Комплексный анализ и оптимизация применения антибактериальных средств в многопрофильном стационаре на основании данных фармакокинетических, фармакоэпидемиологических и микробиологических исследований

Актуальность проблемы Из многочисленных групп лекарственных средств антибактериальные препараты относятся к наиболее часто применяемым в клинической практике. При этом объем назначения этих средств в стационарах за последние годы существенно увеличился. Вместе с тем, качество фармакотерапии антибиотиками, как за рубежом, так и в нашей стране остается низким, а заболеваемость и смертность вследствие неспецифических инфекций возрастает (Kollet et al., 1999; Alvarez-Lerma et al., 1996). Данные имеющихся исследований показывают, что при назначении антибактериальных препаратов в 40% случаев имеют место грубые ошибки в выборе препаратов и их дозировках (Lesar et al., 1997). Антибиотики широко назначаются при заболеваниях, не требующих применения антибактериальных средств (Gonzales et. al., 1997; Huchon et. al., 1996), что приводит к распространению резистентных штаммов микроорганизмов и нозокомиальной инфекции (Страчунский JI.C., 2003; М. Jones et al., 2000). Данные фармакоэпидемиологических исследований, проведенных в нашей стране, показывают, что практические врачи часто игнорируют рекомендации по рациональному назначению эмпирической антибактериальной терапии и требования Формулярной системы (Козлов G.H. с соавт., 2000; Цой А. Н. с соавт., 2002). Данные рутинных микробиологических исследований также часто неправильно интерпретируются и недостаточно влияют на выбор антибактериальных препаратов.

Оценка эффективности антибактериальной терапии уже в первые дни лечения представляет серьезную проблему, однако в последние годы рядом авторов были разработаны методы оценки адекватности терапии и выбора режима дозирования препаратов на основании моделирования параметров фармакокинетики/фармакодинамики антибактериальных лекарственных средств (Petermans W., 2002; Graig W.A., Andes D., 1996; Bryan C.S., et al., 1997). Применение подобных методик позволяет увеличить эффективность лечения, снизить сроки пребывания в стационаре и уменьшить смертность больных с тяжелыми неспецифическими инфекциями (Scaglione F., 2002). Имеющиеся в нашем распоряжении литературные данные свидетельствуют о том, что данные методики в нашей стране пока не были апробированы на практике и не применяются для оптимизации лечения больных.

Также в РФ практически не используются методы оптимизации антибактериальной терапии, опирающиеся на результаты фармакоэпидемиологических исследований, эффективность которых была подтверждена в ряде западных исследований.

Сказанное выше, свидетельствует о том, что задача комплексной (с учетом фармакокинетических, микробиологических и фармакоэпидемиологических данных) оценки и оптимизации применения антибактериальных средств представляет собой важную и актуальную задачу для клинической фармакологии.

Цель исследования:

Представить комплексную характеристику антибактериальной терапии у больных с неспецифическими инфекциями терапевтического и хирургического профиля в крупном многопрофильном стационаре г. Москвы и разработать комплекс мероприятий для оптимизации медикаментозной терапии в этой группе больных.

Задачи исследования:

1. Выявить фармакоэпидемиологические особенности и дать комплексную (с учетом микробиологических и фармакокинетических данных) оценку качества фармакотерапии у больных с неспецифическими инфекциями терапевтического и хирургического профиля в зависимости от заболевания, возраста больных и наличия сопутствующей патологии;

2. Выявить типичные различия в использовании лекарственных средств между отдельными отделениями стационара, проводившими лечение больных.

3. Идентифицировать типичные ошибки в выборе антибактериальных лекарственных средств и в определении режима их дозирования.

4. Оценить влияние антибактериальной терапии на распространенность и резистентность отдельных возбудителей неспецифических инфекций в стационаре.

5. Оценить эффективность моделирования параметров фармакокинетики/фармакодинамики наиболее распространенных антибактериальных препаратов для выбора адекватного режима их дозирования.

6. Предложить рекомендации по оптимизации применения антибактериальных лекарственных средств в условиях современного крупного многопрофильного стационара.

Научная новизна.

В данном исследовании, впервые проведена комплексная фармакоэпидемиологическая, микробиологическая и фармакокинетическая оценка терапии, проводимой у больных с неспецифическими инфекционными заболеваниями в крупном многопрофильном стационаре в г. Москве.

Проанализировано влияние рутинной антибактериальной терапии на распространенность и резистентность отдельных возбудителей неспецифических инфекций в стационаре. Идентифицированы наиболее распространенные ошибки в проведении антибактериальной терапии и предложены методы их устранения.

Впервые в нашей стране проведено исследование эффективности моделирования параметров фармакокинетики/фармакодинамики наиболее распространенных антибактериальных препаратов.

