Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Нитроксильные радикалы как контрастные средства для магнитно-резонансной томографии

Диссертация: Нитроксильные радикалы как контрастные средства для магнитно-резонансной томографии
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Актуальность проблемы. Необходимость адекватной визуализации очагов патологии является актуальной проблемой магнитно-резонансной томографии (МРТ), но даже с помощью такого признанного диагностического метода не всегда возможно правильно определить локализацию и тяжесть поражения. Очень часто данная проблема связана с недостаточным MP-контрастом между областью поражения и окружающими тканями… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
    • 1. 1. Основы явления магнитного резонанса
    • 1. 2. MP-контраст и контрастное усиление в МРТ
    • 1. 3. Агенты, использующиеся для усиления контраста в МРТ
      • 1. 3. 1. Агенты на основе металлов. Соединения гадолиния
      • 1. 3. 2. Металлы переходной группы: d-элементы
      • 1. 3. 3. Перфторкарбоны
      • 1. 3. 4. Адресные контрастные агенты
      • 1. 3. 5. Органические радикалы
      • 1. 3. 6. Конъюгаты нитроксильных радикалов
      • 1. 3. 7. Дендримеры
    • 1. 4. Исследование свойств нитроксильных радикалов in vivo
      • 1. 4. 1. Механизмы восстановления нитроксильных радикалов
      • 1. 4. 2. Исследование цитотоксичности нитроксильных радикалов
      • 1. 4. 3. Исследование метаболизма нитроксильных радикалов в клетках
    • 1. 5. Фармакологические аспекты распределения нитроксильных радикалов в организме
      • 1. 5. 1. Взаимодействие нитроксильных радикалов с кровыо
      • 1. 5. 2. Фармакодинамика нитроксильных радикалов
    • 1. 6. Применение нитроксильных радикалов
      • 1. 6. 1. Визуализация патологических очагов
    • 1. 7. Визуализация различных патологий с помощью контрастных агентов
      • 1. 7. 1. Онкологические модели
      • 1. 7. 2. Поражения ЦНС неонкологического характера (черепно-мозговая травма)
    • 1. 8. Применение нитроксильных радикалов в молекулярно-биологических исследованиях
  • Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
    • 3. 1. Определение токсикологических параметров нитроксильных радикалов
      • 3. 1. 1. Острая токсичность соединений
      • 3. 1. 2. Связь некоторых физико-химических свойств нитроксильных радикалов с токсичностью
      • 3. 1. 3. Исследование влияния соединений на электрическую проводимость сердца
      • 3. 1. 4. Определение токсикологических параметров нитроксильных радикалов имидазол-4-ил 2-имидазолинового ряда при пероральном введении. Г
    • 3. 2. Фантомное исследование релаксационных свойств растворов препаратов нитроксильных радикалов и препарата сравнения Омнискан in vitro
      • 3. 2. 1. Исследование стабильности нитроксильных радикалов в растворе методом МРТ
    • 3. 3. Исследование визуализационных свойств соединений in vitro
      • 3. 3. 1. Исследование интенсивности MP-сигнала на Т1-ВИ в зависимости от скорости релаксации
    • 3. 4. Исследование in vivo визуализационых свойств веществ Fur-135 и Fur-176 в сравнении с препаратом «Омнискан»
      • 3. 4. 1. Исследование визуализационых свойств веществ Fur-135 и Fur-176 в сравнении с препаратом «Омнискан» по отношению к нормальным тканям при внутривенном введении
      • 3. 4. 2. Исследование динамики MP-сигнала от нормальных тканей на Т1-ВИ при пероральном введении соединений Fur-135 и Fur
      • 3. 4. 3. Исследование визуализационных свойств вещества Fur-135 в сравнении с визуализационными свойствами препарата «Омнискан» на модели лимфомы RLS
      • 3. 4. 4. Исследование визуализационных свойств соединения Fur-135 на модели экспериментальной черепно-мозговой травмы
    • 3. 5. Исследование факторов, влияющих на фармакокинетику и метаболизм веществ Fur-135 и Fur
      • 3. 5. 1. Исследование содержания радикальных продуктов в моче
      • 3. 5. 2. Определение связывания нитроксильных радикалов Fur-135 и Fur-176 с белками плазмы крови
        • 3. 5. 2. 1. Релаксационные свойства радикалов в крови
    • 3. 6. Исследование продуктов метаболизма веществ Fur-135 и Fur
    • 3. 7. Исследование влияния биохимических систем клетки на превращение нитроксильных радикалов
      • 3. 7. 1. Исследование стабильности радикалов клетках
      • 3. 7. 2. Исследование стабильности нитроксильных радикалов в митохондриях

