Актуальность проблемы.
Аденомиоз является одним из наиболее распространенных заболеваний женских внутренних половых органов и уступает по частоте только воспалительным заболеваниям матки и придатков и миоме матки. Многие авторы указывают на высокую частоту встречаемости аденомиоза в операционном препарате после гистерэктомии — заболевание обнаруживается в 12- 46% случаев [Адамян JI.B., 2001; Железнов Б. И. и соавт., 1985]. По данным Е. В. Уваровой (2000) и Г. М. Савельевой (2001) аденомиоз в 28% случаях является причиной метроррагий и у 13% женщин приводит к необходимости радикального лечения (удалению матки). О. Ф. Серова (2000) указывает на то, что кровотечения, вызванные аденомиозом, в 87% случаев оказываются рефрактерными к консервативной терапии, а у 22% требуют удаления матки по экстренным показаниям.
Литературные данные свидетельствуют о том, что 88% больных поступают в стационар без диагноза «аденомиоз» с указанием на другую патологию или отдельные симптомы заболевания [Айламазян Э.К., 1997]. Диагноз «аденомиоза» в связи с этим выставляется у 93% больных лишь после гистологического исследования удаленной матки [Куценко И.И. и соавт., 1988]. Увеличение размеров матки, альгоменоррея и меноррагия рассматриваются как основные клинические признаки заболевания. Однако эти проявления совпадают с гистологическим диагнозом только в 22−65% случаев [Краснопольский В.И., Буянова С. Н, 2002; Кулаков В. И., Адамян Л. В., 2002; Bird С.С. и соавт., 1999]- кроме того, за последнее время отмечен рост числа малосимптомных форм патологии. Отсутствие общепринятых методик предоперационной гистологической диагностики аденомиоза приводит к увеличению числа случаев как гипо-, так и гипердиагностики заболевания, а, следовательно, и росту числа больных, которым неоправданно назначаются курсы гормонального лечения или определяются показания для радикального хирургического лечения [Gunasheela S., 2001]. В. К. Чайка и соавт. (1996) утверждают, что аденомиоз достоверно диагностируется у 76% женщин только при гистологическом исследовании удаленной матки.
Аденомиоз является одной из основных причин альгодисменорреи и так называемого необъяснимого бесплодия, что значительно ухудшает качество жизни пациенток [Баскаков В.П., Цвелев Ю. В., 2002]. Аденомиоз играет важную роль в ежегодном ухудшении показателей репродуктивного здоровья женщинотдаленные результаты лечения аденомиоза также нельзя считать благополучными. В 96% случаев женщины не реализуют фертильность, несмотря на лечение [КорсакB.C., 1998].
Актуальность проблемы аденомиоза обусловлена также тем, что его широкое распространение, сложность диагностики на начальном этапе развития, длительное и прогрессирующее течение сопровождаются стойким нарушением не только фертильности, но и работоспособности женского населения [Адамян JT.B., Кулаков В. И., 1998, 2002].
Нерешенной остается и проблема выбора рациональной хирургической тактики. Отсутствие единого мнения о возможностях органосберегающего хирургического лечения, и зависимости его результатов от клинико-морфологической формы заболевания, приводит к тому, что существующие классификации заболевания не отражают требуемую лечебную тактику и показания для эндоскопических операций, сопровождающихся сохранением матки [Devroey Р. и соавт., 2001]. Данные Г. М. Каппушевой, В. Г. Бреусенко и соавт. (1998, 2002), неоднократно высказывавших мнение о том, что аденомиоз — заболевание, трудно поддающееся гормонотерапии, подчеркивают необходимость поиска и разработки методов хирургического органосберегающего лечения заболевания.
Таким образом, внедрение в клиническую практику методов эндоскопического органосберегающего хирургического лечения, основанных на предоперационной гистологической верификации аденомиоза с определением клинико-морфологического варианта заболевания, а также оптимизация алгоритмов диагностики и лечения с целью улучшения репродуктивных показателей и качества жизни, позволят решить одну из наиболее актуальных проблем современной гинекологиилечение аденомиоза у женщин репродуктивного возраста.
