Актуальность проблемы.
Заболевания гепатобилиарной системы являются одной из наиболее распространенных патологий органов пищеварения, имеющих тенденцию к росту. Ежегодно число больных, страдающих этими заболеваниями, увеличивается на 15—30%. Основными причинами роста заболеваемости являются высокая инфицированность вирусами гепатита, злоупотребление алкоголем, применение потенциально гепатотоксических лекарственных средств, распространение токсикомании и наркомании [172]. Все это определяет настоятельную необходимость всестороннего изучения проблемы хронических заболеваний печени и внедрения в практику здравоохранения новых методов их лечения, в том числе сочетаний этиотропной и патогенетической терапии [64, 221].
Для лечения хронических гепатитов применяют гепатопротективные средства, хотя известные гепатопротекторы имеют невысокую терапевтическую активность, не лишены побочных эффектов, являются импортными, что ограничивает их назначение. При вирусных гепатитах в качестве противовирусных средств применяют препараты интерферона-а. Однако их эффективность составляет лишь 15−25%. Препараты интерферона вызывают тяжелые побочные эффекты: гриппоподобный синдром, депрессию, угнетают кроветворение [16, 185]. Перспективно создание современных гепатопротекторов, способных улучшать течение хронических гепатитов, в том числе усиливать терапевтическое и уменьшать побочное действие препаратов интерферона.
На кафедре фармакологии Сибирского государственного медицинского университета создано комплексное средство липроксол, состоящее из оригинальных гепатопротекторов — препарата фосфолипидной природы эплира и лохеина, содержащего полифенолы. Эплир эффективнее других гепатопротекторов устраняет нарушения антитоксической функции печени, что обусловлено его более сильным репарирующим влиянием на мембраны гепатоцитов за счет входящих в состав эплира фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина [119]. Лохеин превосходит эплир и силимарин (карсил) по антиоксидантой активности [148]. В эксперименте доказано, что эплир и лохеин взаимно потенцируют гепатопротективный эффект друг друга. Липроксол в большей степени, чем его ингредиенты, сдерживает при моделях токсического гепатита образование продуктов липопероксидации, инактивацию цитохрома Р-450, улучшает экскреторную функцию печени [85].
Представляет интерес изучить влияние липроксола на течение хронического гепатита в клинике, а также оценить характер его взаимодействия с препаратами интерферона-а. Цель работы.
Изучить терапевтическое влияние нового отечественного гепатопротектора липроксола при хроническом гепатите вирусной и алкогольной этиологии в сравнении с действием эталонного препарата карсила (силимарин), а также оценить эффективность сочетанной терапии интерфероном-а и липроксолом хронического вирусного гепатита. Задачи, исследования.
1. Изучить влияние липроксола в сравнении с действием карсила на клиническое течение хронического гепатита различной этиологии (вирусной, алкогольной) и степени активности.
2. Оценить влияние липроксола и карсила на основные функции печени (белковосинтетическую, поглотительно-выделительную), активность ферментов печеночного происхождения в крови и перекисное окисление липидов у больных хроническим гепатитом.
3. Исследовать влияние липроксола на морфологическую картину печени у больных хроническим гепатитом.
4. Изучить влияние комбинации препарата интерферона-а — реаферона и липроксола на морфо-функциональное состояние печени у больных хроническим вирусным гепатитом.
5. Сравнить эффективность комбинации реаферон+липроксол с эффективностью монотерапии реафероном.
Научная новизна работы.
Впервые изучена терапевтическая эффективность при хроническом гепатите нового отечественного фитогепатопротектора липроксола в сравнении с действием эталонного препарата карсила (силимарин), комбинации липроксола и препарата интерферона-а — реаферона. Липроксол эффективнее карсила уменьшает проявления астенического, диспепсического синдромов, гепатомегалию, активность печеночных ферментов, гепатопривный синдром у пациентов с хроническим гепатитом вирусной и алкогольной этиологии и различной степени активности. Липроксол и карсил равноэффективно снижают выраженность болевого синдрома. Липроксол в большей степени, чем карсил, препятствует росту уровня малонового диальдегида в крови. Установлен преимущественный терапевтический эффект липроксола у больных с алкогольным поражением печени по сравнению с его действием при хроническом вирусном гепатите. Липроксол снижает степень активности хронического гепатита, что подтверждено морфологическим исследованием биоптатов ткани печени.