Нитроксильные радикалы как контрастные средства для магнитно-резонансной томографии (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы. Необходимость адекватной визуализации очагов патологии является актуальной проблемой магнитно-резонансной томографии (МРТ), но даже с помощью такого признанного диагностического метода не всегда возможно правильно определить локализацию и тяжесть поражения. Очень часто данная проблема связана с недостаточным MP-контрастом между областью поражения и окружающими тканями на различных изображениях, получаемых с использованием импульсных последовательностей МРТ. С целью усиления МР-контраста применяются специальные вещества, называемые контрастными агентами [Hendrick R.E. et all, 1993]. Данные вещества вводятся пациенту внутривенно (или перорально) непосредственно перед проведением МРТ, что позволяет получить значительно больше важной информации о патологическом процессе. В основном применение контрастных препаратов связано с диагностикой онкологических процессов, рассеянного склероза и случаями, когда этиология процесса неясна. В настоящее время в повседневной диагностической практике используются препараты на основе комплексных солей металлов (Gd3f, Fe3+, Mn2+) [Ринк П.А., 2005], Их недостатком являются побочные эффекты у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью [Lamarque J.L. et all, 1986], также возможны анафилактические реакции [Liebmann J. et all, 1994].

В качестве альтернативы контрастным агентам комплексных солей металлов в начале 80-х годов рассматривались органические парамагнетики на основе пирролидина [Runge V.M. et all, 2001] и пиперидина [Maddox T.G. et all, 2002]. К сожалению, у соединений данного ряда, несмотря на явное увеличение уровня сигнала от зон патологии, была выявлена высокая токсичность и низкая стабильность в организме. По этим причинам, данный класс соединений остается невостребованным в MP-диагностике, а свойства этих соединений до сих пор недостаточно изучены.

В последнее время была синтезирована новая группа соединений представляющие собой производные ряда радикалов: имидазолиновых, пирролидиновых и 2-имидазолиновых с имидазол-4-ильнымти заместителями в боковой цепи. Данные радикалы были выбраны для исследований с целыо выявления среди них соединений, обладающих приемлемыми релаксационными свойствами и низкой токсичностью. Исследуемые соединения характеризуются высокой растворимостью и кинетической устойчивостью в водных растворах [Fursova Е. et all, 2003], что повышает привлекательность их использования в качестве фармакологических препаратов для МР-диагностики.

Цель исследования. Целью исследования является поиск контрастных средств для магнитно-резонансной томографии среди новых производных шггроксильных радикалов.

Основные задачи исследования.

1. Определение токсикологических параметров новой группы шггроксильных радикалов и выявление их взаимосвязи с химическим строением.

2. Изучение физико-химических и релаксационных свойств выбранных радикалов in vitro в условиях среднепольной МР-системы (0.5 Т).

3. Оценка визуализационных свойств выбранных соединений по данным измерения уровня сигнала на Т1-ВИ нормальных тканей и патологических очагов при внутривенном и иероральном способах введения экспериментальным животным.

4. Исследование факторов, влияющих на фармакокинетику и метаболизм выбранных соединений (гидрофобности, константы рКа, коэффициента распределения октанол-вода, связывания с белками плазмы крови), определение основных метаболитов при внутривенном способе введения.

5. Изучение возможности превращений нитроксильных радикалов под влиянием биохимических циклов клетки и выявление связи с метаболизмом радикалов in vivo.

Научная новизна.

1. Впервые исследованы токсикологические свойства и установлен класс токсичности новой группы нитроксильных радикалов. Также впервые изучены физико-химические и релаксационные свойства in vitro радикалов имидазол-4-ил 2-имидазолиновой группы и экспериментально обоснована эффективность их применения как MP-контрастных средств в условиях среднепольной МР-системы.

2. У наименее токсичных и наиболее эффективных агентов — Fur-135 и Fur-176, отобранных в ходе скрининга, изучены визуализационные свойства по отношению к тканям здоровых животных при внутривенном и пероральном введении в организм.

3. Впервые на основании данных об уровне изменения MP-сигнала на Т1-взвешенных MP-томограммах экспериментально доказана эффективность применения вещества Fur-135 в качестве MP-контрастного средства для визуализации патологических очагов травматической и онкологической природы.