Цель исследования:
Обоснование целесообразности эндоскопического органосберегающего лечения аденомиоза у женщин репродуктивного возраста, основанного на предоперационной гистологической верификации и определении клинико-морфологической формы заболевания.
Задачи:
1. Выявить особенности клинического течения метроррагии при аденомиозе и провести анализ этиологических причин развития ургентных негравидарных метроррагий у женщин репродуктивного возраста.
2. Провести сравнительный анализ информативности используемых в диагностике аденомиоза клинико-лабораторных и инструментальных методов.
3. Изучить чувствительность различных биопсийных технологий, применяемых в гистологической диагностике аденомиоза, для выявления изменений гормонорецепторного звена эндометрия и железистых гетеротопий аденомиоза при проведении moho-, адъювантной или неоадъювантной гормональной терапии заболевания.
4. Определить клинико-морфологические критерии объема и вида хирургического лечения, а также оценить клиническую эффективность различных вариантов органосберегающего лечения аденомиоза для восстановления репродуктивной функции женщин.
5. Оценить состояние специфических функций организма после комплексной терапии аденомиоза.
6. Разработать и обосновать тактику комплексного лечения аденомиоза для сохранения и улучшения качества жизни женщин репродуктивного возраста.
Научная новизна исследования:
Определена значимость аденомиоза в развитии ургентных негравидарных метроррагий, выявлены особенности метроррагий при аденомиозе.
Разработан метод диагностики аденомиоза путем мультифокальной трансцервикальной пункционной биопсии, позволяющий определить клинико-морфологическую форму аденомиоза и измерить максимальную глубину железистой инвазии.
Разработана комплексная диагностика аденомиоза, включающая сочетание пункционной биопсии с гистерои сонографическим контролем.
Определена диагностическая чувствительность и прогностическое значение используемых методов диагностики для различных форм аденомиоза, выявлены причины гиподиагностики заболевания и проведен сравнительный анализ диагностической чувствительности и достоверности инструментальных и аппаратных методов диагностики.
При помощи многофакторного САЯТ-анализа определены клинические и анамнестические данные, имеющие высокую как положительную, так и отрицательную предиктивную ценность. Определена диагностическая чувствительность полученных данных как факторов, указывающих на вероятное наличие аденомиоза у женщин репродуктивного возраста.
Проведенное исследование дает основание полагать, что отсутствие фармакологической модуляции рецепторного аппарата железистых гетеротопий при аденомиозе, является причиной низкой эффективности гормональных препаратов при лечении метроррагических проявлений и сужает их область использования до терапии гиперпластических процессов эндометрия, сопровождающих аденомиоз.
Доказано, что особенности гормонорецепторных изменений на фоне проводимой гормонотерапии обусловливают малую ее эффективность, а также значительное число клинических рецидивов в течение 1 года наблюдения при лечении всех форм аденомиоза. Предложена гипотеза патогенетических механизмов развития клинических проявлений и нарушений специфических функций при аденомиозе у женщин репродуктивного возраста.
Предложена клинико-морфологическая классификация аденомиоза, на которой основываются рациональная лечебная тактика и принципы выбора объема хирургического вмешательства. Для каждой клинико-морфологической формы аденомиоза определена эффективность различных органосберегающих операций, сделаны выводы о целесообразности их выполнения.
Выполнена комплексная оценка результатов лечения аденомиоза с использованием предложенного вопросника для оценки качества жизни, выявлены факторы, оказывающие влияние на качество жизни пациенток в ходе проведения фармакотерапии аденомиоза.
Обоснованы подходы, позволяющие добиться лучших показателей фертильности при терапии первичного или вторичного бесплодия на фоне манифестного аденомиоза при адъювантной и неоадъювантной гормональной терапии.
Практическая значимость:
Дана характеристика ургентных метроррагий, вызванных аденомиозом, предложены рекомендации по их оптимальной дифференциальной диагностике и терапии. Определена диагностическая информативность симптомов заболевания, отдельных методов диагностики, а также их сочетания.
