Система иммунитета в клинико-патодинамических механизмахнепсихотических психических расстройств

Актуальность проблемы. В последние десятилетия в структуре заболеваемости и болезненности ведущее место занимают телесные и душевные расстройства, вызванные возрастающими отрицательными параметрами среды, обитанияВо все: большей степени проявляют себя последствия? острого^{хронического} стресса, вызванного: инфорг мационными перегрузкамиэкологическим неблагополучием, стихийными бедствиямитехногенными катастрофамивоеннымистолкновениямиактами терроризма. При этом стрессовые, события могут приводить к болезненной «ломке» социально-биологических механизмов адаптации и формированию непсихотических психических расстройств (Семке В. Я., 1999; Чуркин А. А., Касимова Л. Н., 2001; Дмитриева^ Б: и др, 2003; Кекелидзе 3. И. др., 2003; Рыбалко М. И., 2003; Аксенов М. М. и др., 2004; Положий БС., Максимов А. В., 2006; Йдриг сов И. А., Краснов В. Н, 2009; McEwen В. S-, 2002; Yehuda R. et al., 2005; Chida Y., Hamer M., 2008). Значительное внимание уделяется исследованию распространенностиструктуры и клинических особенностей пограничных психических расстройств, формирующихся под влиянием производственны* факторов (Семин И. Р. и др., 2003; Коко-рина Н. П., Давыдова Н. Н., 2004; Россинский Ю. А. и др., 2008; Новиков В: Э., 2009; Балашов П. П., Антухов А. В., 2010). Дестабилизация психических функций организма при действии стресса проявляется как на донозологическом уровне в неспецифическихэкстранозологических реакциях психической адаптации^ - дезадаптации (Семи-чов С. Б-, 1987; Матюхин В. А., Разумов А. Н, 1999; Афтанас Л. И., 2000; Aronson К. R. et al., 2006), так и на нозологическом уровне невротических расстройств, клинические формы которых отличаются все возрастающим многообразием (Семке ВЯ., 2003; Пивень Б. Н, Шереметьева И. И., 2003; Краснов В. Н., 2005; Александровский Ю. А., 2005, 2008; Овчинников А. А. и др., 2010; Лебедева В. Ф. и др., 2010).

Патофизиологической основой неврозов является изменение функционального состояния лимбико-диэнцефальной' системы мозга, которая также является ключевым отделом регуляции иммунных реакций. При нарушенияхнейроиммунного взаимодействия на уровне афферентных и эфферентных, звеньев-создаются предпосылки формирования патологических состояний, относящихся к болезням регуляции (Корнева Е. А. и-др., 1999; Акмаев И. Г., 2001; Крыжанов-ский Г. Н. и др., 2003, 2010; Магаева С. В., Морозов С. Г., 2005; Ader R. et al., 1995; Miller A. H., 1998; Cazzullo С. L. et al., 2003; QuanN:> Banks W. A., 2007). Одним из направлений психонейроиммунологии является изучение влияния стресса на нейроиммунное взаимодействие, поведенческой модуляции иммунныхреакций* (Девойно JT’B., Ильюченок Р. Ю., 1993; Абрамов В. В., Абрамова Т. Я., 1996; Идо-ва Г. В. и др., 2000, 2008; Козлов В. А. и др., 2008; Девойно Л. В. идр., 2009; Godbout J. Р., Glaser R., 2006; Segal А. В. et al., 2006; Brydon L., 2009). Активно исследуется взаимосвязь стресса, иммунных нарушений и нарушений психических функций. Получены данные о наличии корреляционных связей между клиническими проявлениями1 пограничных психических расстройств и изменениями в иммунном статусе пациентов (Васильева О. А., Семке В. Я., 1992; Арцимович Н. А. и. др., 1997; Карась И: Ю., 1998; Иванова С. А., 2000; Куприянова И. Е., 2002; Александровский Ю. А., Чехонин В. П., 2005; Кожевников.В. Нм 2006; Ветлугина Т. П., 2008; Арсененко.Л. Д., 2008; Marques A. H. et al., 2007; Vidovic A. et al., 2007). Вместе с тем вклад системы иммунитета в па-тодинамические механизмы психической дезадаптации в континууме «здоровье — психодезадаптационные состояния — непсихотические психические расстройства» практически не изучен.

Устойчивость индивида к действию стресса во многом определятся своеобразием его личности, стереотипами личностного реагирования на стресс (Дмитриева Т. Б., Воложин А. И., 2001; Менделе-вич В. Д., Соловьева С. Л., 2002; Стоянова И. Я., 2003, 2007; Короленко Ц. П., Дмитриева Н. В., 2006; МаизЬасЬ В. Т. е! а1., 2008). Исследования взаимосвязи психологических и иммунологических защитных механизмов, их динамики на разных этапах формирования пограничных психических* расстройств с целью определения ресурсов индивидуальной устойчивости и уязвимости к стрессогенным факторам* представляются актуальными.

Известно, что общие приспособительные реакции организма являются наиболее универсальными, включают в себя все системы и уровни (Давыдовский И. В., 1969; Гаркави Л. X. и др., 1975, 1990; Лозовой В. П., 1988; Черешнев В. А., 2002; Агаджанян Н. А. И/Др., 2002, 2004; Юшков, Б. Г., 2004; Кочетков А. Г., Бирюкова О. В., 2005; Рома-нюха А. А., 2009), при этом важное значение приобретает проблема адекватности или неадекватности биологических, реакций на условия, в которых функционирует организм человека (Копанев В. А. и др., 2000, 2005). Данные методологические подходы в отношении исследования иммунных реакций до настоящего времени не применялись. Оценка адекватности иммунного реагирования на воздействие стрессо-генных факторов и разработка иммунологических норм с учетом напряженности адаптационных механизмов представляют интерес как в теоретическом, так и в практическом плане.

Значимость нарушений нейроиммунной регуляции в механизмах психической дезадаптации диктует необходимость дальнейшей разработки комплексных реабилитационных программ с включением методов иммунокоррекции:

Работа выполнена по основному плану НИР НИИПЗ СО РАМН в рамках комплексных тем «Онтогенетические, социально-психологические и превентивные аспекты изучения пограничных нервно-психических расстройств» (Номер госрегистрации 01.2.00 3.5 245) и «Типология, конституционально-биологические и клинико-динамические характеристики кризисных состояний при пограничных нервно-психических расстройствах» (Номер госрегистрации0120.0 604 312).

Целью настоящего^ исследованияявлялось изучение роли системы иммунитета при психической адаптации-дезадаптации и' в клинико-патодинамических механизмах непсихотических психических расстройств, обоснование прогностических моделей риска их1 развития с разработкой^ комплексных дифференцированных реабилитационных программ, включая методы иммунокоррекции.

В связи с поставленнойцелью определены следующие задачи:

1. Изучить состояние системы иммунитета при разных уровнях психической дезадаптацииот донозологических психодезадаптацион-ных состояний до сформированных непсихотических психических расстройств.

2. Оценить вклад иммунобиологических нарушений в патодина-мические механизмы, непсихотических психических расстройств и их затяжное.течение.

3. Выявить взаимосвязи иммунной реактивности и* особенностей личностного реагирования на стресс как факторов индивидуальной устойчивости и уязвимости к стрессогенным воздействиям.

4. Определить наиболее значимые факторы (клинические, иммунобиологические, экспериментально-психологические) формирования психической адаптации-дезадаптации в континууме «здоровьепсиходезадаптационные состояния — непсихотические психические расстройства».

5. Разработать новые методологические подходы к оценке нарушений функционирования системы иммунитета при непсихотических психических: расстройствах с учетом особенностей напряженности адаптационных механизмов.

6. Разработать комплексные дифференцированные реабилитационные программы с включением? методов иммунокоррекции для пациентов с непсихотическими психическими расстройствами;

Основные положения, выносимые на защиту:

Т. Важнейшими факторами в механизмах реализации психоэмоционального стрессаявляются клинические синдромьь вторичной? иммунной? недостаточности, сопутствующая соматическая патология-нарушения компонентовклеточного Иг гуморального иммунитета, ней-роэндокринной регуляции, механизмы психологической-защиты, реактивная и личностная тревожностькомплекс этих факторов позволяет оценить: уровень психической? дезадаптации^ в континууме «здоровье¦ психоадаптационное — психодезадаптационное состояние — непсихотические психические расстройствами, их затяжное течение».