4. Изучены особенности метаболизма иитроксильных радикалов Fur-135 и Fur-176 в организме животных, определена структура основных метаболитов и их роль в контрастировании.

5. Показана роль биохимических систем клетки в процессе восстановления радикала Fur-135. Предложен механизм контрастирования в патологических очагах. Установлен обратимый характер процессов восстановления иитроксильных радикалов в клетке и его зависимость от метаболического статуса.

Научно-практическая значимость исследования.

В ходе данной работы были исследованы не только свойства новых МР-контрастных веществ органической природы, но и выявлены закономерности и механизмы, отвечающие за контрастные свойства иитроксильных радикалов in vivo и in vitro. Обнаруженные закономерности расширяют понимание механизмов, отвечающих за визуализационные свойства иитроксильных радикалов, и будут использованы при создании новых контрастных агентов.

Результаты исследования внедрены в практику научно-исследовательской работы Института «Международный томографический центр» СО РАН (г. Новосибирск).

Положения, выносимые на защиту:

1. Нитроксильные радикалы, исследованные в данной работе, имеют парамагнитные свойства, что позволяет использовать их в качестве контрастных средств в магнитно-резонансной томографии.

2. Вещество Fur-135 имеет низкую токсичность и хорошие визуализационные свойства по отношению к патологическим очагам травматической и онкологической природы.

3. В спектре метаболитов нитроксильных радикалов Fur-135 и Fur-176 обнаружены вещества, продлевающие время контрастирования.

4. Обнаружена связь между некоторыми биохимическими системами клетки и метаболизмом радикалов in vivo.

Апробация работы. Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на II международной конференции «NMR in Life Sciences — Nuclear Magnetic Resonance in Condensed Matter» (Санкт-Петербург, 2005 г.) — I Всероссийской конференции «Фундаментальные науки — медицине» (г. Новосибирск, 4−8 сентября 2005 г.) — IV международной конференции «Synthesis, Properties and Implications of Nitroxides (SPIN-2005)» (г. Новосибирск, 20−24 сентября 2005 г.).

Диссертационная работа Сорокиной К. Н. выполнена по интеграционной программы СО РАН № 146 «Разработка лекарственных и профилактических препаратов для медицины. Фундаментальные основы и реализация». Публикации.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 3 в реферируемых журналах.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста, иллюстрирована 98 рисунками, 10 таблицами и состоит из введения, 3 глав, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 106 источников, из которых 5 отечественных и 101 зарубежных.

выводы.

1. Впервые изучены in vitro и in vivo токсикологические, физико-химические и MP-контрастные свойства новых нитроксильных радикалов.

2. Установлены параметры токсичности 8 нитроксильных радикаловболее токсичными являются гидрофобные соединения.

3. Показано, что имидазол-4-ил 2-имидазолиновых радикалы стабильны при хранении и различных значениях pH, наилучшими свойствами для использования in vivo обладает радикал Fur-135.

4. Для радикалов Fur-135 и Fur-176 не установлено существенного увеличения сигналов от нормальных тканей за исключением мочевого пузыря, что связано с накоплением контрастных метаболитов в моче.

5. Вещество Fur-135 имеет низкую токсичность и хорошие визуализационные свойства по отношению к патологическим очагам (лимфома RLS и черепно-мозговая травма).

6. Определены основные метаболиты Fur-135 и Fur-176 в моче. Впервые показано, что длительность визуализационного эффекта нитроксильных радикалов обеспечивается за счет высокой релаксивности их метаболитов.

7. Выявлена связь между процессом восстановления нитроксильного радикала Fur-135 и активностью цикла Кребса. Показано, что при переходе от аэробного к анаэробному гликолизу восстановленный Fur-135 окисляется обратно в нитроксильный радикал. Обосновано участие ферментов класса оксидоредукгаз в этих процессах. Показано, что радикал Fur-135 блокирует работу комплекса дыхательной цепи митохондрий.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

.

Несмотря на то, что до сих пор не создано ни одного эффективного контрастного средства на основе нитроксильных радикалов, свойства соединений, исследованных в данной работе, позволяют надеяться на положительные результаты. Были изучены свойства 8 нитроксильных радикалов, относящиеся к имидазолиновой, пирролидиновой и имидазол-4-ил 2-имидазолиновой группам. Выявлены радикалы (имидазол-4-ил 2-имидазолиновой группа), не обладающие кардиои нейротоксичностыо и представляющие интерес в качестве МР-контрастных агентов. Несмотря на то, 1гго релаксационные свойства водных растворов радикалов уступают препарату сравнения «Омнискан», их достоинством является стабильность, в том числе и при физиологических значениях рН.