Усовершенствованы методики прицельной биопсии миометрия, мультифокальной игольной пункционной биопсии, модификации эхографического исследования, жидкостной и газовой микрокольпогистероскопии.
Предложены оригинальные методики биопсии миометрия (мультифокальная пункционная, гистероскопическая прицельная и др.) для верификации аденомиоза, определения клинико-морфологической формы его течения в целях рационального выбора объема хирургического лечения.
Разработаны диагностический и лечебный алгоритмы при аденомиозе, которые стандартизируют показания для выполнения эндоскопических органосберегающих операций, позволяют снизить продолжительность оперативных вмешательств, сократить время пребывания пациенток в стационаре.
Внедрены в практику оригинальные гистероскопические органосберегающие операции с целью восстановления репродуктивной функции пациенток (гистероскопическая селективная коагуляция аденомиоза, Hysteroscopic Selective Adenomyosis Coagulation, HSAC). Обоснованы показания и противопоказания для консервативной терапии, хирургического лечения, органосберегающих операций. Доказана целесообразность выполнения гистероскопических операций в зависимости от морфологической формы заболевания.
Впервые составлен специфичный вопросник для оценки связанного со здоровьем качества жизни (КЖ) пациенток с аденомиозом, выполнена разносторонняя оценка параметров КЖ после различных вариантов проводимого лечения. Доказаны высокая чувствительность и специфичность данной методики, разработаны принципы оценки КЖ в процессе лечения и в послеоперационном периоде.
Определена эффективность различных схем фармакотерапии аденомиоза при различных его морфологических формах, а также при лечении бесплодия, вызванного аденомиозом. Внедрена в клиническую практику оригинальная методика хирургического лечения аденомиоза при бесплодии (Гистероскопическая Селективная Коагуляция Аденомиоза, ШАС).
Предложена технология гистероскопического аденомиолиза, которая может служить альтернативой фармакологическому лечению как болевой, так и метроррагической форм аденомиоза у женщин, заинтересованных в сохранении репродуктивной функции.
Разработан метод оценки качества жизни больных с аденомиозом, определены факторы, оказывающие влияние на качество жизни при лечении аденомиоза.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Аденомиоз является одной из ведущих причин развития ургентных негравидарных метроррагий у женщин репродуктивного возраста с патологией эндои миометрия, занимая второе место после гиперпластических процессов эндометрия и превосходя по частоте миому матки.
2. Сочетание пункционной биопсии миометрия, сонографии и гистероскопии является основой алгоритма диагностики аденомиоза, который дает возможность не только выявить наличие гетеротопических желез в миометрии, но и определить глубину максимальной железистой инвазии для. последующего прогнозирования эффективности аблации, резекции эндометрия, гистероскопического аденомиолиза.
3. Клинико-морфологическая классификация, основанная на оценке числа очагов, их диаметра, глубины железистой инвазии, сопутствующей патологии эндои миометрия, позволяет прогнозировать эффективность эндохирургических методов лечения аденомиоза и определить показания для их выполнения.
4. Относительная рефрактерность и отсутствие фармакологической модуляции чувствительности рецепторного аппарата железистых гетеротопий обусловливают низкую эффективность гормональной терапии аденомиоза и необходимость хирургического удаления (или разрушения) железистой ткани при комплексном лечении заболевания.
5. Предложенные алгоритмы диагностики и лечения позволяют увеличить число органосберегающих эндоскопических операций, снизить отрицательное влияние лечения на состояние специфических функций организма, улучшить репродуктивные показатели и снизить стоимость терапии заболевания, что в свою очередь оказывает положительное влияние на соответствующие сферы качества жизни и делает лечение более доступным.