2. Основные закономерности психонейроиммуномодуляции при непсихотических психических расстройствах проявляются дисбалансом иммунной и нейроэндокринной систем и’сопряжены с клиническими формами и клинико.-динамическими характеристиками заболеванияОпределен комплекс иммунобиологических параметров, позволяющий с высокой степенью достоверности прогнозировать затяжное течение непсихотических: психических расстройств.

3. Структура? неспецифических адаптационных' реакций при? психоэмоциональном напряжении и непсихотических психических расстройствах характеризуется накоплением? лиц, адаптационные реакции которых определяются как состояния острого стрессахронического стрессариек развития патологии. Анализ данных иммунного статуса с учетом напряженности адаптационных механизмов позволяет оценить адекватность иммунного реагирования условиям, в которых на данном этапе функционирует организм.

4. Разработанные программы реабилитации больных непсихотическими психическими расстройствами с включением иммуномодуля-торов, цитопротекторов, антиоксидантов повышают эффективность базисной терапии, оптимизируют механизмы психонейроиммуномоду-ляции, активизируют индивидуальные адаптационные возможности пациентов и повышают их стрессоустойчивость.

Научная новизна исследования. Впервые проведено комплексное исследование клинико-иммунобиологических параметров при психической адаптации-дезадаптации от донозологических психодеза-даптационных состояний до сформированных непсихотических психических расстройств. Анализ изученных показателей с позиций’нозологических и патодинамических критериев диагностики и, развития патологического процесса позволил оценить вклад системы иммунитета в механизмы формирования непсихотических психических расстройств. Получены фундаментальные данные о связи иммунной, реактивности, характеристик механизмов психологической защиты, реактивной и личностной тревожности при психической дезадаптации, на основе анализа которых определены факторы индивидуальной устойчивости и уязвимости к стрессогенным воздействиям, разработаны диагностические и патодинамические модели оценки уровня психической дезадаптации в континууме «здоровье — психоадаптационныепсиходезадаптационные состояния — непсихотические психические расстройства и их затяжное течение». Впервые на основании индивидуальных данных гемограмм, определена структура адаптационных состояний у лиц при психоэмоциональном напряжении и у пациентов с непсихотическими психическими расстройствами. Разработаны новые методологические подходы к оценке нарушений функционирования системы иммунитета с учетом напряженности адаптационныхмеханизмов, которые дают важную информацию об адекватности иммунных реакций на стрессогенные. воздействия. На базе полученных теоретических положений разработаны дифференцированные реабилитационные программы с включением в комплекс психофармакотерапии методов иммунокоррекции, направленные наповышение стрессо-устойчивости и иммунной защиты пациентов: с непсихотическимигпси-хическимифасстройствами.

Практическая’значимость работы. Полученные новые данные о системе иммунитетагормонального обмена и личностного реагирования на стресс: при непсихотических< психических? расстройствах могут быть использованы в практическом здравоохранении с целью оптимизации специализированнойпомощи? больными Выявленыинформативные комплексы клинико-иммунобиологических и психологических показателейв качестве дополнительных параклинических диагностических критериев формирования непсихотических психических: расстройств и их затяжного течения. Разработаныотносительные иммунологические нормы для адаптационных реакцийкруга нормального функционирования, острого и хронического стресса, которые, могут быть использованы в клинической практике для оценки индивидуальных иммунограмм пациентов с непсихотическими психическимирасстройствами. Разработаны дифференцированные реабилитационные программы с включением методов иммунокоррекции, применение которых повышает адаптационные возможности? пациентов с непсихотическими психическими расстройствами и эффективность терапии.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования представлены, в методическихрекомендациях «Характеристика популяций иммунокомпетентных клеток, выявляемых с помощью моноклональных антител, у здоровых людей Западной Сибири» (Томск, 2000). Основные положения диссертационного исследования включены в программу обучения врачей-интернов и ординаторов по специальности «психиатрия"', используются в научных работах сотрудников НИИ психического здоровья СО РАМН, внедрены в программу обучения на кафедрах психиатрии ГОУ ВПО Сибирского государственногомедицинского университета Минздравсоцразвития России, ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета Минздравсоцразвития России, ГОУ ВПО Кемеровскойтосударственной медицинской академии Минздравсоцразвития России.

Результаты работы внедрены в клиническую практику и используются в клиниках НИИ" психического здоровья СО РАМН, ОГУЗ Томской клинической психиатрической больнице, ОГУЗ, Кемеровской областной клинической психиатрической больнице.

Апробация работы. Материалы диссертации представлены на II Всероссийской конференции с международным* участием «Клиническая-и экологическая психонейроиммунология» (Томск, 1997) — IV съезде физиологов Сибири (Новосибирск, 2002) — Всероссийской конференции" с международным участием «Современные проблемы биологической психиатриии наркологии» (Томск, 2003) — XI, XII, XIII и XIV отчетных научных сессиях НИИПЗ СО РАМН (Томск, 2003, 2005, 2007, 2009) — IV Российской конференции «Нейроиммунопатология» (Москва, 2006) — IV Международной, научно-практической' конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR-IV)» (Се-верск, Томск, 2007) — Российской конференции «Взаимодействие науки и практики, в современной психиатрии» (Москва, 2007) — III Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов» (Новосибирск, 2007) — 20th and 23th European College of Neuropsychopharmacology Congress (Vena, Austria, 2007; Amsterdam, The Netherlands, 2010) — II Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2008) — Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» и IV Международной конференции по иммунотерапии1 (Москва, 2008) — Общероссийской конференции реализации подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007—2011)» (Москва, 2008) — XIV World Congress of Psychiatry (Prague, Czech Republic, 2008) — региональной научно-практической конференции «Проблемы комплексной* реабилитации инвалидов, пути решения» (Томск, 2009) — Всероссийской конференции «Охрана психического здоровья работающего населения России» (Кемерово, 2009) — общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах» и пленуме Правления Российского общества психиатров с участием главных психиатров и наркологов, руководителей психиатрических и наркологических учреждений субъектов Российской Федерации совместно со II Восточно-Европейским Конгрессом по психиатрии (Москва, 2009) — 9th World Congress of Biological Psychiatry (Paris, France, 2009) — VI Российской конференции1 «Нейроиммунопатология» (Москва, 2010).

Исследования поддержаны государственными контрактами на выполнение научно-исследовательских работ № 06/957 (2007), № 06/363 (2008), № К-16-НИР/145 (2009), № К-16-НИР46−8 (2010) в рамках подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007—2011)».

Апробация диссертации состоялась на заседании Апробацион-ного совета при НИИПЗ СО РАМН 01 февраля 2011 г. (Томск).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 53 работы, в том числе 17 статей в реферируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наукполучено 3 патента РФ на изобретения.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 420 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложений. Работа иллюстрирована 81 таблицами, 30 рисунками. Библиографический указатель включает 443 источников, из которых 307 отечественных и 136 иностранных.

314 ВЫВОДЫ.

1. Клинико-иммунологическое исследование 747 человек выявило участие системы иммунитета в механизмах реализации психоэмоционального стресса от донозологических психодезадаптационных состояний до сформированных непсихотических психических расстройств.

1.1. У лиц, находящихся в состоянии психоэмоционального напряжения (ПАС), отмечаются транзиторные нарушения в системе клеточного иммунитета, которые проявляются снижением количества Т-лимфоцитов CD3+, лимфоцитов с рецепторами' поздней активации (HLADR+), В-лимфоцитов CD72+, концентрации IgG. При психической дезадаптации (ПДАС) выявлено снижение количества CD2±лимфоцитов, натуральных киллеров CD16+, С072±лимфоцитов и факторов гуморального иммунитета: уровня IgG, IgA, циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), увеличивается частота встречаемости клинических признаков вторичной иммунной недостаточности (у здоровых лиц — 27,1- при ПАС — 43,7- при ПДАС — 53,8%- р=0,0080) и сопутствующей соматической патологии (10,1, 21,9 и 35,4% соответственно).

1.2. Расстройства адаптации с преобладанием депрессивных реакций сопровождаются формированием Т-клеточного иммунодефицита, нарушением процесса фагоцитоза, активацией факторов гуморального иммунного ответа, нарастанием частоты встречаемости клинических синдромов иммунной недостаточности (ВИН) и сопутствующей соматической патологии (66,7 и 81,1% соответственно, р=0,0001 по отношению к группе сравнения).

