 4. Реакции 1,3-ДГА протекающие по NH-связи реагента
    • 1. 5. Реакции 1,3-ДГА протекающие по SH- или SiH-связи реагента. ф 1.6 Способы получения адамантилсодержащих производных аминокислот известными методами
  • 2. Синтез адамантилсодержащих производных аминокислот
    • 2. 1. Синтез эфиров адамантилсодержащих аминокислот
    • 2. 2. Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот
    • 2. 3. Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот
    • 2. 4. Синтез и реакции адамантилсодержащих лактамов аминокислот
    • 2. 5. Химические свойства производных адамантилсодержащих аминокислот
    • 2. 6. Обсуждение вероятного механизма присоединения *
  • СН-, ОН- и NH — кислот к 1,3-ДГА
  • 3. Внеэкспериментальный прогноз биологической активности на базе программы «Pass» (on-line версия)
    • 3. 1. Прогноз биологической активности эфиров адамантилсодержащих аминокислот
    • 3. 2. Прогноз биологической активности адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот
    • 3. 3. Прогноз биологической активности адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот
    • 3. 4. Прогноз биологической активности адамантилсодержащих лактамов аминокислот
    • 3. 5. Прогноз биологической активности адамантилсодержащих производных аминокислот
  • 4. Экспериментальная часть
    • 4. 1. Синтез эфиров адамантилсодержащих пиперидинаминокислот
    • 4. 2. Синтез этиловых эфиров адамантилсодержащих аминокислот
    • 4. 3. Синтез адамантилсодержащих нитрилов диалкиламинокислот
    • 4. 4. Синтез адамантилсодержащих N-алкилфталимидов и N-фталиламинокислот
    • 4. 5. Синтез адамантилсодержащих лактамов аминокислот
    • 4. 6. Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот
  • Выводы

Синтез производных адамантилсодержащих аминокислот на основе 1, 3-дегидроадамантана (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальности темы. В настоящее время быстро развивается химия адамантана и его производных, что обусловлено полезными свойствами соединений этого ряда. Как известно, некоторые адамантилсодержащие производные в настоящее время применяются в качестве лекарственных препаратов. В качестве примера можно привести такие известные препараты как ремантадин и пирацетам. ^.

Это, несомненно, связано с тем, что введение адамантильного радикала в органические соединения модифицирует их биологическую активность, изменяя и часто усиливая её за счет пространственного строения, гидрофобности и лйпофильности соединений, содержащих адамантан, а следовательно создают благоприятные условия для транспорта органической молекулы через биологические мембраны.

Можно с большой долей вероятности предположить, что адамантил-замещенные аминокислоты и их производные (представляющие интерес как синтоны для получения адамантилсодержащих гетероциклических соединений и аминов), будут широко исследуемы в будущем в качестве лекарственных препаратов. В связи с этим актуальным является синтез как новых адамантилсодержащих аминокислот и их производных, так и изучение возможности получения известных соединений новым, удобным методом.

Перспективным путем синтеза производных адамантана, с нашей точки зрения может оказаться использование в качестве исходного реагента тетрацикло[3.3.1.1.3'7.0.1,3]декана (1,3-дегидроадамантана, 1,3-ДГА), который является представителем класса напряженных пропелланов. Наличие неустойчивой пропеллановой связи, соединяющей инвертированные четвертичные углеродные атомы, делает это соединение чрезвычайно ре-акционноспособным в реакциях присоединения с раскрытием пропеллано-вого цикла. *.

Цель работы: Разработка методов синтеза адамантилсоДержащих производных аминокислот, изучение реакций направленного присоединения 1,3-ДГА к эфирам, лактамам, нитрилам, а также поиск областей их практического применения.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

Найти эффективные способы получения адамантилсодержащих производных аминокислот;

Установить основные закономерности направленного синтеза адамантилсодержащих производных аминокислот в зависимости от" строения исходных реагентов.

Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга проверить возможность применения полученных нами веществ в качестве вероятных лекарственных препаратов,.

Научная новизна.

Впервые осуществлено взаимодействие 1,3-ДГА с аминокислотами, их эфирами и нитрилами, изучена направленность реакций и их основные закономерности.

Определены закономерности присоединения 1,3-ДГА* к N-замещенным и незамещенным лактамам аминокислот.