Результаты, полученные в работе, подтверждают то, что нитроксильные радикалы существуют in vivo преимущественно в виде восстановленных гидроксиламинов, обратный переход нитроксильных соединений из восстановленной формы в радикальную активизируется при наличии какого-либо патологического процесса, что соответствует литературным данным. Показано, 1гго не наблюдается заметного увеличения сигнала от нормальных тканей при внутривенном и пероральном способах введения радикалов Fur-135 и Fur-176, за исключением мочевого пузыря, что связано с накоплением контрастных метаболитов в моче. При использовании радикала Fur-135 наблюдается удовлетворительное контрастирование опухолевых очагов и черепно-мозговой травмы на Т1-ВИ. Усиление контрастирования может быть связано с обратным окислением гидроксиламинов в радикалы иод влиянием биохимических циклов клетки, либо с образованием каких-либо промежуточных продуктов радикальной природы. Также в ходе данной работы была установлена роль дегидрогеназных ферментов цикла Кребса в восстановлении нитроксильных радикалов. Показано влияние нитроксильных радикалов на ЦПЭ (блокирование комплекса I), что может быть причиной токсического действия радикалов.

Таким образом, данная работа осветила наиболее острые аспекты превращения и свойств нитроксильных радикалов в организме. На основании изучения механизма восстановления нитроксильных радикалов в клетке сделан вывод о перспективности использования данных соединений для использовании МР-зондов для изучения уровня окислительно-восстановительных процессов в клетке.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Abbruzzese J.L., Abbruzzese М.С., Lenzi R. et al. Analysis of a diagnostic strategy for patients with suspected tumors of unknown origin //J. Clin. Oncol. -1995.-V.13.-№ 8.-P.2094−2103.
  2. Afzal V., Brasch R.C., Nitecki D.E., Wolff S. Nitroxyl spin label contrast enhancers for magnetic resonance imaging. Studies of acute toxicity and mutagenesis //Invest. Radiol. 1984. — V.19. — № 6. — P.549−552.
  3. Ahmed M., Masaryk T.J. Imaging of acute stroke: state of the art //Semin. Vase. Surg. 2004. — V. 17. — № 2. — P. 181 -205.
  4. Arvella P. Toxicity of rare earths // Prog. Pharmacol. 1979. — № 2. — P.69−112.
  5. Ayoub J.-P., Hess K.R., Abbruzzese M.C. et al. Unknown primary tumors metastatic to liver//J. Clin. Oncol. 1998. — V.16. — № 6. — P.2105−2112.
  6. Baneijee S., Trivedi G.K., Srivastava S., Phadke R.S. Proxyl nitroxide of lithocholic acid: a potential spin probe for model membranes //Bioorg. Med. Chem. — 1993. -VI. № 5. — P.341−347.
  7. Belkin S., Mehlhorn R.J., Hideg K., Hankovsky O., Packer L. Reduction and destruction rates of nitroxide spin probes //Arch. Biochem. Biophys. 1987. -V256.- № 1. — P.232−243.
  8. H.F., Brown R.D. 3rd, Keana J.F., Koenig S.H., Swartz H.M. Interactions of nitroxides with plasma and blood: effect on 1/T1 of water protons //Magn. Reson. Med. -1990. № 14(1). P.40−55.
  9. Berns M.W. Hematoporphyrin Derivative Photoradiation Therapy of Cancer/ New York, Alan R. Liss, 1984.
  10. Bloch F., Hansen W.W., Packard M., Nuclear induction //Phys. Rev. 1946. -V. 69.-P. 127.
  11. Bosman A.W., Janssen H.M., Meijer E.W. About Dendrimers: Structure, Physical Properties, and Applications //Chem Rev. 1999. — V.99. — № 7. — P.1665−1688.
  12. Burnett K.R., Goldstein E.J., Wolf G.L. The oral administration of MnCl2: a potential alternative to IV injection for tissue contrast enchansement in magnetic resonance imaging //Magn. Res. Imaging. 1984. — V.2. — № 4. — P.307−314.
