Использование экстракорпорально облученных реплантатов для сохранных операций при спонтанных злокачественных опухолях костей у собак

Актуальность темы

.

Спонтанная остеосаркома костей конечностей у собак представляет собой опухоль, во многом идентичную таковой у человека. Остеосаркома аппендикулярного скелета поражает крупных животных, обладает быстрым и тяжелым течением, ранним гематогенным метастазированием в легкие (Owen L., 1969; Midsdorp W., Hart A.A., 1979, Соловьев Ю. Н., В. И. Пономарьков, 1975, Withrow S.J., 1993). Эти же авторы указывают на то, что остеосаркома собак является моделью остеосаркомы человека.

И у человека, и у собак остеосаркома протекает скоротечно, рано метастазирует в легкие. Хирургическое лечение, даже в объеме ампутации конечности, не дает удовлетворительных результатов. Успех лечения остеосаркомы — это успех дополнительных методов лечения, прежде всего химиотерапии. Задача хирурга в лечении такого больного — избавить его от первичной опухоли с минимальным функциональным ущербом.

Последние годы ознаменовались успехами предоперационной химиотерапии как у людей, так и у собак, что позволило отказаться от ампутаций у большинства пациентов с остеосаркомой костей конечностей (Алиев М.Д. 1995, Амирасланов А. Т., 1998, Дурнов Л. А. 1998, Зацепин С. Т., 1984, Махсон А. Н., 1981, Митин В. Н., 1997, 1998, Трапезников H.H., М. Д. Алиев, П. А. Синюков 1998 Withrow S., 1993). На смену им пришли сохранные операции, сопровождающиеся появлением обширного дефекта кости.

Основными методами реконструкции дефектов кости являются: гомопластика массивным костным трансплантатом, аутопластика малоберцовыми трансплантатами, в том числе на сосудистой ножке, замещение дефекта кости по методу Г. А. Илизарова и эндопротезирование. Каждый из этих методов имеет свои достоинства и< недостатки, однакоу всех их есть один общий недостатокневозможность: восстановить близлежащий, к опухоли суставв его первозданном виде. Кроме того, хорошие эндопротезы очень дороги, а гомотрансплантация несетв- себе проблемысвязанные с забором донорского материалаи риском трансмиссивных' инфекцийЧто касаетсяприменениям дистракционно-компрессионнго остеосинтеза для замещения-дефектов костито, по некоторым^ данным (АПеу 1/Ш., Тер1уакоу /./., МШпА/, Ы: 1996, Митин В. Н., Соловьев Ю. Н., 1998), при остеосаркомах дистракция кости может способствовать местному рецидиву или генерализациипроцесса.

Поэтому неудивительно, что, не отвергая существующие методикикостной ¿-пластикимногиеисследователи?: вел^^и ведутпоиск новых решений этого-вопроса. Одним из вариантов реконструктивной операции является замещение, дефекта кости реплантатом, полученным непосредственно при операции из резецированной кости после, какой-либо противоопухолевой обработки. Первыми шагамив этом: направлении стали попытки реплантациикости после ее вываривания. Однако, вываренная кость претерпевает грубые структурные изменения и теряет способность к перестройке: Поэтому сейчас этот метод не применяют.

Предпосылкойдля нашихисследований! сталаработа Саути-на Е: Н. (1965), посвященная гомотрансплантации экстракорпорально облученной и лиофилизированной кости. По данным автора, который использовал облучение для? стерилизации гомотрансплантатовоблученная гомокость сохраняла свою способность к перестройке.

Основываясь на этих данных, В. Н. Митин в 1981 году разработал принципиально новыйне имеющийаналогов в мировой практике метод обработки реплантатов кости* - однократное экстракорпоральное облучение в дозе 200 Гр предварительно замороженного реплантата кости. Являясь основоположниками этого метода и отталкиваясь от работ наших последователей (Uyttendaele D. et а-1988, Бизер 1998, Chen 2002, Sys G. 2002, Yamamoto Т. 2002, Watanabe H., 2003) мы утверждаем, что исследования в этой области актуальны для использования в клинической онкологии при выполнении органосохраняющих операций у больных со злокачественными опухолями костей.

В даннойработе мы показали принципиальную возможность одномоментной резекции опухоли кости, экстракорпоральной заморозки, облучения и реконструкции пораженной конечности с сохранением ее опорной.функции.

При выполнении этой работы мы оптимизировали условия замораживания реплантата, условия его экстракорпорального облучения, условия его последующей обработки при подготовке к инкорпорированию:

Мы предлагаем к использованию технологию реконструкцииобширных костных дефектов. Нами" разработаны показания и противопоказания к применению экстракорпорально облученных реплантатов. Мы надеемся, что этот метод реконструкции конечности при соответствующих показаниях будет использовандля лечения больных людей.

