Тиокарбамоилирование аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамдисульфидами

Химия сероорганических соединений является в настоящее время одним из наиболее развивающихся разделов органической химии. Ряд факторов стимулировал развития этого направления. С одной стороны, постоянно растет потребность промышленности, сельского хозяйства и медицины в новых видах ускорителей вулканизации, стабилизаторов полимерных материалов, пестицидов и лекарственных препаратов, содержащих атомы серы, в частности, тиокарбамоильные остатки. С другой стороны, при изучении химических свойств обнаружилась селективная способность ЫНС (8) группировки к ком-плексообразованию с металлами, что открывает возможность применения этих соединений в качестве аналитических реагентов. В растворах тиокарбамоильные соединения способны к структурным изменениям, которые служат хорошими моделями при изучении таких вопросов теоретической химии, как тиол-тионная таутомерия и конформационный анализ. До сих пор тиокарбамоильные соединения получали в основном обработкой аминов тиофосгеном или сероуглеродом. Однако из-за высокой токсичности последних эти методы не отвечают возросшим требованиям экологии. В связи с этим поиск новых способов введения тиокарбамоильной группы в органические молекулы другими, экологически более чистыми методами, безусловно, является очень актуальной задачей.

Одним из перспективных подходов к решению этой проблемы могла бы быть реакция тиокарбамоилирования аминов тетраалкилтиурамдисульфидами (ТАТД). Эти соединения являются продуктами крупнотоннажного высоко автоматизированного промышленного производства. Благодаря своей доступности и низкой токсичности ТАТД могли бы послужить хорошими заменителями ядовитых тиофосгена и сероуглерода. Однако реакция еще мало изучена, не раскрыты и ее синтетические возможности. В литературе описано всего несколько работ, посвященных этой проблеме. В этих работах, которые были выполнены достаточно давно, на нескольких примерах показана возможность тиокарбамоилирования аминов тетраалкилтиурамдисульфидами с образованием в качестве конечных продуктов тиомочевин. Между тем, благодаря наличию в ТАТД нескольких реакционных центров при их взаимодействии с аминами можно ожидать получения более широкой гаммы серосодержащих органических соединений.

Целью настоящей работы является детальное исследование реакции тиокарбамоилирования аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамди-сульфидами как нового пути введения тиокарбамоильной группировки в органические молекулы, в первую очередь, для разработки новых, более безопасных, препаративных подходов к созданию доступной сырьевой базы для синтеза серосодержащих соединений многоцелевого назначения, в частности, веществ с потенциальной биологической активностью.

В ходе исследования был установлен механизм реакции тиокарбамоилирования алифатических и ароматических аминов тетраалкилтиурамдисуль-фидами. Показано, что реакция протекает через две последовательные стадии. На первой стадии, независимо от природы исходных аминов, образуются сульфенамиды и соли дитиокарбаминовых кислот. На второй стадии производные первичных аминов трансформируются в тиомочевины по двум параллельным процессам: 1) через промежуточное генерирование изотиоцианатов и 2) через термическое расщепление солей дитиокарбаминовых кислот, а трансформация производных вторичных алифатических аминов завершается преимущественным образованием «симметричных» дитиокарбаматов.

В результате выяснения механизма удалось овладеть ходом исследуемой реакции, оптимизировать выходы целевых продуктов. Установлено, что взаимодействие первичных алифатических аминов с ТАТД приводит, главным образом, к симметричным тиомочевинам при соотношении амин: ТАТД > 4, а когда это соотношение < 2, основными продуктами являются смешанные тиомочевины. Выявлено, что реакция первичных ароматических аминов, содержащих электронодонорные или слабые электроноакцепторные заместители, с ТАТД дает высокие выходы М,]т-диалкил-1т'-арилтиомочевин при соотношении реагентов 2:1, а реакция ариламинов, содержащих сильные акцепторы электронов, протекает только в диполярных апротонных растворителях, давая аналогичные выходы тиомочевин при эквимольном соотношении реагентов.