1.3. Посттравматические стрессовые расстройства (ПТСР), развившиеся в результате стресса боевых действий, характеризуются количественным дефицитом Т-лимфоцитов CD2±, CD3±, CD4±, CD8±фенотипов и натуральных клеток-киллеров CD16+, увеличением количества лимфоцитов HLADR+, CD95+, повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) — частота встречаемости клинических синдромов ВИН и сопутствующей соматической патологии сопоставима с группой пациентов с расстройствами адаптации.

1.4. Органические психические расстройства формируются на фоне стойкого снижения защитных иммунных механизмов, проявляющегося количественным дефицитом Т-лимфоцитов CD2± и CD3±фенотипов, Т-хелперов/индукторов CD4+ и цитотоксических Т-лимфоцитов CD8± снижением фагоцитарной активности нейтрофи-ловповышением* количества* лимфоцитов HLADR+ и CD95+, уровня ЦИК, нарушением спектра^ сывороточных иммуноглобулинов и присоединением аутоиммунного компонента — повышением концентрации" энцефалитогенного белка и антител к нему, концентрации белка S-100, наличием клинических синдромов ВИН (92,6%) с увеличением частоты встречаемости" аутоиммунного синдрома до 24, 9% (в группе сравнения — 1,1'%), сопутствующей соматической патологией в 100% случаев.

2. Анализ данных с позиций клинико-динамического подхода позволил выявить вклад иммунобиологических регуляторных систем организма в клиническом течении непсихотических психических > расстройств.

2.1. Для расстройств адаптации в континууме «реакция — состояние — развитие» по мере утяжеления клинической картины характерно снижение Т-лимфоцитов С02±фенотипа, концентрацииIgM, кортизона, процесса фагоцитоза и повышение концентрации тироксина (Т4). Выделенная группа переменных вносит наибольший вклад в формирование стадий развития расстройств адаптации.

2.2. Выявлены различия иммунобиологического реагирования при остром/подостром и затяжном течении ПТСР. Затяжное течение характеризовалось более выраженным снижением количества Т-лимфоцитов CD4+, натуральных клеток-киллеров CD16+, уровня ЦИК, концентрации кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ) и-повышением НЬАО^-лимфоцитов, концентрации гормонов щитовидной железы Т3 и Т4- нарастанием частоты встречаемости клинических синдромов ВИН и сопутствующей соматической патологии (53,7 и 80,4% - при остром/подостром течении- 61,1 и 100,0% - при затяжном).

2.3. Иммунобиологические нарушения в группе пациентов с органическими расстройствами личности характеризуются более низкими значениями количества, Т-лимфоцитов С02±, СОЗ±, Сй4± и С08±фенотипов, высоким содержанием лимфоцитов Н1АО! Ч+ и-лимфоцитов, экспрессирующих рецептор апоптоза С095, повышением уровня ЦИК, концентрации" 1дО, 1 дМ, мозгоспецифического белка Э-100, антител к этому белку и снижением-антител к энцефалитогенному белку, повышением уровня Т4 и ТТГ по сравнению с группой пациентов с органическими эмоционально-лабильными, (астеническими) расстройствами.

3. Выявлены особенности* механизмов психологической защиты и структуры, корреляционных взаимосвязей? между компонентами системы иммунитета и количественными-характеристиками МПЗ у лиц с разными уровнями психической-дезадаптации. В группе здоровых установлены в равной, степени слабые корреляционные связи между Сй2± лимфоцитами, ЦИК и способами МПЗ за исключением регрессии, вытеснения и отрицания. При ПАС большинство взаимосвязей образует МПЗ замещение с параметрами клеточного иммунитетав группе ПДАС с компонентами клеточного иммунитета-и 1дС в большей степени взаимосвязаны регрессия и интеллектуализация. При психической патологии усиливается вовлеченность в межсистемную интеграцию способов МПЗ (при-ПТСР — вытеснение, компенсация, отрицание, интеллектуализация, реактивные образованияпри органических психических расстройства — вытеснение, регрессия, отрицание, реактивные образования) и параметров разных звеньев иммунитета (клеточного, гуморального, фагоцитарного). Увеличиваются число и сила межсистемных интеграции, отражающих повышение напряженности функционирования иммунопсихологического защитно-адаптационного комплекса в континууме «здоровье — ПАС — ПДАС — непсихотические психические расстройства».

4. На основе анализа клинических, иммунобиологических, экспериментально-психологических данных выявлены наиболее значимые факторы стрессоустойчивости/стрессоуязвимости и разработаны па-тодинамические и диагностические модели, позволяющие с высокой степенью достоверности оценивать уровень психической дезадаптации-в континууме «здоровье — психоадаптационное — психодезадапта-ционное состояние — непсихотические психические расстройства и их затяжное течение».

4.1. Разработана патодинамическая. модель развития психической адаптации-дезадаптации.в континууме от здоровья к напряжению психической адаптации (ПАС) и последующему, срыву психического приспособления-(ПДАС) с переходом в невротические, связанные со стрессом расстройства. В модель вошли* клинические синдромы ВИН, сопутствующая соматическая патология, Т-лимфоциты С02+" и СОЗ±фенотипов, натуральные клетки-киллеры С016+, клетки с маркерами-поздней активации* Н1АОР, уровень! 1д6 и ЦИКпоказатели механизмов психологической защиты (вытеснение, регрессия, компенсация, замещение) и тревожности (реактивной и личностной).

4.2. Сравнительный анализ исследуемых показателей в группах пациентов с острым/подострым и затяжным, течением посттравматических, стрессовых расстройств выявил переменные (Т-хелперы-индукторы СР4+, натуральные клетки-киллеры С016+, ТТГ и гормоны щитовидной железы Т3 и Т4, показатель общей напряженности психологической защиты), вошедшие в модель, которая повышает точность диагностики течения ПТСР и позволяет с высокой степенью достоверности прогнозировать их затяжное течение.

4.3. Разработана модель, повышающая точность дифференциальной диагностики непсихотических психических расстройств органического регистра, в которую вошли наличие дисциркуляторной энцефалопатии, количество Т-лимфоцитов С02+~, С095±фенотипов, уровень мозгоспецифического белка Э-ЮО и антител к нему, концентрация ТТГ, показатели реактивной и личностной тревожности.

5. Оценка адаптационных реакций и напряженности функциональных систем организма по гематологическим показателям выявила, что у 73,9% лиц группы сравнения адаптационные состояния определяются как круг нормального функционирования, переходных состояний и сбалансированной патологии. Психическая дезадаптация сопровождается снижением частоты встречаемости адаптационных состояний круга нормального функционирования. При невротических, связанных со стрессом расстройствах нарастает частота встречаемости реакций острого стресса (13,3 и 6,2% - в группе сравнения, р=0,0233), переходных состояний или риска развития патологии (41,1 и 26,4% - в группе сравнения, р=0,0035) — в группах пациентов с органическими астеническими расстройствами и органическими расстройствами личности — хронического стресса (19,8 и 22,6% соответственно, в группе сравнения — 9,3%, р=0,0001 во всех случаях).

6. Разработаны новые методологические подходы к оценке нарушений функционирования системы иммунитета при непсихотических психических расстройствах с учетом особенностей напряженности адаптационных механизмов, определяемых по гематологическим показателям гомеостатического реагированияустановлены относительные нормы иммунограмм для адаптационных состояний круга нормального функционирования, острого стресса и хронического стресса.

7. Разработаны комплексные дифференцированные реабилитационные программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на оптимизацию психонейроиммунного взаимодействия при непсихотических психических расстройствах. Применение программ повышает эффективность базисной терапии и активизирует индивидуальные адаптационные, механизмы, пациентов.

7.1. При оценке адаптационных реакций организма на фоне проводимой комплексной терапии" уг больных непсихотическими психическими расстройствами увеличивается количество пациентов с адаптационными реакциями, характеризующими круг нормального1 функционирования (с 17,7 до 46,7%- р=0,0001), уменьшается число больных с реакциями хронического стресса (с 13,3 до 4,4%- р=0,0001) и острого стресса.(с 17,7 до 4,4%- р=0,0001).

7.2. Применение разработанных1 программ"приводит к повышению эффективности. терапии: состояние полного («А»)-и практического выздоровления" («В») достигнуто у 87,5% пациентов, неполного выздоровления («С») — у 12,5%- у больных, принимавших только базисную терапию: состояние «А+В" — отмечено в 64,31%, случаев, «С» — в 28,6% и отсутствие выздоровления («Д») — у 7,1% пациентов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

В последние десятилетия в структуре заболеваемости и болезненности ведущее место занимают телесные и душевные расстройства, непосредственно вызванные возрастающими отрицательными параметрами среды обитания. Во все большей степени проявляют себя последствия острого и хронического эмоционального стресса (Семке В. Я. 2001; 2003; Краснов В. Н., 2003). Влияние стресса на организм человека активно исследуется (Godbout J. Р., Glaser R., 2006; Schulz К. H., Gold S., 2006; Kemeny M. E., Schedlowski M., 2007; Segerstrom S. C., 2008).