  13. Burr M., Kishland D. E. Use of «reporter groups» in structure-function studies of proteins //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1964. — №.52. — P. l017−1024.
  14. Carr D.H., Graif M., Niendorf H.P., Brown J., Steiner R.E., Blumgart L.H., Young I.R. Gadolinium-DTPA in the assessment of liver tumours by magnetic resonance imaging //Clin. Radiol. 1986. — Vol. 37. — № 4. — P.347−353.
  15. Chan H.C., Sun K.Q., Magin R.L., Swartz H.M. Potential of albumin labeled with nitroxides as a contrast agent for magnetic resonance imaging and spectroscopy //Bioconjug. Chem. 1990. — № 1. — P. 32−36.
  16. Chen K., Swartz H.M. Oxidation of hydroxylamines to nitroxide spin labels in living cells //Biochim. Biophys. Acta. 1988. — V.970. — № 3. — P.270−277.
  17. Chen Y., Constantini S., Trembovler V., Weinstock M., Shohami E. An experimental model of closed head injury in mice: pathophysiology, histopathology, and cognitive deficits //J. Neurotrauma. 1996. V.13. — № 10. -P.557−568.
  18. Claussen C., Laniado M., Schorner W., Niendorf H.P., Weinmann H.J., Fiegler W., Felix R. Gadolinium-DTPA in MR imaging of glioblastomas and intracranial metastases //Am. J. Neuroradiol. 1985. — № 6. — P.669−674.
  19. Couet W.R., Brasch R.C., Sosnovsky G., Tozer T.N. Factors affecting nitroxide reduction in ascorbate solution and tissue homogenates //Magn. Reson. Imaging. -1985. № 3. — P.83−88.
  20. Daugaard G. Unknown primary tumors //Cancer Treat. Rev. 1994. — P. 119−147.
  21. Diakova G., Bryant R.G. The aqueous reference for ESR oximetry //J. Magn. Reson. 2006. — V. 178. — № 2. — P.329−333.
  22. Dixon C.E., Lyeth B.G., Povlishock J.T. A fluid percussion model of experimental brain injury in the rat //J. Neurosurg. 1987. — V.67. — P. l 10−119.
  23. Ehman R.L., Wesbey G.E., Moon K.L., Williams R.D., McNamara M.T., Couet W.R., Tozer T.N., Brasch R.C. Enhanced MRI of tumors utilizing a new nitroxyl spin label contrast agent //Magn. Reson. Imaging. 1985. — № 3. -P.89−97.
  24. Eriksson U.G., Brasch R.C., Tozer T.N. Nonenzymatic bioreduction in rat liver and kidney of nitroxyl spin labels, potential contrast agents in magnetic resonance imaging //Drug. Metab. Dispos. 1987. — V.15. — № 2. — P. 155−160.
  25. Eriksson U.G., Ogan M.D., Peng C.T., Brasch R.C., Tozer T.N. Metabolic fate in the dog of the nitroxide moiety in a compound with potential utility as a contrast agent in MRI //Magn. Reson. Med. 1987. — V.5. -№ 1. — P.73−77.
  26. Felix R., Schorner W., Laniado M., Niendorf H.P., Claussen C., Fiegler W., Speck U. Brain tumors: MR imaging with gadolinium-DTPA //Radiology. 1985. -V.156. № 3. — P.681−688.
  27. Felix R., Heshiki A., Hosten N., Hricak H. Manevist (Monograph) /Blackwell Science. 1994.-227P.
  28. Flickinger F.W., Allison J.D., Sherry R.M., Wright J.C. Differentiation of benign from malignant breast masses by time-intensity evaluation of contrast enhanced MRI //Magn. Reson. Imaging. 1993. — № 1. — P. 617−620.
  29. Friebolin H., Basic One- and Two-Dimensional NMR spectroscopy /VCH, Germany, 1993. 430P.
  30. Fuchs J., Groth N., Herrling T., Zimmer G. Electron paramagnetic resonance studies on nitroxide radical 2,2,5,5-tetramethyl-4-piperidin-l-oxyl (TEMPO) redox reactions in human skin //Free. Radic. Biol. Med. 1997. — V.22. — № 6. -P.967−976.
  31. E.Yu., Ovcharenko V.I., Romanenko G.V., Tretyakov E.V. // Tetrahedron Letters. 2003. — V.44. — № 4. — P.6397−6399.