Комбинация липроксола и реаферона эффективнее монотерапии реафероном при хроническом вирусном гепатите ослабляет проявления астенического, болевого, диспепсического, цитолитического, гепатопривного и мезенхимально-воспалительного синдромов, тормозит перекисное окисление липидов и уменьшает степень активности патологического процесса в печени. Добавление липроксола к интерферонотерапии снижает выраженность побочного действия реаферона: гриппоподобного синдрома, раздражительности, депрессии, аллергических реакций, алопеции, тромбоцитои нейтропении.
Практическая значимость.
Результаты проведенной работы позволили дополнить современный арсенал гепатопротективных средств новым комбинированным препаратом природного происхождения — липроксолом. Липроксол рекомендуется как эффективный и безопасный гепатопротектор для лечения хронического гепатита, прежде всего алкогольной этиологии. Для применения в клинике при хроническом вирусном гепатите предложено комбинированное назначение липроксола и препарата интерферона-а — реаферона. Сочетание этих средств позволяет увеличить эффективность терапии и уменьшить побочные эффекты противовирусного препарата.
Внедрение.
В клиническую практику внедрены: способ лечения ХГ различной этиологии (вирусной, алкогольной) и степени активности природным гепатопротектором липроксоломспособ лечения хронического вирусного гепатита комбинацией реаферон+липроксол. Поданы заявки на изобретение № 2 005 106 132/14(7 559) и № 2 005 106 133/14(756.0) «Способ лечения хронических гепатитов».
Результаты используются в лечебной работе гастроэнтерологического отделения областной клинической больницы г. Томска и в учебном процессе на кафедре терапии факультета повышения квалификации и последипломной переподготовки специалистов Сибирского государственного медицинского университета.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Препарат природного происхождения липроксол при курсовом применении (28—30 дней) обладает более выраженной, чем карсил, гепатопротективной активностью у больных хроническим гепатитом различной этиологии (вирусной, алкогольной) и степени активности.
2. Липроксол улучшает морфо-функциональное состояние паренхимы печени, уменьшает проявления астенического, диспепсического, болевого синдромов, гепатомегалию, холестаз, оказывает антицитолитическое и антиоксидантное действие.
3. Наибольшей терапевтической эффективностью липроксол обладает у пациентов с алкогольной болезнью печени по сравнению с действием при хроническом гепатите вирусной этиологии.
4. Добавление липроксола к интерферонотерапии повышает ее лечебный эффект и снижает выраженность побочного действия.
Апробация работы.
Основные положения работы докладывались на 9-й, 11-й Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2003, 2005) — 4-м, 7-м конгрессах молодых ученых «Науки о человеке» (Томск, 2003, 2006) — 9-й, 10-й Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2004, 2005) — 6-м Международном Славяно-Балтийском форуме (Санкт-Петербург, 2004) — 4-й Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Абакан, 2004) — 12-й, 13-й Российских научно-практических конференциях «Достижения современной гастроэнтерологии» (Томск, 2004, 2005) — 2-й, 4-й областных научно-практических конференциях «Диагностика и лечение хронических гепатитов, достижения и перспективы» (Томск, 2004, 2006).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из общей характеристики работы, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя литературы, включающего 188 отечественных и 35 зарубежных источников. Диссертация изложена на 128 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами и 4 рисунками.
ВЫВОДЫ.
1. Липроксол в дозе 2 г 3 раза в день при курсовом применении обладает гепатопротективной активностью у пациентов ХГ различной этиологии (вирусной, алкогольной) и степени активности.
2. При курсовом применении липроксол эффективнее карсила (силимарин) уменьшает проявления астенического, диспепсического, цитолитического, гепатопривного синдромов, гепатомегалию, уровень малонового диальдегида в сыворотке крови.
3. Гепатопротективный эффект липроксола более выражен при алкогольном поражении печени, чем при вирусном гепатите.
4. Липроксол по данным гистологического исследования биоптатов печени снижает степень активности хронического гепатита и не влияет на степень фиброза.
5. При курсовом применении липроксол хорошо переносится и не вызывает побочных эффектов.
6. Добавление липроксола к терапии реафероном повышает способность этого препарата интерферона-а улучшать субъективный и объективный статус больных хроническим вирусным гепатитом, снижать в их крови активность ферментов печеночного происхождения, содержание малонового диальдегида, повышать концентрацию общего белка и альбумина, уменьшать степень активности воспалительного процесса в печени. Липроксол ослабляет выраженность побочного действия реаферона.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. Использовать липроксол в качестве гепатопротективного средства для терапии хронических гепатитов вирусной и алкогольной этиологии в дозе 2 г 3 раза в день.
2. Применять липроксол в схемах комплексной терапии хронических вирусных гепатитов в виде комбинации с препаратами интерферона-а.