Стресс связывают с нарушением-состояния лимбической системы мозга (Haas H. S., Schauenstein К. 1997; Morgane P. J. et al., 2005; Ribas G. С. et al., 2007). Именно в структурах лимбико-диэнцефальной системы (гипоталамус, гиппокамп, амигдала), которая входит в состав нервной регуляции функций иммунологической защиты, и расположены эмоциональные зоны (Крыжановский< Г. Н, Магаева-С. В., 2003; 2010; Heimer L, Van Hoesen G. W., 2006; St. Jacques P. et al., 2010).

Когда стрессовые события превышают возможности конкретного индивида, это приводит к нарушениям социально-биологических механизмов адаптациии формированию невротических, связанных со стрессом расстройств. Важнейшая роль в поддержании гомеостаза в норме и патологии принадлежит нервной и иммунной системам, их взаиморегуляция на уровне афферентных и эфферентных звеньев составляет основу адаптационных возможностей индивида (Идо-ваГ. В. и др., 2005; 2006; Кетлинский С. А., 2008; Девойно Л. В. и др., 2009; Blalock J. E. 1989; Ader R. et al., 1995; Miller A. H., 1998; Cazzullo С. L. et al., 2003; Quan N., Banks W.A., 2007; Tausk F. et al., 2008; Gericke G. S. 2010).

Различные стрессовые ситуации и экстремальные воздействия ведут с одной стороны, к дисбалансу иммунной системы и ослаблению механизмов иммунной защиты, с другой — к дестабилизации психических функций организма, которые проявляются как на донозоло-гическом уровне в неспецифических экстранозологических реакциях психической адаптации — дезадаптации, так и на нозологическом уровне непсихотических психических расстройств, клинические формы которых отличаются все возрастающим многообразием (Александров-ский1Ю.А., 2000; Кекелидзе 3. И., 2003; Дмитриева Т. Б., 2003; Краснов В. Н., 2003).

Настоящаяработа посвящена изучению системы иммунитета при разных уровнях психической дезадаптации от донозологических психодезадаптационных состояний до сформированных непсихотических психических расстройств, вкладу иммунобиологических нарушений в патодинамические механизмы непсихотических психических расстройств и их затяжное течение, обоснованию прогностических моделей риска и* развития с разработкой комплексных дифференцированных реабилитационных программ, включая методы иммунокор-рекции.

В соответствии с задачами исследования было обследовано 1067 человек: 232 студента медицинских вузов — практически здоровых молодых людей (средний возраст 21,71+1,70 года) — 515 больных, проходивших курс лечения в отделении пограничных состояний клиники НИИПЗ СО РАМН (90 человек с расстройствами" адаптации, средний возраст 39,68±9,78 года- 100 человек с посттравматическими стрессовыми расстройствами, участники боевых действий на Кавказе, средний возраст 32,06±7,30 года- 325 человек с непсихотическими психическими расстройствами органического генеза, выявленными у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, средний возраст 44,47±6,84 года) — 320 человек (165 мужчин и 155 женщин) -сотрудники учреждений, студенты — группа сравнения при изучении структуры клинических синдромов вторичной иммунной недостаточности, соматической патологии, адаптационных реакций- 190 практически здоровых людей (79 мужчин и 111 женщин), проживающих в регионе Западной Сибири — контрольная группа при иммунобиологических исследованиях.

Диагностическая оценка и клиническая квалификация непсихотических психических расстройств осуществлялась в соответствии с Международной статистической классификацией болезней, травм и причин смерти 10-го пересмотра (МКБ-10): «Невротические, связанные со стрессом и соматоформные расстройства» (Р4) и «Органические, включая симптоматические, психические нарушения» (РО).

Проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование 232 практически здоровых молодых людей, оказавшиеся в проблемной ситуации при поступлении для продолжения обучения в военно-медицинский институт в первый" временной период адаптации (2—3 месяца) к новыми условиям жизнедеятельности (смена местожительства и климата, проживание в общежитии, новые межличностные взаимоотношения и др.). По результатам теста «Нервно-психической адаптации» (НПА) все обследованные были распределены на три группы. К первой группе были отнесены 129 человек (55,6% от всей выборки), получившие показатель теста «НПА» от 0 до 12 баллов (здоровые). Данная группа характеризовалась отсутствием симптома-тищ свидетельствующей о наличии патологических дезадаптивных проявлений. Во вторую группу — «непатологическая дезадаптация» или психоадаптационное состояние (ПАС) вошли 64 человека (27,6%), набравшие от 13 до 19 баллов. Психоадаптационные состояния являются относительно стабильными образованиями, при которых действия индивида в диапазоне меняющейся социальной, экологической среды не выявляли патологического склада личности, а при напряжении адаптационных механизмов не обнаруживалось признаков их истощения. Третью группу — «патологическая дезадаптация» или психодезадаптационное состояние (ПДАС) составили 39 человек (16,8%), у которых показатели теста «НПА» были 20 и более баллов. Психодезадаптационные состояния — относительно стабильный сим-птомокомплекс, соответствующий' регистру пограничных состояний и характеризующийся снижением адаптивных возможностей индивида, наличием признаков истощения и незначительным ресурсом для восстановления психического здоровья.

Начальный период адаптации характеризуется вариабельностью и его динамика во многом определяется силой дестабилизирующего воздействия (контрастное изменение жизни, сдача экзаменов и учеба, в новом учебном^ заведении, новые межличностные отношения, возможно, и другие стрессогенные факторы), исходным состоянием психических и соматических «защитных сил» индивида и его конституционально-личностными особенностями: Состояние «переход от адаптации к дезадаптации"^ структурируется в ответ на, влияние неких возмущающих факторов, вызывающих ответное напряжение саноген-ных механизмов: феноменологически оно проявляется преходящими либо психоэмоциональными? (в виде личностных реакций), либо вегетативно-соматическими расстройствами, чередующимися с периодами относительного благополучия (Семичов С. Б., 1987; Матюхин В. А., Разумов А. Н., 1999; Семке В. Я., 1999; Афтанас Л. И., 2000).

Полученные различия в иммуногемограмме здоровых лиц и лиц с ПАС-ПДАС характеризуют как начальный период приспособления индивида к новым, условиям жизнедеятельности, так и состояние «перехода'от адаптации к дезадаптации». Этот переход сопровождается определенным нарастанием частоты встречаемости синдромов вторичной' иммунной недостаточности. У лиц, находящихся в состоянии ПАС, отмечаются нарушения в системе клеточного иммунитета, которые проявляются снижением общего количества Т-лимфоцитов, снижением В-лимфоцитов и активированных Т-лимфоцитов. В группе лиц с психической дезадаптацией кроме нарушений в системе клеточного иммунитета, отмечалась тенденция к снижению фактор гуморального иммунитета. Наибольший вклад в формирование психической дезадаптации в континууме: «здоровье — психоадаптационные — психоде-задаптационные состояния» вносят лимфоциты CD3±, CD16±, CD72±, HLADR+ - фенотипов, IgG, IgA и ЦИК. Вместе с тем, выявленные иммунологические отклонения не достигают уровня иммунопатологии и иммунодефицита. В целом иммунологические изменения на начальных этапах психоэмоционального стресса^ можно охарактеризовать как транзиторные. На^этом. этапе устойчивый баланс возбуждения и торможения в ЦНС, действующих по принципу антагонистической регуляции, обеспечивает осуществление реакций на действие стресса по саногенетическим механизмам (Крыжановский Г. Н., 2009).

Обследовано 90 больных расстройствами! адаптации. Психический статус пациентов характеризовался снижением настроения, продуктивности в профессиональной деятельности и, ежедневных делах, беспокойством, чувством неспособности справляться с физическими" нагрузками, планироватьи продолжать оставаться в. настоящей ситуации. У 24,4% пациентов отмечалось тревожное настроение, проявляющееся крайне неприятным, неопределенным ощущением опасения чего-либо, ощущением угрозы, чувством напряжения, повышенной раздражительностью, плаксивостью. У 42,2% обследованных больных преобладали депрессивные расстройства, которые характеризовались пониженным фоном настроения, иногда достигающим уровня тоски, ограничением привычных интересов и желаний. Среди стрессовых событий, которые послужили причиной развития расстройств адаптации, преобладали конфликты в межличностных отношениях, в частности супружеские конфликты, разводы, производственные проблемы.