В итоге проведенных исследований процессов тиокарбамоилирования большого ассортимента аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамди-сульфидами предложены простые препаративные методы синтеза широкого круга органических соединений серы: алифатических, ароматических и гете-роароматических тиомочевин, производных 1,3,4-тиадиазол-2-тиола, бензи-мидазол-, бензоксазоли бензотиазол-2-тиолов, замещенных тиосемикарбази-дов, труднодоступных (3,3-диалкилтиоуреидо)бензойных кислот и других гетероциклических систем.

Впервые обнаружена способность 1,3-фенилендиамина к гетероцикли-зации при взаимодействии с ТМТД. Эта реакция открывает оригинальный путь синтеза труднодоступного 5-диметилтиоуреидобензотиазол-2-тиолаважного полупродукта для получения биологически активных соединений.

Впервые осуществлено тиокарбамоилирование олигомеров, содержащих аминогруппупутем олигомераналогичных модификаций полученного олиго-4-тиоуреидостирола разработаны препаративные методы получения ряда новых олигомерных антиоксидантов, эффективно стабилизующих полимерные материалы при работе в вакууме или агрессивных средах.

Предложен новый препаративный метод получения арилизотиоцианатов, в том числе, ранее труднодоступных гетарилизотиоцианатов и изотиоциана-тобензойных кислот действием кислотных или ацетилирующих реагентов на соответствующие ЫДчГ-диметилтиоуреидопроизводные.

На основе целенаправленных химических превращений полученных тиокарбамоильных соединений разработаны новые препаративные методы синтеза арил (гетарил)тиосемикарбазидов, М-арил-Ы'-(2-гидроксиэтил)тиомо-чевин и ряда известных и новых гетероциклических соединений, в частности, производных 1,3-оксатиолов, 1,3,4-тиадиазол~2-тиолов, тиазолинов, имидазо-линов и пиримидинов, содержащих карбоксильную группу. Эти соединения легко растворяются в слабоосновной водной среде и служат удобными объектами исследования потенциальной биологической активности.

Изучены пестицидная и фармакологическая активности более 100 синтезированных соединений и выявлена некоторая взаимосвязь между химической структурой и биологической активностью. Так показано, что введение алкоксигруппы в оргао-положение арильного кольца усиливает нематоцид-ную активность ацилпроизводных арилтиомочевин. Установлено, что одновременное присутствие тиольного и таосемикарбазидного остатков в молекуле 5-[4-(5-нитрофурфурилидено)тиосемикарбазидо]бензоксазол-2-тиола усиливает антибактериальную и фунгицидную активности соединения. Из числа исследованных наиболее перспективными оказались 5-[4-(5-нитрофурфурил-идено)тиосемикарбазидо]бензоксазол-2-тиол (ФУРАТИОЛ), обладающий высокой антибактериальной и фунгицидной активностью и 1 М,]Ы-диметил-М'-(2-метоксифенил)-1чР-пропионилтиомочевина которая проявила высокую нематоцидную активность.

Таким образом, поставленная в работе задача была успешно решена. В результате исследования создано новое направление в органической химии: тиокарбамоилирование аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамди-сульфидами как универсальный метод синтеза сероорганических тиокарба-моильных соединений соединений.

Диссертация состоит из введения, 4 глав (литературного обзора, обсуждения результатов исследования, исследования биологической активности полученных соединений и экспериментальной части), выводов, приложения и списка цитируемой литературы.

ВЫВОДЫ.

1. Создано новое научное направление в органической химии: тиокар-бамоилирование аминосодержащих соединений тетраалкилтиурамдисульфи-дами как новый и безопасный путь синтеза сероорганических соединений.

2. Установлен механизм реакции тиокарбамоилирования алифатических и ароматических аминов тетраалкилтиурамдисульфидами. Показано, что реакция протекает через две последовательные стадии. На первой стадии, независимо от природы исходных аминов образуются сульфенамиды и соли ди~ тиокарбаминовых кислот. На второй стадии образующиеся производные первичных аминов трансформируются в тиомочевины по двум параллельным процессам: 1) через промежуточное генерирование изотиоцианатов и 2) через термическое расщепление солей дитиокарбаминовых кислот, а трансформация производных вторичных аминов завершается преимущественным образованием «симметричных» дитиокарбаматов.