Апробация и внедрение результатов исследования:
1-й Евро-Азиатский конгресс, Санкт-Петербург, 20−22 мая 2004 г.- Межрегиональная научно-практическая конференция «Эндометриоидная болезнь — проблема XXI века» 20 ноября 2002 годаIV Всероссийский съезд по эндоскопической хирургии, Москва, 21−23 февраля, 2001; первая международная конференция стран Балтийского региона «1st Conference and Workshop «Health Care Around The Baltic Sea», Stockholm, Nov., 28−30, 2001" — 17 международный конгресс «The 17th world congress on fertility and sterility (IFFS 2001), Melburn, Australia, 28−30 November 2001; 2 Всероссийская конференция по вопросам совершенствования скорой медицинской помощи в Российской Федерации, 3−5 июня, 2002 г" — Конференция «Проблемы перинатологии и репродуктивного здоровья», 25 сентября 2002 г., Пермь- 17th European Congress of Obstetrics & Gynaecology (EAGO/EBCOG), Prague, Czech Republic, 22−26 May, 2002; 11th World Congress on Human Reproduction, Montreal, Canada, June 1−4, 2002; 3 Всероссийская конференция и пленум межведомственного научного совета по скорой помощи, 3−5 июля 2002 г, Санкт-ПетербургРегиональная научно-практическая конференция «Рак репродуктивных органов: профилактика, диагностика, лечение», октябрь 2002 г., ТомскThe 3rd Royan International Research Award, reproductive Health and Infertility, Spt., 2002, Tehran, IranXVII FLASOG Latin American Congress of Obstetrics and Gynecology, Santa Cruz, Bolivia, 20−25 October, 2002; Bartarelli Foundation Second Global Conference: Infertility in the Third Millenium, Implications for the Individual, Family and Society, Prague, Czech Republic, 16−17 November, 2002; Sccond International Simposium on Progestins, Progesterone Receptors Modulators and Progesterone Antagonists, Siena, Italy, 21−23 November 2002; XVII FIGO World Congress of Gynecology and Obstetrics, Santiago, Chile, 2−7 November, 2003.
Основные положения диссертации применяются на практике при обследовании и хирургическом лечении больных с различными формами аденомиоза в клинике неотложной гинекологии НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе, кафедре акушерства и гинекологии Военно-медицинской академии, 1 Военно-Морском госпитале г. Санкт-Петербурга, используются при проведении занятий с интернами, клиническими ординаторами, врачами, проходящими циклы усовершенствования и повышения квалификации в НИИ скорой помощи им. И. И. Джанелидзе. Результаты диссертационного исследования используются в практической работе женских консультаций № 14,15,19,22,38 г. Санкт-Петербурга.
Личный вклад автора в разработку темы:
В диссертационном исследовании использованы новые диагностические и лечебные методики: прицельная пункционная биопсия миометрия под гистероскопическим контролем;
— прицельная пункционная биопсия миометрия под сонографическим контролем;
— мультифокальная биопсия миометрия;
— микрогистероскопия после резекционной биопсии;
— гистероскопическая селективная коагуляция аденомиоза (HSAC, гистероскопический аденомиолиз) — оценка качества жизни больных аденомиозом с помощью оригинального вопросника.
Автором разработана гипотеза об отсуствии модуляции чувствительности гетеротопий аденомиоза к гормональным препаратам, подтверждающая необходимость клинико-морфологической диагностики и предоперационной гистологической верификации диагноза аденомиоза для оценки возможности выполнения эндоскопических операций.
Ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных карт с созданием электронной базы данных, клиническое предоперационное и послеоперационное обследование пациенток, хирургическое лечение больных, оценка связанного со здоровьем качества жизни, обработка и статистический анализ полученных результатов проводились автором самостоятельно. Доля участия автора в накоплении информации более 90%, а в обобщении и анализе материала — 100%.
Публикации:
По теме исследования опубликованы 32 печатные работы (из них 11 В центральных журналах), в том числе 1 пособие для врачей «Клиника и диагностика аденомиоза», главы практичеекго руоводства «Ургентная гинекология», 1 монография «Диагностика и лечение манифестного аденомиоза" — оформлен патент (Приоритетное свидетельство № 4 096 743).
Структура и объем диссертации
:
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением основных сведений об использованных методах и характеристикой обследованных больных, трех глав с результатами собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 156 отечественных и 279 зарубежных источников, и 4 приложений. Материалы диссертации изложены на 348 страницах машинописного текста, иллюстрированы 57 таблицами, 56 рисунками и 1 схемой.