Этап долабораторной диагностики состояния системы иммунитета показал, что частота встречаемости клинических синдромов ВИН в группе пациентов с расстройствами' адаптации составила 66,7%, в группе сравнения — 38,1% (х2=23,18- р=0,0001). Структура ВИН представлена инфекционным синдромом (28,9%), аллергическим (13,3%), аутоиммунным (5,6% случаев)' у 81,1% обследованных пациентов были диагностированы заболевания сердечно-сосудистойсистемы, желудочно-кишечного тракта, бронхолегочной системы и другие.

Результаты лабораторного исследования системы иммунитета у пациентов с расстройствами адаптациивыявили статистическизначимое по отношению к контролю* снижение количества Т-лимфоцитов С02±фенотипа, зрелых Т-лимфоцитов СОЗ±фенотипа, Т-хелперов-индукторов ¦ С04±фенотипа и цитотоксических супрессоров/эф-фекторов Сй8±фенотипа: Установлено повышение количествалимфоцитов, экспрессирующих Fas-рецепторы готовности к апоптозуCD95. Низкая экспрессия. CD3. — общегопопуляционного маркера, Т-лимфоцитов, является отражением дефекта Т-клеточного звена иммунитета'(Ярилин А. А., ДонецковаА. Д., 2006) или следствием мобилизации иммунной' системы с преобладаниеммолодых незрелых форм Т-лимфоцитов, еще не экспрессирующих CD3, но экспрессирующих CD4 или CD8 рецепторы. В литературе имеются сообщения о выбросе из-тимуса* ранних клеток с фенотипом кортикальных тимоци-тов при иммунодефицитных состояниях (Баева Е. В. и др., 1999), по исследованиям Swat W. et al. (2002) функционально данная популяция клеток недостаточна активна. Причиной выявляемого дефицита субпопуляций Т-лимфоцитов может быть активация процессов апоптоза CD4+ и CD8+ лимфоцитов (Mac Closkey Т. V. et al.,' 2004).

Гуморальное звено иммунитета у больных расстройствами адаптации находится в активированном состоянии, о чем свидетельствует повышение количества В-лимфоцитов С072±фенотипа, концентрации.

IgM и уровня ЦИК. На фоне снижения количества фагоцитирующих лейкоцитов, установлена активация оксидантных систем нейтрофи-лов: повышены показатели восстановления нитросинего тетразолия (HCT) под влиянием супероксидных радикалов как в спонтанном, так и в стимулированном вариантах НСТ-теста.

Исследование содержания гормонов в сыворотке крови больных с расстройствами адаптации показало повышение уровня кортизола, тиреотропного гормона и снижение трийодтиронина. Изменение концентрации гормонов в крови является неотъемлемым компонентом стрессорной реакции: Механизмы их действия на функции иммунной системы многообразны. Одной из важнейших функций' кортизола^ является смягчение реакции организма на стрессовую ситуацию. Также кортизол обладает достаточно сильным иммуннорегулирующим воздействием. Когда уровень содержания кортизола в крови длительное время превышает физиологическую норму, то он действует угнетающе на функции клеток иммунной системы. Наиболее подвержены угнетающему действию кортизола субпопуляции Т-лимфоцитов, выполняющих супрессорные функции (Isowa Т. et а!., 2004; Chida Y., Hamer М. 2008; Benson S. et al., 2009).

Таким образом, расстройства адаптации характеризуются нарушением нейроиммуноэндокринной регуляции с формированием Т-кле-точного иммунодефицитаклинических синдромов ВИН, глюкокорти-коидно-тиреоидной дисфункции.

Среди стрессовых психотравмирующих ситуаций в последнее время особое место занимают локальные военные конфликты, акты терроризма, способствующие формированию посттравматических стрессовых расстройств (Семке В. Я., Епанчинцева Е. М., 2001; Волошин В. Ml, 2004, 2005; Александровский Ю. А., 2005; Миненко И. А., 2007; Pitman R. К. et al., 1991; Franklin С. L, Zimmerman M., 2001; McEwen В. S., 2002; Yehuda R. et al., 2005).

Клиническое исследование 100 мужчин — участников боевых действий на Кавказе с посттравматическими стрессовыми расстройствами (ПТСР) показало, что все обследованные пережили стрессовые события сверхсильного воздействия — ситуации постоянной смертельной опасности и непосредственный контакт со смертью. В клинической картине пациентов доминировали психогенно обусловленные расстройства. У комбатантов при адаптации к «мирной жизни» преобладали астенические расстройства (78,0%), проявляющиеся понижением физического тонусаощущением «хронической усталости», вялостью, невозможностью расслабиться и «отключиться» от навязчивых воспоминаний^ о войне, особенно в вечернее и< ночное время. Наряду с астенической симптоматикой отмечались агрипни-ческие расстройства (17,0%). На фоне «общей разбитости» пациенты отмечали неприятные ощущения «тяжести», «несвежести"' в голове, цефалгии (42,0%), усиление тревоги (39,0%), которая была связана с боевым стрессом, реакции крайней, импульсивности, конфликтности, вспышки дисфории (32,0%). У большинства пациентов выявлялись выраженные дезадаптивные расстройства, что приводило к снижению работоспособности, нарастанию неуверенности в себе и в правильности своих поступков, семейной дезадаптации, утрате социально-трудовых навыков.

Клинико-иммунологическое обследование выявило клинические синдромы вторичной иммунной недостаточности (ВИН) у 66,0% обследованных. Ведущим синдромом был инфекционный (44,0%), реже встречались аллергический (6,0%) и аутоиммунный (4,0%). Сопутствующие соматические заболевания выявлены у 79,0% обследованных, чаще отмечались заболевания желудочно-кишечного тракта (25,0%), сердечно-сосудистой системы (17,0%) и смешанная патология (23,0%).

В лабораторных исследованиях в группе пациентов с ПТСР установлен Т-клеточный иммунодефицит, который характеризуется снижением Т-лимфоцитов CD2, Т-лимфоцитов CD3+, хелперов/ин-дукторов CD4+, цитотоксических супрессоров/эффекторов CD8+ и натуральных клеток-киллеров CD16+, при этом выявлено увеличение количества лимфоцитов Н1АОР±фенотипа и лимфоцитов с Fas-рецеп-торами готовности к апоптозу CD95+, повышение уровня ЦИК и концентрации сывороточного иммуноглобулина IgM.

Важную роль в механизмах реализации стресс-индуцированных реакций организма выполняют гормоны щитовидной железы и корти-зол. Гормональный статус комбатантов характеризовался повышением уровня кортизола, тиреотропного гормона (ТТГ) w тироксина — Т4. Полученные данные свидетельствуют о перестройке под влиянием длительного стресса функции нейроиммуноэндокринной системы, ее дизрегуляции, преодолении саногенетических механизмов, что обусловливает специфические изменения на клеточном и организменном уровнях.

Проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование 325 мужчин с непсихотическими психическими расстройствами органического регистра. Все обследованные принимали участие в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС в 1986—1987 гг. Развитие непсихотических психических расстройств у ликвидаторов аварии на ЧАЭС обусловлено воздействием различных по интенсивности и продолжительности комбинированных факторов — радиационных, психогенных, социально-стрессовых, соматогенных, экзогенно-органических. Многие авторы отмечают у ликвидаторов аварии на ЧАЭС значительное разнообразие симптоматики психических нарушений органического регистра — от простых астенических реакций до сформированного психоорганического синдрома с выраженными аффективными и патохарактерологическими нарушениями (Логановский.

К. Н., 2000; Пивень Б. Н., 2000; Цыганков Д. Б., 2001; Семке В. Я., 2001, 2005; Положим Б. С., Максимов А. В., 2006; Румянцева Г. М., Степанов А. Л., 2006; Сединина Н. С., 2007; Рудницкий В. А., 2009; Pastel R. Н., 2002; Ruhu М., 2003; Eglite М.Е. et al., 2009). Обследуемые пациенты относятся к категории лиц, подвергшихся воздействию малых доз радиации от 1,6 до 38,5 Бэр (Цыб А. Ф., Иванов В. К., 1996; Волкова Е. М., 1998). Несмотря на то, что нервная система представляет собой достаточно стабильную, радиорезистентную систему, при воздействии радиации повреждения клеток нервной ткани длительно сохраняются и накапливаются (Гуськова А. К. и др., 1989, 2000; Ряби-хин Ю. С., 2000; Ярмоненко С. П., Вайнсон А. А., 2004; 371. Kogel A. J., et al., 1991). Одним из наиболее серьезных отдаленных последствий воздействия излучений даже в малых дозах является развитие стойких органических нарушений в различных структурах головного мозга (Мусабекова-Т. О., 2004; Перевертова Ю. Г., Румянцева Г. М., 2004; Мироненко Т. В. и др., 2007; Легеза В. И. и др., 2008).