Цели и задачи исследования.

Цель настоящего исследования — получение идеального костнопластического материала для замещения дефекта после широкой сегментарной резекции кости по поводу злокачественной опухоли и разработка показаний ^ этим операциям.

Достижение этой цели требует решения следующих задач:

1. Разработать оптимальный способ облучения и обработки реплантата кости.

2. Разработать оптимальный метод фиксации реплантата в тканях.

3: Исследовать результативность метода реплантации в зависимости от рентгенологического вариантагистологического строения и размера опухоли кости.

4. Проследить влияние облучения на регенераторную способность кости и связочного аппарата.

5. Проследить судьбу гиалинового хряща и сустава, подвергнутых облучению.

Научная новизна.

Впервыеисследован принципиально новый метод замещенияобширных костных дефектов.

Впервые показана возможность одномоментной резекции костной опухоли, ее заморозки и экстракорпорального облучения с немедленным восстановлениемдефекта кости и суставачто позволяет получить хороший" функциональный результат с первых дней после операции.

Разработаны методы и приемы резекции опухоли кости, ее последующей заморозкиодномоментного экстракорпорального облучения.

Разработаныметоды фиксации реплантата в тканях, обеспечивающие ему стабильность и возможность раннего функционирования. Показаны преимущества* аппарата Илизарова для иммобилизации оперированной конечности.

Разработаны показания и противопоказания для применения метода реплантацииоблученной кости В: зависимости от рентгенологического варианта, размера и локализации опухоли.

Впервые показана сохранность гиалинового суставного хряща реплантата в течение 1,5 лет после выполнения сохранной операции.

Научно-практическая значимость исследования.

Работа представляет существенный практический интерес для современной онкологической хирургии, поскольку предоставляет возможность использования для реконструкции костно-суставного дефекта собственную кость больного, пораженную опухолью с ее неизмененной суставной поверхностью. Исследование содержит данные, касающиеся влияния высоких доз облучения на нормальную костную ткань, клетки опухоли и гиалинового хрящаэта часть работы может представлять определенный теоретический интерес.

Метод реплантации кости может быть особенно перспективен в тех странах, где по религиозным или социальным мотивам получение пластического материала от трупов невозможно. Использование экстракорпорально облученных реплантатов кости может стать методом выбора при реконструкции дефектов кости после удаления опухолей необычных локализаций, для которых не созданы серийно выпускаемые эндопротезы: черепа, таза, лопатки, челюсти.

Существуют перспективы дальнейшего совершенствования метода реплантации: применение дистракции материнской кости в условиях растущего организма, использование реплантатов на сосудистой ножке, колонизация реплантата остеогенными стволовыми клетками больного.

Реализация результатов исследований.

Метод замещения обширных дефектов кости замороженными и экстракорпорально облученными реплантатами используется в практической работе Клиники экспериментальной терапии НИИ КО РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН начиная с 1981 года. Метод становится методом выбора при лечении собак, больных спонтанными опухолями костей, особенно при поражении костей предплечья и голени. В 1982 году по этой методике в ЦИТО им. H.H. Приорова был оперирован 14-летний подросток. С 1994 года в Медицинском радиологическом научном центре в Обнинске используют экстракорпорально облученные реплантаты у детей с остеосаркомой.

Рекомендации по использованию данных исследования.

Мы рекомендуем метод реплантации замороженной и экстракорпорально облученной кости для лечения людей, больных опухолями костей.

Результаты работы окажутся полезными для специалистов, занимающихся лечением патологий костей и суставов. Полученные данные необходимо учитывать при планировании сохранных операций у пациентов с остеосаркомой и другими опухолями костей.

Данные, полученные при наблюдении за облученными реплантатами, длительно находившимися в тканях, следует внести в курс радиобиологии, патологической анатомии и хирургии биологических, медицинских и ветеринарных учебных заведений.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Экстракорпорально замороженный и облученный реплантат по своей способности к перестройке идентичен аутокости.

2. Одномоментное облучение в дозе 200 Гр не нарушает архитектонику кости, сохраняя ее нативную структуру неизменной.

3. Одномоментное экстракорпоральное облучение замороженного реплантата в дозе 200 Гр гарантирует полное уничтожение в нем всех опухолевых клеток.

4. Экстракорпорально замороженный и облученный реплантат принципиально способен заместить любой дефект кости с сохранением функционирующего сустава при правильных показаниях и технике выполнения операции.