309 ВЫВОДЫ.
1. В структуре причин развития ургентных негравидарных метроррагий у женщин репродуктивного возраста аденомиоз занимает второе место (23,7±6,3%) после гиперпластических процессов эндометрия (65,1%, из них полипов эндометрия — 23,5%), превосходя по частоте субмукозную локализацию узла миомы — 5,3%. Особенностью кровотечений при аденомиозе является низкая эффективность хирургического кюретажа матки (56,7±8,4%), что достоверно чаще требует выполнения гистерэктомии по жизненным показаниям — 5,8±1,1%, проведения гемотрансфузии в 2,9±0,4% наблюдений (р<0,05). Развитие рецидивов метроррагии сразу после окончания негормональной гемостатической терапии наблюдается у 92,4% пациенток, а при использовании гормональных препаратов — у 45,8% в течение трех месяцев после их отмены.
2. Суммарная диагностическая чувствительность сонографии для всех морфологических форм аденомиоза составляет 0,877- сочетание сонографии и гистероскопии увеличивает показатель диагностической информативности до 0,943. Гиподиагностика аденомиоза обусловлена наличием УЗИ- (22,7%) и гистероскопически-негативных (9,2%) форм аденомиоза, а также низкой специфичностью сонографии (0,612) в выявлении признаков аденомиоза.
3. Диагностическая чувствительность мультифокальной трансцервикальной биопсии составляет 0,981 для диффузного аденомиоза и 0,625 — для очагового. Информативность трансабдоминальной пункционной биопсии достоверно ниже (0,208, р<0,05), щипковая и резекционная биопсия эндо-миометрия не позволяют верифицировать диагноз.
4. Достоверное снижение уровня рецепции в ткани эндометрия развивается через 3 месяца после начала фармакологической гипоэстрогении и достигает 84,0±12,0 для ЕЯ и 450,0±67,0 фмоль/мг белка для РЯ при исходных значениях 840,0±58,0 и 2115,0±393,0 фмоль/мг белка (р<0,001). Причиной низкой эффективности гормональной монотерапии как болевой, так и метроррагической форм аденомиоза является отсутствие модуляции чувствительности рецепторов ЕЯ и РЯ в аденомиотических железах — недостоверное изменение показателей рецепции ЕЫ 180−210 фмоль/мг белка и РЯ 300−310 фмоль/мг белка через 3 месяца (в сравнении с исходными ЕЯ 220,0±33,0 фмоль/мг белка и РЯ 350,0±90,0 фмоль/мг белка).
5. Морфологическими критериями прогностически эффективного органосберегающего лечения являются: диффузный аденомиоз при максимальной глубине железистой инвазии не более 5 мм или очаговый (не более двух очагов), диаметр каждого из очагов на сонограмме не более 10 мм (клинический эффект достигнут у 89,1% женщин). При этом совокупная эффективность резекции эндометрия и гистероскопического аденомиолиза достоверно ниже при железистой инвазии от 5 до 10 мм и наличии трех очагов в миометрии не более 10 мм каждый — 30,3% (р<0,001). Более глубокая железистая инвазия и больший размер очага обусловливают неэффективность гистероскопических операций.
6. Выполнение операции гистероскопического аденомиолиза (НБАС) и резекции эндометрия при манифестном аденомиозе позволяет нормализовать менструальный цикл в среднем у 48,7% пациенток и ликвидировать болевой синдром у 23,1%- послеоперационное назначение ОпЯН-агонистов или даназола привело к снижению числа рецидивов манифестации заболевания с 28,2±3,6% до 20,3±2,6% (р<0,05).
7. При комплексном лечении аденомиоза, включающем операции, направленные на уменьшение железистой массы (аденомиолиз, неполная аблация эндометрия) с последующими 3-х месячными курсами терапии даназолом или впЯН-агонистами, наступление беременности наблюдается у 57,2% пациенток с первичным или вторичным бесплодием (у 13,9% -доношенных беременностей). Выполнение эндоскопических органосберегающих операций нормализует менструальную функцию у 69,3% пациенток и не оказывает отрицательного влияния на эндокринную функцию.