В наших исследованиях клинические проявления органических психических расстройств у ликвидаторов имели полиморфный характер. У подавляющего числа больных (78,2%) отмечалась симптоматика астенического круга, наблюдались аффективные расстройства (71,4%), дистимии и депрессивные состояния (13,2%). Обращала на себя внимание большая распространенность интеллектуально-мнестических расстройств — у значительной части пациентов (30,5%) отмечалось формирование психоорганических нарушений от цереб-растенического (14,8%) до энцефалопатического (15,7%) уровня. В подавляющем большинстве случаев (65,2%) наблюдались алгические расстройства, вестибулярные нарушения (63,4%), а также нарушение сна (46,1%).

Результаты наших исследований показали, что значительный вклад в формирование психических органических расстройств вносят нарушения иммуноэндокринных механизмов. Клинические синдромы ВИН были выявлены у 92,6% больных, с преобладанием инфекционного (53,9%), наблюдалась высокая частота встречаемости аутоиммунного синдрома (24,9%, в группе сравнения — 1,1%). У всех больных регистрировалась соматическая патология с преобладанием заболеваний желудочно-кишечного тракта (23,7%) и эндокринной системы (12,9%). Смешанная патология выявлена в 46,5% случаев.

В лабораторных исследованиях вторичный иммунодефицит подтвержден у 86,5% пациентов. В клеточном звене иммунитета больных наблюдалось отклонение от контроля практически-всех компонентов системы. Установлено снижение количества Т-лимфоцитов CD2+, Т-лимфоцитов CD3+ и их субпопуляций: Т-хелперов-индукторов CD4+ и цитотоксических Т-лимфоцитов CD8± повышено количество лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы HLADR+ и Fas-рецепторы апопто-за CD95+. Анализ параметров гуморального иммунитета выявил увеличение количества В-лимфоцитов — CD72+ и уровня ЦИК. Иммуног-лобулиновый спектр характеризовался снижением концентрации IgG и повышением IgA. При большом колебании значений фагоцитарного индекса (от низких — 63,0% до высоких — 80,0%) количество частиц, поглощенных одним фагоцитом, оказалось значительно ниже контрольных значений.

Сравнительный анализ данных иммунобиологического мониторинга ликвидаторов последствий аварии на ЧАЭС с органическими психическими расстройствами, полученных через 10−11 лет и 16−20 лет после аварии, выявил нарастание частоты встречаемости клинических синдромов ВИН, сочетанной сопутствующей соматической патологии с увеличением доли* заболеваний-щитовидной железы, с углублением иммунодефицитас преимущественным угнетением популяций Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов/индукторов (CD4+).

В сыворотке крови больных с органическими психическими расстройствами обнаружено увеличение концентрации мозгоспецифиче-ских белков: достоверно по сравнению с контролем повышена концентрация энцефалитогенного белкана фоне повышения концентрации белка Б-ЮО, концентрация аутоантител к нему снижена. Повышение уровня антител к нейроспецифическим белкам в сыворотке больных при иммунодефицитах, является показателем, который характеризует резистентность гематоэнцефалического барьера как слабую и~ сопровождающуюся его повреждением. Вследствие этого увеличивается вероятность развития аутоиммунных реакций с дальнейшим усугублением автономных свойств иммунной системы в силу нарушенных эф-ферентно-афферентных нейроиммунных взаимоотношений по причине нейрохимической, несостоятельности мозга и недостаточности иммунной, системы (Чехонин В. П. идр., 1997; Рябухин И. А., Чехонин В. П., 2002).

Белку Б-100 принадлежит роль ключевого молекулярного’фактора обеспечения информационного гомеостаза, в нервной системеа его биологическая1 функцияреализуется за счет участия в системном функционально-метаболическом сопряжении, тонкой-настройки и/ взаимном согласовании множества метаболических событий, протекающих в нервных клеткахэтот белок участвует в базовых функциях нервных клеток — генерации и проведении нервного импульса, регуляции проницаемости ионных каналов и установлении. межклеточных контактов в нервной ткани, регуляции секреции нейромедиаторов, в процессах обучения и памяти (Полетаев А. Б. и др., 2003). В силу этого, изменение количества и функциональной активности белка Э-ЮО и уровня антител к нему оказывает влияние на функциональное состояние, как отдельных групп нейронов, так и центральной нервной системы в целом.

У больных концентрация кортизола и тиреотропного гормона (ТТГ) в сыворотке крови значительно превышают контрольные значения. На этом фоне отмечается повышение уровня трийодтиронинаТЗ и тенденция к снижению уровня тироксина — Т4. Учитывая взаимосвязь гормональной ииммунной систем, можно предположить, что дисбаланс тиреоидных гормонов, прежде всего трийодтиронина, играет важную роль в морфофункциональном и энергетическом истощении иммунной системы. Влияние тиреоидных гормонов реализуется на антиген-зависимой посттимическойстадии дифференцировки Т-клеток (^Ье^о-Сап/аИю М: М. е! а1м 2002;2003, 2007; СэаЬа.О., 2007, 2009; Эа^по Л/, 2010).

Далее был проведен анализ полученных данных с позиций, кли-нико-динамического подхода, в диагностике пограничных' психических расстройств (Семке В. Я, Положий-Б. С., 1990; Семке В. Я., 2003).

Расстройства адаптации рассмотрены на стадиях невротической реакции, невротического состояния и невротического развития.

Установлено, что пик иммунных нарушений’приходится на стадии реакции и невротического развития: Значительные изменения показателей иммунной итормональной систем у больных расстройствами адаптации на стадии реакции на психогенные раздражители можно охарактеризовать как достаточно высокий уровень биологических механизмов адаптации. Повышение популяции иммунокомптентных клеток, в частности общего пула Т-лимфоцитов, носит транзиторный характер, а повышение уровня кортизола играет защитную роль и служит превентивной мерой в отношении иммунной гиперреактивности и аутоиммунных процессов. На' стадииневротических состояний, которые характеризуются относительной' стабилизацией невротической симптоматики, «кристаллизацией» ведущего синдрома, определяющего форму невроза, изменения в иммунной системе сохраняются и, практически, носят однонаправленный характер с предыдущей стадией заболевания, что можно трактовать как своеобразную адаптацию биологических систем к психотравмирующему воздействию, которая достигается за счет собственных компенсаторных резервов организма. Однако такое состояние гомеостатических систем является неустойчивым, сохранение психотравмирующей ситуации и отсутствие необходимых терапевтических мероприятий* может привести-к утяжелению клинической картины заболевания, дальнейшему снижению защитных иммунных механизмов:

Переход невротическихрасстройств в-затяжное течение (стадия невротического развития) с увеличением длительности заболевания, (три* и более лет) и усложнением полиморфности клинической картины, когда, невротические проявления’уже не соотносятся с психотравмирующей ситуацией, а происходит присоединение психогенно-самотогенного компонента, что в результате приводит к стойкому" Т-клеточному иммунодефициту, активации-факторов гуморального иммунитета, процессовфагоцитоза. Подобные нарушения в иммунной системе свидетельствуют о дисбалансе" в структуре иммунной' защиты, которые проявляются как на клеточном-и гуморальном-уровнях, так и на организменном уровне (увеличение частоты встречаемости клинических синдромов ВИН и соматических заболеваний).

На основании анализа данных с использованием1 рангового дисперсионного метода КраскелагУоллиса выделена группа переменных, которые вносят наибольший вклад в формирование стадий развития расстройств, адаптации: Т-лимфоциты С02±фенотипа, IgM, показате-лиюксидантной активности нейтрофилов, кортизол, тироксин.