5. Спустя длительный срок после экстракорпорального облучения в реплантате сохраняется жизнеспособный гиалиновый хрящ.

Выводы.

1. Получен костнопластический материал, превосходящий по своим свойствам гомокость и аутокость. л ' ' 2. Оптимальной обработкой реплантата мы считаем заморозку в парах жидкого азота, экстракорпоральное облучение в дозе 200 Гр, скелетирование с сохранением капсулысустава и сухожильных окончанийудаление содержимогокостномозговой полости, После такой обработки рецидивов опухоли в реплантате не происходит. К | осложнениям можно отнести инфицирование реплантата и его перелом, но они типичны для костнопластической хирургии вообще.

3. Методом выбора при фиксации реплантата в тканях является стабильно-функциональный АО-остеосинтез, ушивание капсулы сустава, связок и сухожилий ив ряде случаев, дополнительную иммобилизацию в аппарате Илизарова.

4. Метод реплантации можно использовать независимо от гистологического строения первичнойопухолипри отсутствиина рентгенограммах значительной деструкции кости:

5. После облучения реплантат сохраняет способность к регенерации, в ряде случаев в реплантате сохраняется.

I. .. жизнеспособный гиалиновый хрящ. ¦ г! ¦ ' ¦ .

I',.

Заключение

.

Поскольку этоисследование касаетсясовершеннонового, не имеющего никаких! аналогов? способам реконструкцииконечностейнаписаниеобсуждения полученныхрезультатов? в традиционной форме представляется, довольнозатруднительнымСравнить полученные' нами результаты^ мы можем только с: другими" методами' реконструкциикостейпоскольку/ реплантацией экстракорпорально! замороженной-ишблученнойе кости до настоящих исследований никто не занимался. Это ставит нас в невыигрышное положение: С одной* стороны, мы предлагаем к использованию новый метод реконструктивной хирургиипри злокачественных опухолях костис другой — показываем большое количество осложнений и реопераций после проведении реплантации:

Темше менеемьнрассчитываемшатонимание^ чтожашафаботас носит поисковый? характерНачиная* ее-, мы" не? представляли" себё-, какимидолжны быть показания к реплантации — нам-предстояло их выработатьНафанних этапахфаботьптехникаш^методикитроведенияэтих операций были! ещене) разработаны досконально — нам? предстояло их разработать. Вопрос о>методах фиксации реплантата в тканяхшообще окончательно! былфешеншишь недавноНе-проводили" мы ш отбора больных животных в эту группув начале работы выполняли реплантацию экстракорпорально облученной кости всемживотным со спонтанными опухолями костей.

Одним словом, высокий процент осложнений и высокий процент вынужденно удаленных реплантатов был получен, в основном, на начальном"этапе освоения реплантации. За. последние годы удаление реплантата в результате его инфицирования или разрушения стало уже не частым явлением. Мы совершенно не идеализируем этот метод выполнения сохранных операций, и: не стремимся видеть в нем панацеюНаоборот, его трезваяоценка т тщательное соблюдение показанийк реплантации? позволят сделать разработанный нами способ? восстановления пораженной конечности"полноправной частью арсенала современной онкологической хирургии.

Рентгенологический вариант опухоли? костибьш: — зафиксирован? у 43-животных. У'15 собак отмеченюстеолитическийаипюпухолиу 16 -остеопластический и у 12 — смешанныйНе исключено, что большая доля остеолитических процессов также ответственна за неудовлетворительные результаты при реплантации, особенно? тамгде мы сталкивались с остеолизом и переломом реплантата. В дальнейшемпоняв, что остеолитические варианты остеосарком не годятся для получения из них реплантатов, мы добились лучших результатов лечения.

Попытка облучить реплантат при комнатной температуре окончилась неудачей — произошло изменение его органолептических свойств. Цвет стал бурым и. появился запаха прогорклого жира: После этого, случая мы. отказались от применения экстракорпорального облучения без предварительного замораживания и именно экстракорпоральное облучение предварительно замороженного реплантата и представляет собой наш метод реконструкции дефекта кости после ее резекции.

Во всех работах, посвященных органосохраняющим операциям на конечностях, основное внимание уделено развитию осложнений, а точнее следующимнаиболее значимым фактам: рецидивинфекция в полости операции, перелом трансплантата и функция конечности. Именно по этим параметрам оценивают результативность того или иного метода реконструкции: пораженной опухолью, конечности. Мы не проводим оценку функционального результата этих операций у собак из-за того, что у собак отсутствует классификация результатов сохранных операций по функциональному результату.