Показано ацидифирующее действие фталимидной группы, вследствие чего алкилфтали1иды в реакции с 1,3-ДГА проявляют свойства СН-кислот.

Обнаружена зависимость реакционной способности и региоселектив-ности взаимодействия 1,3-ДГА с производными аминокислот от кислотности связей О-Н, С-Н и N-H в конкурирующих реакционных центрах.

Практическая ценность. Разработан удобный метод синтеза адамантилсодержащих эфиров, лактамов, нитрилов и других производных аминокислот, позволяющий получать их с выходом от 45 до 75%.

Объём и структура работы. Диссертационная работа изложена на 106 листах машинописного текста, содержит 19 таблиц, 20 рисунков, состоит из введения, 4 глав, выводов и списка литературы включаэщего 81 наименование.

ВЫВОДЫ.

1. Впервые изучены реакции направленного синтеза адамантилсодержащих производных аминокислот на основе 1,3-ДГА. Разработаны новые методы синтеза, приводящие к получению целевых продуктов с выходами 45−80%.

2. Обнаружено.^то присоединение к 1,3-ДГА сложных эфиров и нитрилов а-аминокислот, как со свободной, так и с защищенной аминогруппой, протекает по связи СН а-углеродного атома.

3. Установлено, что алкилфталимиды являются слабыми СН-кислотами, в результате чего они способны вступать в реакции с 1,3-ДГА. Впервые синтезированы адамантилсодержащие N-алкилфталимиды и эфиры N-фталиламинокислот. *.

4. Показано, что 1,3-ДГА присоединяет незамещенные лактамы ю-аминокислот по NH-связи, а в случае N-замещенных лактамов присоединение протекает по СН-связи а-углеродного атома, что связано с различием в протоноподвижности данных реакционных центров.

5. Квантово-химических расчетами методами AMI и РМЗ показано, что направленность присоединения к 1,3-дегидроадамантану производных аминокислот по связям С-Н или N-H связана с различием энергии диссоциации этих связей, что подтверждается полученными экспериv ментальными данными.

6. Реакцией восстановления синтезированных адамантилсодержащих эфиров и нитрилов аминокислот получены соответствующие адаманти-лированные спирты и амины с выходом 60−65%. Путем встречного синтеза получены адамантилированные лактамы с выходом 55−59%.

