Роль вегетативной нервной системы в реализации гемостимулирующего действия кропанола у больных раком молочной железы

Актуальность проблемы. В России, как и в большинстве стран мира, отмечается неуклонный рост заболеваемости раком молочной железы (РМЖ). В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями у женщин РМЖ с 1985 года занимает первое место, и его удельный вес постоянно увеличивается [Иванов В.Г., 2002; Летягин В. П., 2004]. Основываясь на понимании того факта, что РМЖ уже на ранних стадиях заболевания является распространенным процессом за счет ранней гематогенной диссеминации и отдаленных микрометастазов, необходимость проведения лекарственной терапии в настоящее время не вызывает сомнения [Моисеенко В.М., 2002; Возный Э. К., 2004]. При диссеминированном РМЖ цитостатическая терапия позволяет продлить жизнь больных, улучшить ее качество, а в ряде случаев — добиться длительной ремиссии [Гарин A.M., 2001; Возный Э. К., 2004; Горбунова В. А., Переводчикова Н. И., 2006; Boer К, 2002]. Однако возможности противоопухолевой химиотерапии лимитируются выраженными побочными эффектами цитостатических препаратов и в первую очередь — токсическим действием в отношении системы крови [Гершанович M. JL, 1982; Поддубная И. В. и др., 2005; Румянцев А. Г. и др., 2006].

Для борьбы с возникающей депрессией кроветворения назначают лекарственные средства, обладающие гемостимулирующим действием: неспецифические протекторы гемопоэза, предшественники синтеза нуклеиновых кислот, гормоны, соли лития. Однако перечисленные средства оказываются, как правило, малоэффективными при выраженных миелоде-прессиях [Закенфельд Г. К., 1985; Мороз Б. Б., 1986; Patchen М, Mac Vittie Т, 1985]. Несомненно перспективными для клинического применения можно считать препараты, созданные на основе эндогенных регуляторов гемопо эза (колониестимулирующие факторы, эритропоэтин), но их терапевтическое применение (также ограниченное возможными побочными эффектами) далеко не всегда можно считать патогенетически обоснованным [Волкова М.А., 1998; Mittelman М, Lessin L, 1994; Nguyen Y, 1994; Vial T, Descotes J, 1995; Ancliff P e.a., 2003; Sasse E e.a., 2005; Khoury H e.a., 2006].

В то же время известно, что важную роль в обеспечении адекватного ответа кроветворной ткани на цитостатическое воздействие, наряду с локальными контролирующими структурами, играют регуляторные системы макроорганизма. Ведущее же значение в формировании гемопоэтических компенсаторноприспособительных реакций принадлежит вегетативной нервной системе (ВНС), в частности, ее симпатическому отделу [Гольд-берг Е.Д. и др., 1999; Yun, А е.а., 2005]. Поэтому комплексная оценка состояния ВНС при таком распространенном злокачественном заболевании, как рак молочной железы, была бы целесообразной в плане изучения механизмов нарушения гомеостаза у данного контингента больных, а также ' разработки рациональных подходов к их лечению.

В связи с этим представляется весьма перспективным и поиск эффективных стимуляторов кроветворения среди препаратов, обладающих вегетостабилизирующими свойствами. Такие средства, как правило, низкотоксичные, характеризующиеся слабой выраженностью побочных эффектов, пригодны для длительного применения.

В этом отношении большой интерес представляет новый препарат животного происхождения, получаемый из крови марала по оригинальной технологии — кропанол, разработанный в ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН. Существуют сведения о наличии у препарата ноотропных и веге-тостабилизирующих свойств [Суслов Н.И. и др., 1999; Goldberg Е е.а., 2000; Грибов С. А. и др., 2000]. Проведенные ранее экспериментальные исследования показали высокую гемостимулирующую активность пантоге-матогена-сухого, являющегося действующей субстанцией кропанола, на модели миелосупрессии, вызванной циклофосфаном. При этом препарат активировал преимущественно процессы регенерации костномозгового грануломоноцитопоэза [Гольдберг Е.Д. и др., 1997; 2000; Гурьянцева JI.A. и др., 2000; Жданов В. В., 2002].