  32. E., Romanenko G., Ikorskii V., Ovcharenko V. // Polyhedron. 2003. — V. 22. — № 14−17.- P. 1957−1964.
  33. Gallez B., Bacic G., Goda F., Jiang J., O’Hara J.A., Dunn J.F., Swartz H.M. Use of nitroxides for assessing perfusion, oxygenation, and viability of tissues: in vivo EPR and MRI studies //Magn. Reson. Med. 1996. — V35. — № 1.- P.97−106.
  34. Gennarelli T.A. Animate models of human head injury //J. Neurotrauma. 1994. -№.11.- P.357−368.
  35. Gennarelli T.A. Mechanisms of brain injury //J. Emerg. Med. 1993. № 11. — P.5−11.
  36. Hei T.K., He Z.Y., Suzuki K. Effects of antioxidants on fiber mutagenesis //Carcinogenesis. 1995. — V.16. — № 7. — P. 573−1578.
  37. Hendrick R.E., Haacke E. M //J. Magn. Reson. Imaging. 1993. — V.3(l). — P.137−148
  38. Hu H.P., Sosnovsky G., Li S.W., Rao N.U., Morse P.D. 2nd, Swartz H.M. Development of nitroxides for selective localization inside cells //Biochim. Biophys. Acta. 1989. — V. 1014(3). — P. 211−218.
  39. Hyslop W. B, Balci N.C., Semelka R.C. Future horizons in MR imaging //Magn. Reson. Imaging. Clin. N. Am. 2005. — V. 13. -№ 2. — P.211−224.
  40. Iannone A., Bini A., Swartz H.M., Tomasi A., Vannini V. Metabolism in rat liver microsomes of the nitroxide spin probe Tempol //Biochem. Pharmacol. 1989. -V.38. — № 16. — P.2581−2586.
  41. Iannone A., Hu H.P., Tomasi A., Vannini V., Swartz H.M. Metabolism of aqueous soluble nitroxides in hepatocytes: effects of cell integrity, oxygen, and structure of nitroxides //Biochim. Biophys. Acta. 1989. — V.991. — № 1. — P. 90−96.
  42. Iannone A., Tomasi A., Vannini V., Swartz H.M. Metabolism of nitroxide spin labels in subcellular fractions of rat liver. II. Reduction in the cytosol // Biochim. Biophys. Acta. 1990. — V. 1034. -№ 3. — P. 290−293.
  43. Keana J.F., Pou S. Nitroxide-doped liposomes containing entrapped oxidant: anapproach to the «reduction problem» of nitroxides as MRI contrast agents //Physiol. Chem. Phys. Med. NMR. 1985. — V.17. — № 2. — P.235−240.
  44. Keana J.F., Van Nice F.L. Influence of structure on the reduction of nitroxide MRI contrast-enhancing agents by ascorbate //Physiol. Chem. Phys. Med. NMR. -1984. V.16. — № 6. — P.477−480.
  45. Khramtsov V.V., Grigor’ev I.A., Foster M.A., Lurie D.J. In vitro and in vivo measurement of pH and thiols by EPR-based techniques //Antioxid. Redox Signal.- 2004. № 6. — P.667−676.
  46. Komarov A.M., Joseph J, Lai CS. In vivo pharmacokinetics of nitroxides in mice // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. — V.201. — № 2. — P. 1035−1042.
  47. Krishna M.C., Russo A., Mitchell J.B., Goldstein S., Dafni H., Samuni A. Do nitroxide antioxidants act as scavengers of O2″ or as SOD mimics? //J. Biol. Chem.- 1996. V.271. — № 42. — P.26 026−26 031.
  48. Krishna M.C., Samuni A. Nitroxides as antioxidants //Methods Enzymol. 1994.- V.234. P.580−589.
  49. Kufe D.W., Pollock R.E., Weichselbaum R.R., Bast R.C. Jr., Cancer Medicine / Hamilton (Canada). 2003.
  50. Kuppusamy P., Wang P., Zweier J.L., Krishna M.C., Mitchell J.B., Ma L., Trimble C.E., Hsia C.J. Electron paramagnetic resonance imaging of rat heart withnitroxide and polynitroxyl-albumin //Biochemistry. 1996. — V.35. — № 22. — P. 7051−7057.
  51. Kveder M., Sentjurc M., Schara M. Spin probe reduction in cells and tissues //Magn. Reson. Med. 1988. — V.8. — № 3. — P.241−247.
  52. Lamarque J.L., Almes C., Rouanet J.P. et al. //Eur. J. Radiol. 1986. — V.6. — № 1. -P.48−52.