7. Методом внеэкспериментального компьютерного скрининга возможной биологической активности полученных соединений показано, что адамантилсодержащие лактамы и эфиры аминокислот проявляют высокую активность по отношению к ЦНС: ноотропную, психотропV ную, психостимулирующую, и антипаркинсоническую.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Pincock R.E., Schmidt J., Scott W.B., Torupka E.J. Synthesis and reaktions of strained hydrocarbons posessing inverted carbon atoms. Tetracyclo3.3.1.13'7.01 '3.decanes. // Can. J. Chem.- 1972.-v.50.-№ 24.-pp. 39 583 964.•y
  2. Ginsburg D. Srgoll Ring Propellanes. // All. Chem. Res.- 1972.-v.5.-№ 7.-pp. 249−256.
  3. P. P. Малые циклы. // Соросовский образовательный журнал, 1997, — № 8, — С 52−59.
  4. И. А. Органическая химия. -М.: Высш. шк. 1994. -560 с.
  5. Е. И. Адамантаны. М.: Наука, 1989. — 290с.1 52
  6. К. В., Burgmaier G. J. Tricyclo3.2.1.0 ' Joctane // Tetrahedron Lett. 1969, N5. — p.p.317 — 319.
  7. Weiberg К. B., Hidtt J. E., Burgmaier G. J. Distorted geometries abaut bridgehead carbons // Tetrahedron Lett. 1968, N56. — p.p.5855 — 5857.
  8. Pincock R. E., Torupka E. J. Tetracyclo3.3.1.13'7.01,3.decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane // J. Am. Chem. Soc. 1969. — v.91. — N16. — p.p.4593 — 4599.
  9. Herr M. L. Hibridization in propellanes // Tetrahedron. 1977. — v.33. -N15.-p.p.1897- 11 903.
  10. Scott W.B., Pincock R.E. Compaunds Containing inverted Carbon Atom. Syntesis and Reactions of Some 5-Substituted 1,3-dehydroadamantane. // J. Am. Chem. Soc. 1973. -v. 95.-1 6.- pp. 2040−2041.
  11. Сон T.B. С.'Ш'ез 1,3-дегидроадамантана и кремнийорганических производных адамантана на его основе.: Автореф. дис. канд. хим. наук. -Волгоград., 1988. 22с.
  12. И. Ю., Белопушкина С. И., Тюрин Д. А. Пропеллановые катион-радикалы. Необычное электронное строение катион-радикалов тетрацикло3.3.1.13'7.0,3.декана (1,3-дегидроадамантана) // ДАН. 2000. — Т.372, N1.-C.60−63.
  13. G. С., Nelson G. L. Carbon-13 nuclear magnetic resonance for organic chemistry.// Willuy/ Interscience. New York.- 1972.- 222 c. «
  14. J. В., Jantelat M., Dence J. B. at al. Nuclear magnetic resonance spectroscopy (carbon-13 chemical shifts in norbornyl derivatives.// J. Am. Chem. Soc.- 1970.-V. 92.-1 24.-pp. 7107−7120.
  15. Duddek H., Kiein H. Carbon-13 NMR spectrum of a new hydrocarbons containing carbon atoms with «inverted» tetrahedral geometry. // Tetrahedron Lett.-1976.-1 22.- pp. 1917−1920.1 ^
  16. Pincock R. E., Fung Fu-Ning. Low field chemical shifts in carbon NMR spectra of 1,3-dehydroadamantane compounds posessing «inverted» carbon atoms. // Tetrahedron Lett.-1980,-v. 21. -1 1.- pp. 19−22.
  17. Fort R. C., Schleyer P. v. R. Adamantane consequences of diamondoid structure. // Chem. Revs., 1964.-V. 64,1 3. — p. 277−300.
  18. Olah G. A., Lucai J. Stable Carbonium ions. LIY. Protonation’of an hydrid ion absnraction of cycloalkanes in fluorosulfonic acid antimony pentafluorid. // J. Am. Chem. Soc.- 1968. -v. 90. — 1 3.- p. 933−938.
  19. Pincock R.E., Torupka E.J. Tetracyclo3.3.1.13'7.0u.decane a highly reactive 1,3-dehydroderivative of adamantane. //J. Am. Chem. Soc.- 1969.-v.91.-№ 16.-pp. 4593−4599.
  20. H.M. Адамантилирование пиридинов и ' фенолов: Автореф. дис. канд. хим. наук. Красноярск., 2000. — 20с.
  21. В.А., Свирская Н. М. Реакции 1,3-дегидроадамантана с фенолом. // Перспективы развития химии каркасных соединений • и их применение в отраслях промышленности: Тезисы докладов научной конференции. Киев, 1986. — С 59.
  22. Г. М., Но Б. И. Адамантилсодержащие органические икремнийорганические пероксиды: синтез, свойства, применение //i
  23. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: Тезисы докладов VI научно-практической конференции стран СНГ.-Волгоград, 1995.-С.19.