Цель исследования. Изучить изменения вегетативного обеспечения функций у больных раком молочной железы III-IV стадии в ходе противоопухолевой химиотерапии по схеме CAF, оценить возможность их коррекции кропанолом и вскрыть механизмы, лежащие в основе его гемостиму-лирующего действия.

Задачи исследования:

1. Оценить тонус и реактивность вегетативной нервной системы у больных раком молочной железы в сравнении со здоровыми лицами.

2. Изучить типы адаптационных реакций, изменения состояния вегетативной нервной системы в процессе лечения больных раком молочной железы по схеме СAF.

3. Исследовать нарушения со стороны системы крови, возникающие у больных раком молочной железы под действием препаратов схемы CAF.

4. Изучить влияние кропанола на представительство фаз общего адаптационного синдрома и состояние вегетативной нервной системы у больных раком молочной железы в ходе лечения по схеме CAF.

5. Вскрыть механизмы стимулирующего действия кропанола на кроветворение, подавленное препаратами схемы CAF, у больных раком молочной железы.

Научная новизна и практическая значимость. В ходе работы впервые изучено состояние вегетативной нервной системы у больных раком молочной железы. При этом обнаружено, что вегетативное обеспечение функций в данной группе характеризуется повышенным уровнем симпато-адреналовых процессов. Выявлены нарушения центральных механизмов взаимодействия дыхательного и сосудистого центров, что свидетельствует об истощении адаптационного резерва. Проводимая химиотерапия приводит к дальнейшему увеличению количества симпатотоншсов среди больных раком молочной железы на фоне выросшей встречаемости фаз общего адаптационного синдрома по типу «острого стресса». При этом имеет место закономерное угнетение целого ряда гематологических показателей.

Впервые продемонстрирована возможность коррекции с помощью кропанола нарушений, возникающих со стороны вегетативной нервной системы у онкологических больных, получающих цитостатическое лечение. Показано, что под действием кропанола возрастает встречаемость энергосберегающих адаптационных реакций, формируется вегетативное и метаболическое равновесие. Установлено, что ослабление симпатических влияний у больных раком молочной железы при дополнении химиотера- 1 пии препаратом животного происхождения ведет к активации восстановления гемопоэза, в основе которого лежит повышение колониеобразующей активности гемопоэтических клеток-предшественников с последующим увеличением содержания в костном мозге и периферической крови ней-трофильных гранулоцитов и моноцитов.

Разработан патогенетически обоснованный подход к фармакологической коррекции гипопластических состояний кроветворения, возникающих в условиях цитостатической терапии, с использованием препарата животного происхождения «кропанол». Результаты работы могут лечь в основу дальнейших исследований по изучению возможности применения вегето-стабилизирующих препаратов с целью коррекции нарушений, возникающих в организме под действием различных по своей природе экстремальных факторов, и для лечения заболеваний системы крови.

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на итоговой научной конференции НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической фармакологии» (Томск, 2001), Российской научно — практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии» (Томск, 2003), XXI сессии общего собрания Сибирского отделения РАМН (Новосибирск, 2003), Российской научнопрактической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии» (Томск, 2004), Всероссийской конференции «Компенсаторноприспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004), научной конференции НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН «Фармакологическая регуляция стволовой клетки» (Томск, 2005).

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, иллюстрирована 9 рисунками, 25 таблицами и состоит из введения, 4 глав, выводов и указателя литературы, который содержит 281 источник (114 отечественных и 167 иностранных авторов).

ВЫВОДЫ.

1. Исходно состояние вегетативной нервной системы у больных раком молочной железы III-IV стадии характеризуется выраженной симпати-котонией с повышением роли центрального звена регуляции и явлениями декомпенсации симпатической реакции на умеренную стрессирую-щую нагрузку, что свидетельствует об истощении адаптационного резерва.

2. В ходе цитостатической терапии по схеме CAF, проводимой больным раком молочной железы, на фоне увеличения числа лиц с адаптационными реакциями, оцениваемыми как «острый стресс» и «тренировка», нарастает количество симпатотоников, повышается встречаемость реакций утомления.

3. При включении в схему противоопухолевой химиотерапии кропанола 1 постепенно восстанавливается приоритет за энергосберегающими фазами общего адаптационного синдрома и нормэргическим типом вегетативного обеспечения функций, формируется метаболическое и вегетативное равновесие.

