АКТУАЛЬНОСТЬ РАБОТЫ.
Фармакологическая активность лекарственного средства значительно изменяется в зависимости от применения его в виде той или иной лекарственной формы (ЛФ). При использовании различных, лекарственных и вспомогательных веществ, технологических операций и оборудования могут быть получены препараты, отвечающие требованиям фармакопеи или нормативной документации (НД), содержащие одинаковое количество действующего вещества, но при этом имеющие разную скорость высвобождения лекарственного вещества (J1B) из ЛФ и разную скорость, и полноту всасывания. Если не учитывать перечисленных факторов, можно получить лекарственные препараты (ЛП) с неэквивалентной терапевтической активностью [4,96].
Дальнейшее развитие фармации предусматривает внедрение новых и повышение качества существующих ЛФ, совершенствование технологии всех типов ЛФ с целью получения стабильных лекарственных препаратов с оптимальным терапевтическим эффектом [96, 102].
Как правило, для получения эффективного лекарственного препарата, лекарственному веществу должна быть придана подходящая ЛФ, проведены ее доклинические испытания, изучена биологическая доступность, а также устойчивость при хранении [96].
Понятие биологической доступности было признано XVII ассамблеей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 1974 г. Биологическая доступность (БД) определяется долей всосавшегося в кровь лекарственного вещества от общего содержания его в соответствующей лекарственной форме, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме. Исследование БД дает ответы на вопросы: какая часть дозы ЛВ всосалась, как быстро происходило всасываниекак долго и в какой концентрации JIB находилось в организме [48,98].
В свое время ВОЗ выделила группы, лекарственных веществ требующих изучения БД. Они имеют крутую кривую зависимости между дозой и реакцией вследствие плохой растворимости, своего пролонгированного действия или из-за того, что покрыты оболочкой. К их числу в первую очередь относятся стероидные гормоны, сердечные гликозиды, препараты гипогликемического действия, противосудорожные, кумариновые антикоагулянты, некоторые антибиотики, химиотерапевтические препараты и др. [101].
Для практически нерастворимых в воде ЛВ, скорость абсорбции часто определяется скоростью их растворения. Теоретически скорость растворения ЛВ может быть повышена уменьшением размера его частиц. Однако микронизация не всегда ведет к увеличению скорости растворения и абсорбции J1B. Это может быть объяснено наличием процессов агломерации и агрегации. При микронизации происходит резкое увеличение удельной поверхности частиц и вместе с тем усиление притяжения Ван-дер-Ваальса между неполярными молекулами, что и способствует процессам агломерации и агрегации [27].
В последнее время особое внимание уделяется получению и применению твердых дисперсий (ТД). ТД — это биили многокомпонентные системы, состоящие из ЛВ и носителя, представляющие высокодиспергированную твердую фазу ЛВ или твердые растворы с частичным образованием комплексов переменного составах материалом носителя [90]. В качестве носителя могут быть использованы различные полимеры или их комбинации. Например, поливинилпирролидон, p-циклодекстрин, производные целлюлозы и т. д., в том числе и полиэтиленгликоли с различной молекулярной массой [29, 34 120, 126, 154, 157]. Получение ТД направлено на улучшение растворимости малорастворимых ЛВ и оптимизации высвобождения ЛВ из ЛФ. Поскольку в ряде случаев, не смотря на лечебную эффективность ЛП, их применение может сопровождаться значительной вариабельностью побочных эффектов, получение ТД (ЛВ:полимер) также может рассматриваться как один из способов устранения побочных эффектов ЛП на организм за счет снижения дозы JIB.
Наиболее перспективными носителями для получения ТД являются полиэтиленгликоли (ПЭГ). Полиэтиленгликоли или полиэтиленоксиды (ПЭО) являются продуктами полимеризации окиси этилена или продуктами поликонденсации этиленгликоля, общая формула которых ЩОСНг-СНгЭп-ОН [1,2].
В настоящее время на мягкие ЛФ (мази, суппозитории и др.) приходится до 20% от общего объема производства. Мази и суппозитории — это ЛФ, состоящие из основы, вспомогательных веществ (в том числе ПЭГ) и одного или нескольких ЛВ [15,20, 45, 62, 97, 102].