Практическая значимость исследования В работе идентифицированны наиболее распространенные ошибки в проведении фармакотерапии неспецифических инфекций в многопрофильном стационаре и предложены методы их коррекции. Полученные данные могут использоваться для оптимизации фармакотерапии, улучшения качества оказания стационарной медицинской помощи, а также для организации моделирования параметров фармакокинетики/фармакодинамики антибактериальных препаратов.

Внедрение результатов в практику Результаты внедрены в практику работы ГКБ № 23 г Москвы. Материалы диссертации используются в учебном процессе Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М. Сеченова.

Публикации По теме работы опубликовано 7 печатных работ.

Положения выносимые на защиту.

1) Комплексный фармакоэпидемиологический анализ потребления антибактериальных препаратов необходим для выявления и коррекции типичных ошибок при проведении фармакотерапии в целях улучшения качества оказания стационарной медицинской помощи.

2) Моделирование параметров фармакокинетики/фармакодинамики антибактериальных лекарственных средств позволяет оценить адекватность терапии, выбор режимов дозирования препаратов, увеличить эффективность лечения.

Конкретное личное участие автора в получении результатов Автор провела большую самостоятельную работу по сбору и статистической обработке данных о фармакотерапии. Она идентифицировала и проанализировала все случаи применения антибактериальных лекарственных средств в большинстве отделений ГКБ № 23, работала с базой данных микробиологической лаборатории.

В ходе своей работы самостоятельно проводила отбор образцов для фармакокинетического исследования и принимала участие в их обработке.

Собранные данные автор заносила в электронную базу данных, которые впоследствии были статистически проанализированы с использованием компьютерных программ по медицинской статистике (STATISTICA 6.0 и GraphPad Prism 4.0).

Апробация работы Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании Института клинической фармакологии ФГУ НЦ ЭСМП Росздравнадзора и Кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ММА им. И. М. Сеченова.

Структура и объем диссертации

.

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы посвященной обзору литературы, глав с изложением материалов и методов, исследования, глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 35 таблицами и 6 рисунками.

Список литературы

включает в себя 110 источников, в том числе 24 отечественных и 86 зарубежных авторов.

выводы.

1. При терапии неспецифических инфекций в современном многопрофильном (отделения терапевтического, хирургического и специализированного профиля) наиболее часто применяются такие АБП, как гентамицин, ампициллин, линкомицин, оксациллин, цефтриаксон и метронидазол. Назначение данных АБП соответствует существующим стандартам в среднем лишь на 48% и обеспечивает недостаточный (в среднем ок. 70%) уровень эффективности АБП.

2. Наиболее распространенными ошибками при назначении эмпирической терапии АБП являются: несоблюдение стандартов, назначение АБП у больных с острой респираторной инфекцией, монотерапия у больных с тяжелыми или нозокомиальными инфекциями.

3. Наиболее распространенным возбудителями неспецифических инфекций являются стрептококки (22,9% от общего числа выделенных МО), Staphylococcus aureus (10,9%) и Escherichia coli (11,5%). С частотой от 10% до 1% встречались такие МО, как грибы рода Candida (7,8%), Streptococcus pyogenes (7,2%), Klebsiella spp. (6,8%), Enterococcus spp. (96,3%), Staphylococcus epidermidis (5,3%), Streptococcus pneumoniae (5,1%), Pseudomonas aeruginosa (5,0%), Proteus spp. (2,9%), Acinetobacter spp. (2,6%), сапрофитные нейсерии (1,8%).

4. Результаты моделирования фармакодинамики АБП с учетом эпидемиологии и резистентности МО показали, что наиболее эффективными препаратами для эмпирической терапии являются цефтриаксон, линкомицин, эритромицин и ципрофлоксацин. В тоже время от широкого применения таких АБП, как ко-амоксициллин, ампициллин, доксициклин, гентамицин, оксациллин, цефоперазон и цефтазидим целесообразно отказаться, учитывая их низкую предполагаемую эффективность.

5. Индивидуальные различия в фармакокинетике АБП могут существенно сказаться на их эффективности, что делает необходимым проведение фармакокинетических исследований у больных с тяжелым течением инфекционных заболеваний или при неэффективности эмпирической терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В стационарах следует ежегодно проводить анализ ведущей микрофлоры и степени резистентности МО к АБП, по результатам которого должно быть проведено моделирование эффективности наиболее распространенных АБП.

2. Фармакокинетические исследования АБП с последующим моделированием их фармакодинамики должны проводится у наиболее тяжелых больных или пациентов с неэффективностью эмпирической терапии. Количественное измерение величины МИК у возбудителя (например, с помощью Е-тестов) позволит сделать результаты подобного моделирования более точными и достоверными.