  24. No В. I., Butov G. М., Mohhov V. М. Synthesis and properties of adamantylcontaining peresters // Активация алканов и химия каркасных соединений: Тезисы докладов международной конференции. Киев, 1998.-А.7.
  25. Леденёв С М. Синтез и свойства адамантилсодержащих органических и кремнийорганических пероксидов: Автореф. дисс. канд. хим. наук. Волгоград, 1989. — 24 с.
  26. Но Б.И., Бутов Г. М., Леденев С. М. Синтез 1-адамантилалкил (арил)пероксидов.// ЖОрХ, 1993, т.29, — вып.5, — С. 10 761 078.
  27. Но Б. И., Бутов Г. М., Леденев С. М. 1,3-Циклоадамантанз синтезе кремнийорганических пероксидов//ЖОХ, 1995, Т.30, — вып. 3, — С. 478.
  28. Но Б. И., Бутов Г. М., Леденёв С. М. Синтез простых адамантиловых эфирог пероксиспиртов // ЖОХ, 1992. Т.28. — Вып. 3. -С.606 — 607.
  29. В.М. Процессы адамантилирования протоноподвижных соединений: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Волгоград, 1998.- 23с.
  30. А. И., Броховецкий Д. Б., Кочубей А. В. Реакции мононитроалканов и их солей с 1-замещенными адамантанами //
  31. Перспективы развития химии и практического применения каркасных соединений: Тезисы докладов научной конференции.- Волгоград, 1992.-С. 63.
  32. Но Б.И., Бутов Г. М., Мохов В. И. Реакции 1,3-дегидроадамантана со сложными эфирами и у-бутиролактоном // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции. -Волгоград, 2001, С. 93−94.
  33. .Е. Реакции 1,3-дегидроадамантана с электрофильными реагентами.: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Красноярск., 1983.-16 с.
  34. .Е., Соколенко В. А. Реакции 3.3.1.-пропеллана (1,3-дегидроадамантана) с N-H- и С-Н-кислотами. // Химия органических полиэдранов: Тезисы докладов научной конференции.- Волгоград, 1981. -С 73.
  35. .Е., Соколенко В. А. Реакции 1,3-дегидроадамантана (3.3.1.-пропеллана) с С-Н- и N-H- кислотами.1. Известия АН СССРсер.хим.-1982.- № 1. С 222.
  36. И. А. Синтез и применение N-адамантилированных гидразонов, фосфамщтрв и имидатов: Автореф.. дисс. канд. хим. наук.-Волгоград, 1997.- 24 с.
  37. Реакции 1,3-дегидроадамантана с гидразонами / Но Б. И., Зотов Ю. Л., Попов Ю. В., Корчагина Т. К., Хмелидзе И. А., Чичерина Г. В./ ЖОХ.-1996.-Т. 66, — Вып. 9.- с. 1582.
  38. В.М., Бутов Г. М., Но Б.И., Реакции 1,3-дегидроадамантана с азолами // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции. Волгоград, 2001, — С. 95−96.
  39. Но Б.И., Бутов Г. М., Мохов В. М. Взаимодействие 1,3-дегидроадамантана салифатическими аминами и амидами карбоновых кислот // Химия и технология каркасных соединений: Тезисы докладов IX международной научной конференции Волгоград, 2001, — С. 97−98.
  40. Присоединение к 1,3-дегидроадаматану серусодержащих веществ по SH-связи/ Но Б. И., Бутов Г. М., Мохов В. М. // ЖОрХ, 1999, Т.35, — вып.5, -С. 1076−1078.
  41. Синтез адамант-1-илалкил (арил)хлорсиланов и получение на их основе кремнийорганических пероксидов / Но Б. И., Бутов Г. М., Мохов В. М., Соломон О. Г. // ЖОХ, 1998, Т.68, — Вып.8, — С. 1288−1290.
  42. А.с. 910 605 СССР, МКИ3 С07С 101/04. Способ получения а-амино-1-адамантилуксусной кислоты / Юрченко А. Г., Красуцкий П. А., Новикова М. И., Семенова И. Г. бпубл. в Б.И., 1982, № 9.
  43. Hromadko Sonja. a-Amino-2-adamantylessigsaure und vesfahren zu ihrer herstellung // Patent DE2521895. -1976
  44. Hromadko Sonja. Verfahren zur herstellung von a-Amino-2-adamantylessigsaure // Chezch Patent CH594603. -1974
  45. Пурыгин П. 11, Данилин А. А., Макарова H.B., Моисеев И. К. N-адамантаноил- и N-адамантилацетиламинокислоты. // ЖОрХ. -1998.-Т.34.-№ 10.-С 1572—1573.
  46. И.А. Синтез и изучение свойств аминокислот ряда адамантана: Автореф. дис. канд. хим. наук.- Волгоград, 1983.- 23с.