  53. Lauterbur P.C., Mendoca-Dias M.H., Rudin A.M. Augmentation of tissue water proton spin-lattice relaxation rates by in vivo addition of paramagnet ions //Frontiers of Biological Energetics. 1978. — №.1. — P.752−759.
  54. Liebmann J., Bourg J., Krishna C.M., Glass J., Cook J.A., Mitchell J.B. Pharmacokinetic properties of nitroxide-labeled albumin in mice //Life Sci. -1994. V.54. — № 26. — P.503−509.
  55. Maddox T.G. Adverse reactions to contrast material: recognition, prevention, and treatment//Am. Fam. Physician. 2002. — V.66. — № 7. — P. 1229−1234.
  56. Mandic Z., Gabelica V. Ionization, lipophilicity and solubility properties of repaglinide Hi. Pharm. Biomed Anal. 2006. — № 4. — P.58−63.
  57. Maxwell W.L., Povlishock J.T., Graham D.L. A mechanistic analysis of nondisruptive axonal injury: a review //J. Neurotrauma. 1997. — №.14. — P.419−440.
  58. Mcintosh T.K., Saatman K.E., Raghupathi R. The Dorothy Russell Memorial Lecture. The molecular and cellular sequelae of experimental traumatic brain injury: pathogenetic mechanisms //Neuropathol Appl. Neurobiol. 1998. -№. 24. -P.251−267.
  59. Mercier G.A. Jr. On the molecular spin density and the electrostatic potential as determinants of the relaxivity of metalloporphyrins // Magn Reson Imaging. -1995. V.13. — № 6. — P.807−817.
  60. Metz J.M., Smith D., Mick R., Lustig R., Mitchell J., Cherakuri M., Glatstein E., Hahn S.M. A phase I study of topical Tempol for the prevention of alopecia induced by whole brain radiotherapy//Clin. Cancer. Res. 2004. — V.10. -№ 19. -P.6411−6417.
  61. Oppenheimer J.H., Squee R., Surks M.I., Hauer H. Binding of tyroxine by serum proteins evaluated by equilibrium dialysis and electrophoretic techniques. Alterations in non-thyroidal illness //J. Clin. Invest. 1963. — V. 42. — № 11. -P. 1769−1782.
  62. Pals M.A., Swartz H.M. Oxygen-dependent metabolism of potential magnetic resonance contrast agents //Invest. Radiol. 1987. — V.22. — № 6. — H.497−501.
  63. Place D.A. MRI contrast-dose relationship of manganese (III)tetra (4-sulfonatophenyl) porphyrin with human xenograft tumors in nude mice at 2.0 T. //Magn. Res. Imaging. 1992. — №.10. — P.919−928.
  64. Revel D., Brasch R.C., Paajanen H., Rosenau W., Grodd W., Engelstad B., Fox P., Winkelhake J. Gd-DTPA contrast enhancement and tissue differentiation in MR imaging of experimental breast carcinoma //Radiology. 1986. — V.158. -№ 2. -P.319−323.
  65. Revel D., Ogan M., Paajanen H., Grodd W., Couet W., Rosenau W., Brasch R.C. Specific and non-specific contrast media for MRI of tumors. Experimental study of human breast carcinoma //J. Radiol. 1989. — V.70. — № 2. — P. 115−121.
  66. Runge V.M. Allergic reactions to gadolinium chelates //Am. J. Roentgenol. -2001.-V.l 77(4).-P.944−945.
  67. Runge V.M.- Clanton J.A.- Herzer W.A., Gibbs S.J., Price A.C., Partain C.L., James A.E. Jr. Intravascular contrast agents suitable for magnetic resonance imaging //Radiology. 1984. — V. l53. — № 1. — P. 171−176.
  68. Runge V.M., Clanton J.A., Lukehart C. M,. Partain C.L., James A.E. Jr. Paramagnetic agents for contrast-enhanced NMR imaging: a review //Am. J. Roentgenol.- 1983.- V. 141. -№ 6. P.1209−1215.
  69. Samuni A.M., Barenholz Y. Stable nitroxide radicals protect lipid acyl chains from radiation damage // Free Radic. Biol. Med. 1997. — V.22. — № 7. — P.1165−1174.
  70. Samuni A.M., DeGraff W., Krishna M.C., Mitchell J.B. Nitroxides as antioxidants: Tempol protects against E09 cytotoxicity //Mol. Cell. Biochem. -2002. V.23. — № 4. — P. 327−333.