ПЭГ разной молекулярной массы широко применяются в технологии мягких лекарственных форм, а также в качестве растворителей многих ЛВ [11, 16,23].
Анализ патентов и другой литературы не выявил информации об использовании ПЭГ в технологии мягких ЛФ в качестве носителей для получения ТД малорастворимых в воде ЛВ с целью повышения их биодоступности. Чаще всего ПЭГ применяются как основы, в которые вводятся ЛВ (в виде чистых субстанций), в соответствии с технологией изготовления ЛФ [37, 41,42, 43, 73, 74, 75, 77, 78].
В большинстве случаев выбор ПЭГ (в качестве мазевой основы) связан с областью применения мази — гнойные раны и ожоги [73, 74, 77] и обусловлен высокой осмотической активностью ПЭГ, обеспечивающей вымывающее и очищающее действие в очаге воспаления [4, 11, 17, 26, 33, 41, 42, 43, 46, 53, 55, 56, 57, 62, 73,95,99].
Местное применение ЛФ с ТД (ЛВ:ПЭГ) заслуживает особого внимания вследствие биоадгезивных свойств ПЭГ как высокомолекулярного соединения.
ВМС). При нанесении на слизистые оболочки и кожу макромолекулы ВМС хорошо адсорбируются на их поверхности и, как правило, повышают проницаемость клеточных мембран (в низких концентрациях), обеспечивая активный трансмукозный транспорт JIB [13,102].
Систематический анализ литературных данных показывает, что для улучшения биофармацевтических свойств ЛП, с успехом могут быть использованы ТД с ПЭГ разной молекулярной массы. Используя эти полимеры для образования ТД с малорастворимыми в воде ЛВ с целью повышения их растворимости и скорости растворения, можно получить ЛФ с высокой биодоступностью и терапевтической активностью ЛВ.
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
.
Целью исследования являлось:
Обосновать технологию и требования к изготовлению твердых дисперсий лекарственных веществ и определить возможность их использования в технологии мягких лекарственных форм как эквивалента субстанции с улучшенными биофармацевтическими характеристиками.
Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:
1. Провести скрининг ЛВ по следующим критериям:
— наличие для данного ЛВ лекарственной формы мазь и/или суппозитории,.
— малая растворимость в воде,.
— наличие аминной или амидной группы в молекуле ЛВ.
2. Провести выбор оптимальных носителей для приготовления ТД.
3. Определить и обосновать соотношение компонентов в твердых дисперсиях и технологию их приготовления.
4. Выявить возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения лекарственных веществ из систем ЛВ: носитель.
— 85. Изучить влияние предварительной обработки субстанций JIB (микронизация) на изменение скорости растворения и растворимости JIB из ТД.
6. Обосновать и разработать технологию мягких лекарственных форм с применением ТД (ЛВ'.носитель).
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
1. Впервые получены ТД анестезина, ацикловира, левомицетина, стрептоцида, сульфадиметоксина, фурацилина с ПЭГ-1500 методом растворения ЛВ в расплавленной матрице полимера и с ПВП методом растворения компонентов ТД в общем растворителе с его последующим удалением.
2. Доказано образование межмолекулярных комплексов переменного состава JIB-носитель.
3. В сравнительном аспекте проведено изучение растворимости субстанций изучаемых JIB и твердых дисперсий (ЛВ:ПЭГ-1500), (ЛВ:ПВП). Доказана ведущая роль приготовления ТД в увеличении скорости растворения и растворимости ЛВ, по сравнению с ролью микронизации ЛВ.
4. На основании экспериментальных данных выявлены причины улучшения растворимости изучаемых ЛВв ТД, такие как солюбилизация, аморфизация JIB в матрице полимера, образование межмолекулярных комплексов.