Такое? осложнение, как? рецидивопухоли? в реплантате или в окружающихтканяхмы ни* разу не встретили*, это при? томчто у, другихавтороврецидивы занимают немалую? часть, статистики осложнений^ Вероятнотакой? результат может быть объяснен невысокимипоказателями, общей продолжительности жизни наших пациентов: С другой!- сторонымьн проводили интенсивную5 предоперационную? химиотерапию и выполняли широкую сегментарную’резекцию.

Как видно изприведенных в обзоре литературы сообщений, эндопротезирование хотят в меньшей^ мере, но тоже дает высокий процент осложнений" причем-еслиш^ случае скостной■- пластикой того или иного рода риск осложнений с течением времени уменьшается, то после эндопро’гезирЬванияшнжаоборот, с-каждым?годом5возрастает.

В тканях эндопротез окружается более или менее тонким слоем фиброзной" ткани"., которая? никогда? с: ним? не? срастается*: Этоъпроцесснаблюдается^ каксо стороны мягких тканей-, так и®со стороны кости. При появлении. малейшей нестабильности начинается резорбция материнской"кости|(РевеллгП11 993):

Самым распространенным! осложнением-? лечения в нашей, работе стало инфицирование реплантата, оно произошло у 22 из 45-собак, т. е. в- 50%- случаевВ?- связи! с: этим удалением реплантата или ампутация пораженной? конечностивыполненау, 1.0- собак из 45- в остальных случаяхперманентная антимикробная, терапия позволила держать инфекционный процесс под контролем. В некоторых случаях инфицирование реплантата было вызвано проведением через него спиц аппарата Илизарова. От этого очень быстро пришлось отказаться.

Общеизвестно, что продолжительность хирургического вмешательства напрямую кореллирует с развитием нагноения. Наверняка инфекционные осложнения можнобыло бы свести к минимуму еще и за счет сокращения времени облучения реплантата, то есть при использовании более мощного излучателя. Сокращение времени облучения с 1 часа до нескольких минут неизбежно сократит количество инфекционных осложнений: Мы надеемся, что при лечении пациентов с остеосаркомои при помощи реплантации кости в будущем экстракорпоральное облучение реплантатов будут проводить за короткий отрезок временив стерильных условиях операционной.

Из представленных выше данных видно, что количество осложнений при реплантации и их характертипичны для костнопластических операций вообще: С учетом поискового характера данной работыможно сказать, что, следуя четким показаниям к реплнтации экстракорпорально облученной кости, можно еще существенно снизить количество вынужденно удаленных реплантатов.

Полной перестройки экстракорпорально облученных реплантатов мы ни разу не наблюдали. Видимо прошедшего с момента операции времени было недостаточнодля этого процесса, так как максимальный срок наблюдения за реплантатом равнялся 1,5 годам. Пик перестройки реплантированной кости приходился на период 6−8- месяцев с момента операции. В это время резорбция компактной кости" реплантата достигала максимумаа в его спонгиозной части происходило значительное напластование новообразованой кости на мертвых трабекулах реплантата: Таким образомперестройка реплантата шла неравномерно — спонгиозная кость в этом процессе опережала компактную. Суставной хрящ оставался либо интактным, либо частично замещался волокнистым хрящем. Практика показала, что в тех случаях, когда суставной хрящ реплантата не подвергался значительному сминанию, он, в основномсохранял нативную структуру.

Однаконесмотря на незавершенную перестройку, при отсутствии раневой инфекции реплантат нормально выполнял функцию своеобразного) «биологическогоэндопротеза», которыйпри этом постепенно превращался в новую функционирующую кость.

Если говорить об использовании метода реплантации при лечении остеосаркомы у собак, то оптимально использовать этот метод' при локализации опухоли в дистальном отделе предплечья и дистальном отделе голени. Мы уверены, что при остеосаркоме дистального отдела лучевой кости, а это самая распространенная локализация у собак, реплантация является методом выбора.

Использование экстракорпорально облученных реплантатов не показано при остеолитических вариантах костных сарком. Правда, мы несколько раз с неплохим функциональным результатом проводили реплантацию и. в этих случаях. Для сохранения механической прочности реплантата мы наполняли его костным цементом:

Тем не менее, это была вынужденная ситуационная мера л с точки зрения самого замысла: реплантации 1 ее: никак нельзя' назвать правильной. Дело в том, что при цементировании способность реплантата к перестройке резко снижается. Во-первых^ наполнение костномозговой полости цементом приводит к ее недоступности для остеогенных клеток,. которые должны стать источникомего «оживления"* как: костного органаВо-вторых, нагрев цемента во: время полимеризации^ неизбежно, нагревает и кость, причем значительно. Происходящая при этом денатурация костных белком фактически приравнивает такую обработку реплантата к вывариванию. В-третьих, к моменту максимальной резорбции реплантата^ то есть через несколько месяцев после операции костный цемент сминает находящийся под ним эпифиз с суставным.хрящом.