  71. Samuni Y., Gamson J., Samuni A., Yamada K., Russo A., Krishna M.C., Mitchell J.B. Factors influencing nitroxide reduction and cytotoxicity in vitro //Antioxid. Redox. Signal. 2004. — V.6. — № 3. — P.587−595.
  72. Schreve P., Aisen A.M. Monoclonal antibodies labeled with polymeric paramagnetic ion chelates //Magn. Res. Med. 1986. — V.3. — № 2. — P.336−340.
  73. Seki T., Hachiya J., Nitatori T., Yokoyama K., Fukushima H., Uchigasaki S. MR imaging for breast cancer //Nippon Geka Gakkai Zasshi. 1996. — V.97. — № 5. -P.347−356.
  74. Sentjurc M., Pecar S., Chen K., Wu M., Swartz H. Cellular metabolism of proxyl nitroxides and hydroxylamines// Biochim. Biophys. Acta. 1991. — V.1073. -№ 2). — P.329−335.
  75. Small S.A. Alzheimer disease, in living color //Nat. Neurosci. 2005. — V.8. -№ 4. -P. 404−405.
  76. Suzuki-Nishimura T., Swartz H.M. Reduction of lipid-soluble nitroxides in CHO cells and macrophage tumor cells //Free Radic. Biol. Med. 1994. — V.17. — № 5. -P. 473−479.
  77. Swartz H.M., Sentjurc M., Morse PD 2nd. Cellular metabolism of water-soluble nitroxides: effect on rate of reduction of cell/nitroxide ratio, oxygen concentrationsand permeability of nitroxides //Biochim. Biophys. Acta. 1986. — V.888. — № 1. -P.82−90.
  78. Swartz H.M. Principles of the metabolism of nitroxides and their implications for spin trapping //Free Radic. Res. Commun. 1990. — V.9. — № 3. — P.399−405.
  79. Unger E.C., Totty W.G., Neufeld D.M., Otsuka F.L., Murphy W.A., Welch M.S., Connett J.M., Philpott G.W. Magnetic resonance imaging using gadolinium labeled monoclonal antibody//Invest. Radiol. 1985. — V.20. — № 7. — P. 693−700.
  80. Unger E.C., Winokur T., MacDougall P., Rosenblum J., Clair M., Gatenby R., Tilcock C. Hepatic metastases: liposomal Gd-DTPA-enhanced MR imaging //Radiology. 1989. — V. 171. — № 1. — P.81−85.
  81. Valk J., de Slegte R.G., Crezee F.C., Hazenberg G.J., Thjaha S.I., Nauta J.J. Contrast enhanced magnetic resonance imaging of the brain using gadolinium-DTPA //Acta. Radiol. 1987. — V. 28. — № 6. — P.659−665.
  82. Vallet P., Van Haverbeke Y., Bonnet P.A., Subra G., Chapat J.P., Muller R.N. Relaxivity enhancement of low molecular weight nitroxide stable free radicals: importance of structure and medium //Magn. Reson. Med. 1994. — V.32. — № 1. -P. 11−15.
  83. Vianello F., Momo F., Scarpa M., Rigo A. Kinetics of nitroxide spin label removal in biological systems: an in vitro and in vivo ESR study //Magn. Reson. Imaging. 1995. — V. 13. — № 2. — P.219−226.
  84. Weinmann H.J., Brasch R.C., Press W.R., Wesbey G.E. Characteristics of gadolinium-DTPA complex: a potential NMR contrast agent //Am. J. Roentgenol. 1984. — V. 142.-№ 3.-P.619−624.
  85. Winalski C.S., Shortkroff S., Mulkern R.V., Schneider E., Rosen G.M. Magnetic resonance relaxivity of dendrimer-linked nitroxides //Magn. Reson. Med. 2002. -V.48. — № 6. — P.965−972.
  86. Yoshioka H., Tanizawa H., Ogata Т., Kazama S. A novel spin probe with long life in vivo for ESR imaging// Biol. Pharm. Bull. 1995. — V. 18. -№ 11. — P. 15 721 575.
  87. Zhang R., Goldstein S., Samuni A. Kinetics of superoxide-induced exchange among nitroxide antioxidants and their oxidized and reduced forms //Free Radic. Biol. Med. 1999. — V.26. — № 9. — P. 1245−1252.
  88. В.И., Николин В. П., Агеева Т. А., и др. //Вопр. онкол. 2000. — Т.46. -С.588−593.
  89. А., Мак-Лечлан. Э. Магнитный резонанс и его применение в химии / М.: изд-во «Мир». 1970. — 447С.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?