5. Впервые на основании проведенных биофармацевтических исследований обоснована технология мягких лекарственных форм с применением ТД изучаемых ЛВ с ПЭГ-1500 и ПВП.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ. На основании проведенных исследований:
— 9- разработаны оптимальные условия получения ТД изучаемых ЛВ с ПЭГ-1500 и ПВП;
— обоснована возможность прогнозировать повышение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД в зависимости от технологических операций приготовления ТДтемпературного режима приготовления ТД (ЛВ:ПЭГ) — степени кристалличности ЛВ в ТДстепени взаимодействия ЛВ-полимер;
— разработана оптимальная технологическая схема получения мягких лекарственных форм с применением ТД (ЛВ:ПЭГ) и ТД (ЛВ:ПВП).
Внедрение в практику подтверждено актом внедрения № 1/1 от 23.09.2003 г, выданным ООО «Пептос Девелопмент» (Приложение 3).
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Основные положения диссертационной работы доложены на VIII, IX, X Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2001, апрель 2002, май 2003 г.) — 4-й международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, май 2003 г.) — межкафедральной научной конференции кафедр медико-профилактического и фармацевтического факультетов ММА им. И. М. Сеченова (Москва, 26. 09. 2003 г.).
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 8 работ.
СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК.
Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы ММА им. И. М. Сеченова «Разработка и совершенствование технологам подготовки специалистов с высшим медицинским и фармацевтическим образованием» (шифр 16, утвержденный МЗ РФ) — в соответствии с комплексной темой кафедры общей химии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова: «Новые знания и подходы в оценке качества и сертификации биологически активных соединений синтетического и природного происхождения, лекарственных препаратов, изделий медицинской техники (технологические аспекты)» (№ государственной регистрации 01.200.118 796).
ПОЛОЖЕНИЯ ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
1. Результаты изучения влияния ТД с ПЭГ-1500 на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.
2. Результаты изучения влияния ТД с ПВП на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.
3. Результаты сравнительного анализа влияния микронизации ЛВ и получения его ТД на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде ЛВ.
4. Результаты изучения кинетики высвобождения ЛВ из модельных смесей и экспериментальное обоснование технологии мягких лекарственных форм с ТД (ЛВ:ПЭГ-1500) и ТД (ЛВ:ПВП). г.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ.
Диссертационная работа изложена на 200 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части (2 глава), общих выводов, библиографии и приложений. В работе 71 рисунок, 5 таблиц, 19 фотографий. Список цитируемой литературы включает в себя 161 источник, из них 44 иностранных.
— 152-ОБЩИБ ВЫВОДЫ.
1. Получены и изучены ТД с ПЭГ и ПВП шести малорастворимых ЛВ, содержащих аминную или амидную группу. Определены оптимальные соотношения компонентов и технология изготовления ТД, обеспечивающие максимальное повышение растворимости и скорости растворения данных ЛВ из ТД.
2. Проведено сравнительное изучение кривых растворения немикронизированных и микронизированных ЛВ, и их ТД с ПЭГ и ПВП. В сравнительном аспекте показано влияние предварительной обработки субстанций (микронизация) и ТД (измельчение) на увеличение растворимости и скорости растворения ЛВ из ТД. Которое по степени повышения можно расположить в следующем порядке:
— микронизация ЛВ,.
— получение не измельченной ТД с ПЭГ,.
— получение измельченной ТД с ПЭГ,.
— получение ТД с ПВП.
3. Выявлены возможные механизмы изменения растворимости и скорости растворения изучаемых ЛВ из ТД. Доказано изменение кристаллической структуры и аморфизация анестезина, левомицетина, стрептоцида, сульфадиметоксина и фурацилина при совместной кристаллизации с носителем. Методами рентгенофазового анализа' и РЖ-спектроскопии доказано образование межмолекулярных комплексов, продуктов взаимодействия и полиморфных модификаций анестезина, левомицетина, стрептоцида, сульфадиметоксина и фурацилина.
4. На основании проведенных технологических и фармацевтических исследований модельных смесей на различных типах основ, содержащих ЛВ и их ТД, обоснована и разработана технология мягких лекарственных форм с применением ТД в качестве эквивалента субстанций с улучшенными биофармацевтическими свойствами.