  47. О.А., Белецкая И. П., Бутин К. П. СН-Кислоты.: М- Наука, -1980, -247 с
  48. А. Гордон, Р. Форд. Спутник химика: М, Мир,-1976.- 529 с.
  49. Способ получения адамантандиацетонитрилов. Инамото Иосиаки, Кадоно Такэси. Яп. пат., кл. 16 С 5, (С 07 С 121/46), № 49−46 612, опубл. 11.12.74.у 104
  50. Sasaki Kadashi, Eguchi Shoji, Torn Takeshi. Synthesis of adammantane derivatives. II. Preparation of some derivatives from adamantylacetic acid.// Bull. Soc. Chim. Japan., -1968,-41,-№ 1, p. 238−240.
  51. Вейганд-Хигельтаг. Методы эксперимента в органической химии. М: Химия, — 1968.-944 с. *
  52. В.А., Когай Б. Е. Свойства 1,3-дегидроадамантана. Сопряженное межмолекулярное галогенирование. // ЖОрХ. -1976.-Т.12.- № 6. -С 1370—1371.
  53. Некоторые реакции 1,3-дегидроадамантана. / JI.H. Кишкань, В. А. Маркова, Б. Е. Когай, В. А. Соколенко // Химия полиэдранов: Тез докл. научн. конф., Волгоград, 1976 г. / ВолгПИ.- Волгоград, 1976. -С51.
  54. Wieberg К.В., Burgmaier G. I. TricycloP^.l.O'^octane. 3.2.1 .propellane. //J. Am. Chem. Soc. -1972.-v.94.- № 21.- pp.7396−7401.
  55. В.П., Швехгеймер Г. А. Химия гетериладамантанов// ЖОрХ.-1997.-Т. 33,-Вып. 10.-С. 1147−1591.
  56. И.С., Петров В. И., Сергеева С. А. Фармакология адамантанов. В.: Волгоградская мед.академия. 2001, — 320 с.
  57. П.А., Семенова И. Г., Новиков М. И. АминокислЪты ряда адамантана. Синтез и противовирусная активность а-аминокислот ряда адамантана и их производных//Хим. фарм. ж. 1985.- № 7.- С. 825−829.
  58. Основы органической химии лекарственных веществ/А.Т. Солдатенков, Н. М. Колядина, И. В. Шендрик. -М.: Химия, 2001. 192 с.
  59. Werkwijze voor de beveiding van farmaceutische preparaten. Гол. пат. № 131 489, заявл. 10.05.63 опубл. 17.05.71.
  60. Р. Сильвер1? гэйн, Г. Басслер, Т. Моррил. Спектрометрическая идентификация органических соединений: М, Мир,-1977. 594 с.
  61. Органикум. Практикум по органической химии. Т. 1, М: Мир,-1979, — 453 с.
  62. Novel adamantane derivatives, the preparation thereof and compositions containing the same. Lunn H., Szinai S. S. англ. пат. кл. С 2 С (С 07 0*35/22), № 1 207 954, опубл. 7.10.70.
  63. Adamantanes. Szinai S. S. r Lunn H. Фр. пат., кл. A 61 К, С 07 С, № 7474М, опубл. 12.01.70:г
  64. Р. Руководство по масс-спектрометрии для химиков-органиков. М.: Мир, 1975. — 236 с.
  65. Т.Н. Курс теоретических основ органической химии.-Л.: Химия, 1968.-1008 с
  66. О.А., Курц А. Л., Бутин К. П. Органическая химия. Ч. 1. М.: МГУ, 1999.-560 с.
  67. James К., Hinton М., Hinton W. Stereochemical Analysis of Alicyclic Compounds by C-13 NMR Spectroscopy. // Chapman and Hall. London.- 1987.168 c.
  68. A.E. Основные начала органической химии. Т. 1. М.: Химия, 1963.-912 с.
  69. А. А., Хмельницкий Р. А. Масс-спектроскопия в органической химии. Д.: Химия, 1972. — 386 с.
  70. Ф.Н., Сидорова Л. И., Довгань Н. Л. Адамантан и его производные // ЖОрХ. 1972. — Т. 8. — Вып. 9. — С.1834−1837 — 280. *
  71. А.с. 852 193 (СССР). Способ получения 1,3-дибромадамантана/ Крупцов Б. К., Антонова Т. В., Гуринова Л. Е. Опубл. в Б.И., 1981, № 29.
  72. Разделение смесей кремнийорганических соединений/ Молоканов Ю. К., Караблина Т. П., Клейновская М. А. и др. М: Химия, — 1974.- 120 с.
  73. Л., Айхер Т. Препаративная органическая химия. М.: Мир, 1999.-704 с.
  74. В. А., Хавин 3. Я. Краткий химический справочник, — Л, Химия,-1978, 392 с.
  75. Aldrich. / Fine chemicals. 2005.
  76. Protection of the carboxyl groups of amino acids. // Synthesys, p. 13 551 996.
  77. Acros organics / Catalogue of Fine Chemicals. 2000−2001.
  78. Дж., Винид M. Химия аминокислот и пептидов. М.: Мир, 1965.-436 с. У
  79. Справочник химика. Т. 2. Справочник. Л., Химия, — 1971.-1170 с.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?