Таким, образом, помимо, нарушения процессов перестройки реплантата цементирование приводит еще и к разрушению его суставнойповерхности. А ведь именно сохранностьсуставного гиалинового хряща мы рассматриваем какодно из самых больших достоинств* экстракорпорально облученных, реплантатов. Конечно, сохранность гиалинового хряща имела место далеко не всегда. В ряде случаев мы не находили элементов гиалинового хряща в реплантате. Этопроисходилотогдакогда имелось механическоеразрушение суставной поверхностив основном при переломах и остеолизе peплaнтaтoв^Жb-зaчacтyю>интaктньlйicycтaвнoй?xpящчoбнapyживaлиiBсроки 6−12 месяцев после операции. Вполне возможно, что хрящ довольно медленно реагирует на облучение, поэтому есть вероятность, что дегенеративные изменения просто еще не успели развиться. Однако, самфакт наличия жизнеспособного хряща в реплантате спустя значительное время после операции делает экстракорпорально облученный реплантат пластическим материалом с совершенно новыми свойствами. Фактически, это биологический протезточнажкопияфезецированношкостисвоего) рода:"чертеж"для? самовосстановления утраченного костного органа. При этоммежклеточный матрикс, который реплантат имеет, по своим свойствам идентичен аутокости, таю как облучение замороженного образца невлияет ниша^что-. кроме-клеточнойДНКТо естьбелки межклеточного-матрикса и его минеральная основасохраняются неизменными: Поэтому, таких грубых вмешательств в структуру реплантата, как цементирование костномозговой полости, нужно избегать, оно противоречит самой идее: реплантации. Мы прибегли к этому, в нескольких случаях из-за сугубо практической необходимости:

Мы полагаемчто замещение: дефекта экстракорпорально облученным реплантатом займет свое место среди методов реконструкции костей: в онкологии: Не следует, конечно, пытаться представить его как универсальный, но показания к этой операции можно сформулировать уже сейчас. Это прежде всего те случаи, когда затруднено эндопротезирование и гомопластикато есть опухоли редких локализацийТе случаигде можно исключить значительную механическую нагрузку, например опухоли костей? рук, также1 могут быть оперированы: с использованиемм для реконструкции экстракорпорально, облученных реплантатов. При остеопластических костныхс опухолях реплантат — этовсегда имеющийся поде рукой дешевый^пластический материалпрактически*идентичный1 аутокости-, позволяющий сохранить близлежащий к опухоли сустав. Существуют страны, где уровень доходов населения невысок. Это ограничивает применение дорогостоящих-эндопротезов, тогда как потенциальныйреплантат у больногоуже есть, важно лишь, оценитьпригоден ли он для реконструктивного этапа операции: Применение же костных трансплантатов, полученных? от трупов, во многихгосударствах невозможного религиозным мотивам.

Кроме тогоэндопротезпредставляет собой? инородное тело, которое неизбежно отторгается и это лишь* вопрос времени. С увеличением продолжительности жизни больных опухолями костей методы реконструкции, позволяющие сохранить собственную кость с суставом, будут все более востребованы.

Безусловно, метод реплантации экстракорпорально' облученной костив должен совершенствоваться: На наш взгляд, было бьь перспективно интраоперационно или в послеоперационном периоде колонизировать реплантат клонированными остеогенными стволовыми клетками самого больного, ведь реплантат представляет собой массив межклеточногоматрикса, не содержащий жизнеспособных клеток. Возможная проблема такого шага — злокачественная трансформациявероятно решится за счет послеоперационнойщитостатической терапии:

Уже сейчас можно использовать реплантат на* сосудистой ножке, как это делают при аутотрансплантации малоберцовой кости.

Еще один способ «заставить» репланат перестраиваться быстрее — это дистракция материнской кости в аппарате Илизарова. Правда, при остеосаркоме дистракционный остеосинтез нежелателен (Алиев М.Д., 1996, Митин В. Н., 1998), но тем не менее это могло бы быть ключом к использованию метода в педиатрической онкологии, где последующие удлиннение оперированной конечности является «краеугольным камнем» всей ортопедической части лечения. Кроме того, не исключено, что применение дистракции материнской кости возможно при неостеогенных опухолях кости.