Выявление механизма позволило овладеть ходом исследуемых реакций и оптимизировать выходы целевых продуктов. Установлено, что взаимодействие первичных алифатических аминов с ТАТД приводит, главным образом, к симметричным тиомочевинам при соотношении амин: ТАТД > 4, а когда это соотношение < 2, основными продуктами являются смешанные тиомочевины. Выявлено, что реакция первичных ароматических аминов, содержащих элек-тронодонорные или слабые электроноакцепторные заместители с ТАТД, дает высокие выходы N-apnji-N', N' -диалкилтиомочевин при соотношении реагентов 2:1, а реакция ариламинов с сильными акцепторами электронов протекает только в диполярных апротонных растворителях, давая аналогичные выходы тиомочевин при эквимольном соотношении реагентов.

3. На основе проведенных исследований процессов тиокарбамоилирования тетраалкилтиурамдисульфидами алифатических аминов, ароматических монои диаминов и их гетероароматических аналогов, а также гидразина и его производных разработаны препаративные методы синтеза широкого круга органических соединений серы: алифатических, ароматических и гетероароматических тиомочевин, производных 1,3,4-ти адиазол-, бензимидазол-, бензоксазол-, бензотиазол-2-тиолов, замещенных тиосемикарбазидов, ранее труднодоступных (3,3-диалкилтиоуреидо)бензойных кислот и ряда известных и новых гетероциклических соединений.

4. Впервые обнаружена способность 1,3-фенилендиамина к гетеро-циклизации при взаимодействии с ТМТД, установлен механизм и оптимизированы условия этой реакции как нового оригинального метода синтеза труднодоступного 5-диметилтиоуреидобензотиазол-2-тиола — важного полупродукта для получения биологически активных соединений.

5. Предложен новый препаративный метод получения арилизотиоциа-натов, в том числе, ранее труднодоступных гетарилизотиоцианатов и изотио-цианатобензойных кислот, действием кислотных или ацетилирующих реагентов на соответствующие Ы, Ы-диметилтиоуреидопроизводные. Установлено, что на процесс расщепления влияет характер и положение функциональных групп в ароматическом цикле. Так, расщепление 1М-(2-алкоксифенил)-М',]Р-диметилтиомочевин ацилхлоридами определяется внутримолекулярными водородными связями: в полярных и диполярных апротонных растворителях реакция протекает с образованием 2-алкоксифенилизотиоцианатов, а в неполярных растворителях — Н-(о-алкоксифенил)-К-ацил-М', Ы'-диметилтио-мочевин.

6. Впервые осуществлено тиокарбамоилирование олигомеров, содержащих аминогруппу, тетраметилтиурамдисульфидомпутем олигомеранало-гичных модификаций полученного олиго-4-(3,3-диметилтиоуреидо)стирола разработан новый способ получения серосодержащих олигомерных антиок-сидантов, эффективно стабилизующих полимерные материалы от процессов быстрого старения при работе в вакууме или агрессивных средах.

7. Взаимодействием арил (гетарил)тиомочевин с алкилирующими реагентами, а арил (гетарил)изотиоцианатов с Ы-нуклеофилами осуществлен целенаправленный синтез большого ассортимента серосодержащих полупродуктов и ряда гетероциклических систем, в частности, производных 1,3-оксатиолов, 1,3,4-тиадиазолов, тиазолинов, имидазолинов и пиримидинов,.

224 содержащих карбоксильную группу. Последние способны растворяться в слабой водно-щелочной среде и служат техническими удобными объектами исследования потенциальной биологической активности.

8. Изучены пестицидная и фармакологическая активности более 100 синтезированных соединений. Установлено, что М, Ы-диметил~]Р-(2-метокси-фенил)-1Р-пропионилтиомочевина проявляет высокую нематоцидную активность против клубневых нематод Ditilenchus Destructor и стеблевых галловых Meloidogyne incognita, а 5-[4-(5-нитрофурфурилидено)тиосемикарбазидо]-бензоксазол-2-тиол обладает высокой антибактериальной и фунгицидной активностями.