Формирование посттравматических стрессовых расстройства у комбатантов протекает поэтапно (Семке В.Я., Епанчинцева Е. М., 2001; Сукиасян С. Г., 2009). Начальный этап длительностью от 3−6 месяцев до 1 года характеризуется отдельными клиническими, монои микросимптомами, малодифференцированными расстройствами. Их формирование зависит от тяжести и продолжительности боевого стресса, преморбидных характерологических качеств, информативности о реальной ситуации, уровня профессиональной подготовки: Этап невротических состояний развивается в среднем спустя 1−3 года после перенесенного боевого стресса при отсутствии своевременной квалифицированной. помощи и наличии продолжительных психотравми-рующих ситуаций, значимых и неразрешенных для данной личности. Этап невротического развития (более 3-х лет) формируется под воздействием хронических психотравмирующих ситуаций" или-в результате суммации ряда" невротических реакций спустя три и более лет после перенесенного боевого стресса. Все. пациенты с ПТСР были? распределены на две клинические группы: 1-ю клиническую группу (54 человека) составили больные, у которых было диагностировано ост-рое/подострое течение ПТСР^{длительностью} заболевания не более 3 лет. Во 2-ю группу^ (46 человек) вошли больные с затяжным, течением ПТСР и длительностью заболевания более 3 лет. В развитии затяжного течения ПТСР большое значение принадлежит степени интенсивности воздействия боевого стресса. С увеличением-продолжительности пребывания в боевой обстановке возрастает тенденция к затяжному течению заболевания (Епанчинцева Е. М., 2001; Волошин В. М., 2004; Наров М: Ю., 2007).

Наиболее значимыми особенностями" иммунного статуса во 2-й клинической группе с затяжным течением ПТСР по сравнению с 1-й группой (острое/подострое течение) являлись более низкие значения количества Т-хелперов/индукторов С04±фенотипанатуральных клеток-киллеров СР16±фенотипаболее высокие значения относительного и* абсолютного количества лимфоцитов с рецепторами НЦШЯ? и уровня ЦИК. Для лиц с острым/подострым течением ПТСР установлен высокий уровень кортизола, снижение концентрации трийодтиронина и тироксина по сравнению с затяжным течением заболевания.

Снижение защитных иммунных механизмов с формированием Т-клеточного иммунодефицита, клинических синдромов вторичной иммунной недостаточности, нарушение гормонального фона повышают восприимчивость организма к действию патогенных, в том числе стрес-согенных факторов, и способствуют формированию затяжного течение посттравматических стрессовых расстройств.

С позиций патодинамического подхода" пациенты с органическими психическими расстройствами были разделены на две группы: с органическими эмоционально-лабильными (астеническими) расстройствами (ОАР) — 232 человека и органическими расстройствами личности (ОРЛ) — 93 пациента.

В* результате обследования клинические признаки ВИН были выявлены у 91,8% с ОАР и у 94,6% с ОРЛ. Достоверно чаще у больных ОАР встречался инфекционный синдром (р=0,0001), а приЮРЛ — сочетание инфекционного и-аутоиммунного синдромов (р=0,0001). Сопутствующая соматическая патология была выявлена у всех обследуемых обеих групп. Кроме того, у 80,7% ОРЛ диагностирована дисциркуля-торная энцефалопатияпри органическом астеническом расстройствеу 43,9% больных. Многие авторы (Кузнецова С. М. и др., 2004; Мерз-лиулина М. В. и др., 2005; Подсонная И. В. и др., 2005; Теплякова О. В. и др., 2007) отмечают у ликвидаторов высокую частоту структурных и функциональных изменений в системе мозгового кровообращение, что способствует у них развитию и прогрессированию дисцикруляторной энцефалопатии. В литературе имеются данные, свидетельствующие о вкладе тиреоидной системы в диффузное поражение ткани головного мозга на фоне недостаточности его кровоснабжения (Скворцова В. И. и др., 2003).

Иммунобиологические нарушения в группе пациентов с органическими расстройствами личности по сравнению с группой пациентов с органическими эмоционально-лабильными (астеническими) расстройствами характеризуются более низкими значениями количества. Т-лимфоцитов С02±, СРЗ±, С04± и С08±фенотипов, высоким содержанием лимфоцитов Н1АОК+ и лимфоцитов, экспрессирующих рецептор апоптоза С095, повышением уровня ЦИК, концентрации 1дО, 1дМмоз-госпецифического белка 8−100, антител к этому белку и снижением-антител к энцефалитогенному белку, повышением уровня Т4 и ТТГ.

В литературе представлены данные о значительной распространенности среди ликвидаторов аварии на ЧАЭС патологии гипофизарно-тиреоидной системы в сторону как гипер-, так и гипотиреоза (Петров Н. М., Петров В. Н., 1998; Адерихо К. Н. и др., 2003). Эту ситуацию можно. объяснить резистентностью к тиреоидным гормонам, в основе патогенеза, которой лежит снижение тканевой чувствительности к тиреоидным гормонам. Снижение чувствительности гипофиза к тиреоидным гормонам приводит к нарушению отрицательной обратной связи регуляции-функции, щитовидной1 железы, которое приводит к усилению продукции ТТГ, несмотря на нормальный уровень Т4.

В норме гипофиз продуцирует ТТГ, который стимулирует продукцию Т4 щитовидной железой. В печени и почках Т4 метаболизируется до ТЗ и оба эти гормона замыкают петлю отрицательной обратной связи, подавляя продукцию ТТГ. Биологически наиболее активный ТЗ высвобождается в системный кровоток, достигает периферических тканей и активирует рецепторы. При резистентности к тиреоидным гормонам вследствие снижения чувствительности гипофиза к тиреоидным гормонам нарушается отрицательная. обратная связь, в результате чего происходит неадекватное уровню Т4 и ТЗ повышение продукции ТТГ, установленное нами у пациентов с органическими расстройствами личности. ТТГ в свою очередь, дополнительно стимулирует щитовидную железу, обуславливая гиперпродукцию Т4. Нарушение чувствительности к тиреоидным гормонам возможно также связано с наследуемыми или соматическими мутациями Ь-изоформы рецептора тиреоидных гормонов, что сопровождается снижением аффинности рецептора (Ваккег О., Zersinga V., 2001; Са! еЫго О. й а!., 2005).

Нарушение факторов иммунной защиты с выраженным’Т-клеточ-ным иммунодефицитом и аутоиммунным компонентом, наличие клинических синдромов ВИН, сопутствующей соматической патологии, дисбаланс нейроэндокринной системы являются неблагоприятными* факторамиспособствующими формированию органических психических расстройств, их затяжного течения и полиморфизма клинической симптоматики. Установленные поломки в иммунной системе и рассогласованность нейроиммунноэндокринных механизмов регуляцииследует рассматривать в качестве своеобразных характеристик единого психобиологического процесса приюрганической патологиис.

Устойчивость индивида к действиюстресса во многом определяется своеобразием его личности, стереотипами личностного реагирования на стресс (Дмитриева-, Т. Б., Воложин А. И!, 2001; Менделевич В. Д., Соловьева С. Л., 2002; Стоянова И. Я., 2003, 2007; Короленко Ц. П., Дмитриева-Н. В., 2006; МаиБЬасЬ В. Т. ^ а!., 2008). Одной из задач нашего исследования являлось выявление взаимосвязи иммунной реактивности и* особенностей личностного, реагированияна стресс, как факторов индивидуальной устойчивости и уязвимости к стрессогенным воздействиям.

В результате проведенного исследования выявлены особенности механизмов психологической зашиты. (МПЗ) и структуры взаимосвязей’между параметрами иммунитета и. МПЗ в обследуемых группах. Лица исследуемых групп характеризуются повышенной тревожностью и напряжением в работе психологических защитных механизмов. При разных уровнях психической адаптации-дезадаптации отмечается использование определенного комплекса психологических защитных механизмов. В группах ПАС-ПДАС ведущим механизмом психологической защиты выступает компенсация, которая сопряжена с попытками восполнить недостатки и дефекты через подходящую замену другим качеством. У больных с ПТСР сильнее выражена, интеллектуализация, которая допускает травмирующую информацию, но интерпретируют ее более «безболезненным» для себя образом. Группе 'лиц с органической психической патологией максимально свойственен более примитивный механизм психологической* защиты — регрессия, не допускающий поступления конфликтной и^ травмирующей личность информации в сознание.

Иммунная система и психологическая защита на разных уровнях обеспечивают защиту от генетически чужеродной для организма (в первом случае) и нежелательной для личности, (во второмслучае) информации. В связи с этим представляет интерес анализ взаимосвязей между количественными характеристиками психологических защитных механизмов и параметрами иммунитета у лиц с разными уровнями психическойадаптации-дезадаптации.