8. Интегральный показатель качества жизни женщин репродуктивного возраста с развившейся в ходе лечения аменореей достоверно хуже, чем при сохраненном менструальном цикле — 107,2±12,1 и 70,7±12,4 баллов соответственно (р<0,05). Улучшение качества жизни пациенток наблюдается чаще после эндоскопических операций (84,8%) в сравнении с радикальным лечением (42,1%- р<0,001), в соответствии с клинико-морфологической формой заболевания. Это приводит к уменьшению числа гистерэктомий с 68,2±9,3% до 38,4±6,1% (р<0,001), снижению частоты суммарных рецидивов в течение первого года после вмешательства с 32,2±4,4% до 22,4±3,1% (р<0,05) и увеличению числа женщин с сохраненной фертильностью с 28,3±3,3% до 61,4±6,8% (р<0,001).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. В диагностический стандарт обследования женщин с маточными кровотечениями в репродуктивном возрасте или при подозрении на аденомиоз необходимо включить пункционную трансцервикальную 6-точечную биопсию эндомиометрия. При подозрении на очаговый аденомиоз следует выполнять также 2−3 прицельные пункции под сонографическим контролем, что следует использовать в дифференциальной диагностике причин развития синдрома хронической тазовой боли или гиперполименореи другого генеза.
2. Лечебный стандарт при аденомиозе следует дополнить операцией гистероскопического аденомиолиза, а также резекцией эндометрия для лечения метроррагической формы аденомиоза. При болевой форме аденомиоза показано выполнение как гистероскопического аденомиолиза, так и аблации маточного нерва или пресакральной неврэктомии.
3. Для уменьшения гиподиагностики аденомиоза на амбулаторном этапе рекомендовано применение газовой или жидкостной гистероскопии в работе женских консультаций. У женщин репродуктивного возраста с ациклическими маточными кровотечениями эффективно сочетанное выполнение сонографии и гистероскопии.
4. При подозрении на аденомиоз следует рассчитывать отношение уровня онкомаркера СА-125 во время манифестации (метроррагии, альгоменореи) к его концентрации в первую фазу менструального цикла (через 3−5 суток после окончания менструации или манифестации заболевания). Для аденомиоза характерно это значение в пределах 1,4 — 1,5 (1,48±0,24), (чувствительность — 0,863).
5. Для повышения информативности сонографии в диагностике манифестного диффузного аденомиоза следует выполнять ее на 2−3 сутки после диагностического выскабливания, сопровождающегося гистероскопией, для контроля радикальности’удаления функционального слоя эндометрия.
6. Для достижения временного гемостаза при тяжелых метроррагиях следует после кюретажа матки выполнять тампонаду полости матки баллоном катетера Фоллея объемом 10−30 мл (на 2−3 суток). Это позволяет в ряде случаев отложить необходимое оперативное лечение (для стабилизации жизненных функций, коррекции анемии, проведения трансфузионной терапии).
7. При болевой форме аденомиоза, а также при хирургическом лечении бесплодия при аденомиозе необходимо комбинированное выполнение гистероскопии с лапароскопией, что обусловлено высокой частотой встречаемости наружного генитального эндометриоза (до 58,1%). Возможность ревизии органов таза и деструкции гетеротопий обусловливает и преимущество лапароскопической гистерэктомии перед влагалищной.
8. Проведение неоадъювантной гормональной подготовки при аденомиолизе и резекции эндометрия нецелесообразно по причине отсутствия эффекта подавления роста гетеротопий при выраженности побочных эффектов препаратов, а адъювантное назначение даназола в суточной дозировке не менее 600 мг и ОпЯН-агонистов (в стандартных дозировках) снижает число рецидивов манифестации в течение 1 года наблюдения суммарно с 22,4% до 16,5% (р<0,05).
9. Использование предложенных алгоритмов диагностики и лечения целесообразно не только с клинических позиций, но и позволяет снизить затраты лечебного учреждения на лечение за счет более быстрой и достоверной диагностики, а также уменьшения числа больных, получающих дорогостоящее гормональное лечение.