4. На фоне нормализации вегетативного обеспечения функционирования системы крови при дополнении цитостатического лечения больных раком молочной железы кропанолом происходит ускорение восстановления гемопоэза, подавленного препаратами схемы CAF.

5. Кропанол стимулирует регенерацию преимущественно грануломоноци-топоэза у больных раком молочной железы за счет активации гемопо-этических клеток — предшественников с последующим увеличением содержания в костном мозге зрелых нейтрофильных гранулоцитов и моноцитов, а в периферической крови — нейтрофилов, лимфоцитов и моноцитов.

1.4.

Заключение

.

Лекарственное лечение является основным методом терапии больных с распространенными и метастатическими формами рака молочной железы, наиболее частого злокачественного новообразования у женщин во всем мире. Однако, обладая выраженным ингибирующим влиянием на рост опухолевых клеток, цитостатики оказывают побочное токсическое воздействие и на процессы кроветворения, что в ряде случаев становится основным показанием для прерывания специальной терапии, несмотря на выраженный канцеролитический эффект. Развитие лейкопении в периферической крови с преимущественным снижением количества нейтрофиль-ных гранулоцитов под воздействием противоопухолевых препаратов обусловлено не только их непосредственным миелотоксическим действием. К настоящему времени доказано важное значение вегетативного контроля в повреждении и восстановлении кроветворной ткани при цитостатических воздействиях. При этом избыток катехоламинов вследствие активации, симпатоадреналовой системы после введения противоопухолевых агентов является неблагоприятным фактором, отрицательно влияющим на механизмы регенерации кроветворной ткани.

Поэтому рациональным подходом к коррекции нарушений в системе крови, вызванных цитостатическими препаратами, представляется создание гемостимуляторов на основе веществ, обладающих вегетостабилизи-рующими свойствами.

В этом отношении большой интерес представляет новый препарат животного происхождения, получаемый из крови марала по оригинальной технологии — пантогематоген. Препарат обладает тонизирующим и адапто-генным, антистрессорным действием, повышает умственную и физическую работоспособность, нормализует функцию сердечно-сосудистой системы, ускоряет процессы регенерации. Проведенные ранее экспериментальные исследования показали высокую гемостимулирующую активность пантогематогена — сухого (препарат разработан в ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН) на модели миелосупрессии, вызванной у мышей введением циклофосфана.

Учитывая вышеизложенное, представляется перспективным изучение гемостимулирующих свойств пантогематогена в онкологической клинике и оценка возможности его использования в качестве корректора нарушений в системе крови в условиях цитостатической терапии.

ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материал исследования.

В настоящую работу включены результаты клинического обследования 78 больных раком молочной железы III-IV стадий, женщин в возрасте от 32 до 72 лет, находившихся на лечении в отделении химиотерапии ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН и не получавших ранее специальной терапии. Материалом исследования являлись костный мозг, капиллярная и венозная кровь. Диагноз рака молочной железы в каждом случае устанавливался на основании данных маммографического, ультразвукового методов обследования и был верифицирован морфологически. Определялась степень распространенности процесса: у 47 больных установлена III стадия 1 рака молочной железы и у 31 — IV стадия.

Все больные получали противоопухолевую полихимиотерапию по схеме CAF, которая включала в себя введение адриабластина по 30 мг/м2 внутривенно в 1-й и 8-й дни, 5-фторурацила по 500 мг/м внутривенно в 1-й и 8-й дни, циклофосфана по 200 мг/м внутривенно через день (суммарная доза — 2400 мг/м2). Длительность цикла — 14 дней, интервал между курсами — 3 недели. Программа лечения в рамках данного исследования предусматривала проведение 3-х циклов полихимиотерапии. Наряду с указанным лечением 35 больных в перерывах между курсами в течение 2-х недель принимали кропанол по 1 капсуле (200 мг) 3 раза в день. Больные, не получавшие кропанол в процессе специального лечения, составили контрольную группу.

Материал для исследования (капиллярную и венозную кровь) забирали до и после каждого цикла цитостатического лечения. Стернальные пункции выполняли до начала специфического лечения, а также перед II и III курсом химиотерапии. В эти же сроки определяли типы адаптационных реакций у больных раком молочной железы, а также изучали тонус и реактивность вегетативной нервной системы. Распределение больных по группам наблюдения представлено в таблице 1.