В группе здоровых установлены в равной степени слабые корреляционные связи между С02± лимфоцитами, ЦИК и способами' МПЗ за исключением регрессии, вытеснения и отрицания. При ПАС большинство взаимосвязей образует МПЗ замещение с параметрами клеточного иммунитетав группе ПДАС с компонентами клеточного иммунитета и 1дО в большей степени взаимосвязаны регрессия и интеллектуализация. При психической патологии усиливается вовлеченность в межсистемную интеграцию способов МПЗ (при ПТСР — вытеснение, компенсация, отрицание, интеллектуализация, реактивные образованияпри органических психических расстройствах — вытеснение, регрессия, отрицание, реактивные образования) и параметров разных звеньев иммунитета (клеточного, гуморального, фагоцитарного). Увеличиваются число и сила межсистемных интеграции, отражающих повышение напряженности функционирования иммунопсихо-логического защитно-адаптационного комплекса в континууме «здоровье — ПАС — ПДАС — непсихотические психические расстройства».

На основе полученных клинико-иммунологических, экспериментально-психологических и иммунобиологических данных с помощью метода пошаговой логистической регрессииразработана дифференциально-диагностическая модель развития психической адаптации-дезадаптации в континууме от здоровья к напряжению психической адаптации (ПАС) и последующему срыву, психического приспособления (ПДАС) с переходом в клинически-развернутую форму — невротические, связанные со стрессом расстройства. Из всего объема анализируемых данных в модель вошли статистически достоверные переменные: клинические — пол, синдромы ВИН и сопутствующая соматическая патологияиммунологические — Т-лимфоциты (СР2+), зрелые Т-лимфоциты (СОЗ+), натуральные клетки-киллеры (С016+), лимфоциты с маркерами поздней активации (Н1АОК), 1дО и ЦИКпсихологические — механизмы психологической защиты (вытеснение, регрессия, компенсация, замещение), реактивная и личностная тревожность. Различные комбинации значений этих показателей позволяют отнести обследуемого к одному из четырех вариантов классификации: «здоровье», «ПАС», «ПДАС», «невротические, связанные со стрессом расстройства» с точностью 96,5%.

По данным анализа иммунологических, гормональных и психологических показателей у больных с острым/подострым и затяжным течением1, ПТСР разработана, патодинамическая модель посттравматических стрессовых расстройств. В модель вошли: Т-хелперы-индукторы (СР4+), натуральные клетки-киллеры (СР16+), тиреотроп-ный"гормон (ТТГ) и, гормоны щитовидной железы (ТЗ и Т4) — показатель общей защиты (среднее арифметическое всех МПЗ) по опроснику.

Индекс жизненного стиля". Модель позволяет с высокой точностью (точность модели составила 83,3%) прогнозировать риск затяжного течения ПТСР.

Разработана математическая модель, повышающая точность дифференциальной диагностики органического эмоционально-лабильного (астенического) расстройства и органического расстройства личности в которую вошли следующие переменные: клинические — дисциркуляторная энцефалопатияиммунобиологические — Т-лим-фоциты (С02+), лимфоциты, экспрессирующие маркер апоптоза — рецептор СР95, уровень нейроспецифического белка 8−100 и антител к нему, тиреотропный гормон (ТТГ) — психологические: реактивная и личностная тревожность. Точность данной модели составила 86,7%.

Известно, что реакция на стресс определяется как силой и продолжительностью стрессорных воздействий, так и индивидуальной уязвимостью и-адаптивными способностями организма, (Гаркави Л. X. и др, 1990; Корнилов Н. В., Аврунин А. С., 2002; Черешнев В: А. и др., 2002; Агаджанян Н. А. и др., 2004; Дмитриева Н. В., 2004; Кочетков А. Г., 2005). г.

При' исследовании функциональных системорганизма важное значение приобретает критерий адекватности, способности организма приспосабливаться к меняющимся условиям внутренней и внешней среды. Одним из подходов к оценке состояния гомеостатических систем является рассмотрение изменений исследуемых показателей с позиций' развития, неспецифических адаптационных реакций организма (Копанев В.А. и др., 2005). Данные методологические подходы. при исследовании системы иммунитета до настоящего времени не применялись. Нами изучена структура адаптационных состояний, определяемых по гематологическим показателям гомеостатического реагирования, в группах больных с непсихотическими' психическими расстройствами. Установлено повышение напряженности адаптационных механизмов при психическая дезадаптации. Психические расстройства по от отношению к группе сравнения характеризуется снижением частоты встречаемости адаптационных состояний круга нормального функционирования и накоплением лиц в состоянии острого и хронического стресса.

В исследовании впервые разработаны новые методологические подходы к оценке нарушений-функционирования системы иммунитета с учетом напряженности адаптационных механизмов, на основе которых определены относительные иммунологические нормы для адаптационных состояний" круга нормального функционирования, острого стресса" и* хронического стресса: Применение этих относительных норм позволяет оценить адекватность иммунных реакций на стрессо-генные воздействия и решить вопрос о необходимости и целесообразности применения1 иммуноактивных препаратов в комплексе психофармакотерапиивозможности подбора, дифференцированных эффективных методов медицинского воздействия с целью снижения напряженности адаптационных механизмов и повышения уровня психического и соматического здоровья.

На основе полученных данных о роли системы иммунитета в па-тодинамических механизмах психической дезадаптацией разработан алгоритм оптимизации терапии пациентов с непсихотическими психическими расстройствами. С учетом основного клинического диагноза, выявленных синдромов вторичной иммунной недостаточностиадекватности и> степени нарушений в иммунном статусе пациента разработаны комплексные дифференцированные реабилитационные программы с включением методов иммунокоррекции, направленные на оптимизацию психонейроиммунного взаимодействия при непсихотических психических расстройствах. Программы включают широкий спектр иммуноактивных препаратов и средств, опосредованно влияющих на иммунитет. Применение данных программ повышает эффективность базисной терапии и активизирует индивидуальные адаптационные механизмы пациентов.

При оценке адаптационных реакций организма на фоне проводимой комплексной терапии у больных непсихотическими-психическими расстройствами увеличивается количество пациентов с адаптационными реакциями круга нормального функционирования, уменьшается число больных с адаптационными реакциями круга острого стресса и хронического стресса*. Применение реабилитационных программ, направленных на коррекцию и оптимизацию нейроиммунных нарушений и повышение стрессоустойчивости, повышает эффективность базисной терапии принепсихотических психических расстройствах, позволяет достичь состояние полного и практического выздоровления с восстановлением, социального статуса в 87,5% случаев, что превышает данный показатель у больных-, принимавших только базисную терапию (64,3%).

Основные положения исследования роли системы иммунитета в клинико-патодинамических механизмах1 непсихотических психических расстройств представлены на гипотетической схеме (рисунок 30).

Важнейшим* патогенетическим фактором развития непсихотических психических расстройств является психоэмоциональный стресспатологическое действие которого реализуется через изменение функционального состояния лимбико-диэнцефальных структур центральной нервной системы, являющейся ключевымотделом регуляции иммунных-реакций.

Припсихоадаптационных-психодезадаптационных' состояниях иммунные и гормональные нарушения носят однотипный характер, которые можно рассматривать с позиции биологической, целесообразности в виде развития неспецифических адаптационных реакций на действие стресса: Иммунопсихологический защитно-адаптивный комплекс.

Психоэмоциональный стресс.

Личностные особенности.

Адаптация.

Дезадаптация V цнс.

I?

Ш" .

Психическое здоровье.

Иммунная и эндокринная системы.

Психоадаптационный синдром.

Психодезадаптационный синдром.

Непсихотические психические расстройства.

Затяжное течение.

Компенсация.

Дисбаланс.

Рисунок 30. Система иммунитета в клинико-патодинамических механизмах непсихотических психических расстройств обеспечивает стрессоустойчивость организма и развитие реакций по саногенетическим механизмам. По мере воздействия всей совокупности психогенных, соматогенных, социогенных и других факторов различной силы, продолжительности и значимости для конкретной личности, устойчивый баланс возбуждения и торможения в ЦНС нарушается, чрезмерное усиление патологического возбуждения либо торможения преодолевает саногенетические механизмы защитно-адаптивных комплексов, что ведет к формированию психической патологии и иммунному дисбалансу. Нарушение нейроиммуноэндокрин-ной регуляции способствует формированию вторичной иммунной недостаточности, на фоне которой развивается затяжное течение не-психитических психических расстройств, осложненных сопутствующей соматической патологией.