Актуальность работы. Для предотвращения процессов свободно-радикального окисления различных органических материалов на практике широко используются добавки специальных веществ — ингибиторов или антиоксидантов. В течение многих лет антиоксиданты применяют для продления срока службы и улучшения эксплутационных качеств полимерных и горюче-смазочных материалов, предотвращения окислительной порчи пищевых продуктов, жирорастворимых витаминов, кормов и косметических средств, а в последние годы — и в качестве средств профилактики и лечения заболеваний, сопряженных с развитием окислительного стресса.
Практическое значение имеют ингибиторы, обрывающие цепи окисления при реакции с пероксидными радикалами (фенолы, ароматические амины), и ингибиторы, разрушающие гидропероксиды (серо-, азот-, фосфорсодержащие органические соединения). В настоящее время существует два основных подхода в повышении эффективности ингибиторов: один из них — это создание многокомпонентных смесевых композиций антиоксидантов разных типов. Данный подход преобладает среди исследователей, особенно производственников.
Другой, более перспективный, на наш взгляд, подход связан с созданием полифункциональных антиоксидантов, молекулы которых содержат комбинации нескольких реакционных центров, ингибирующих процесс окисления по разным механизмам. Такие соединения вследствие внутримолекулярных синергических эффектов могут значительно превосходить по эффективности, как монофункциональные антиоксиданты, так и их смесевые композиции.
Расширяющиеся области применения и увеличивающиеся объемы производства антиоксидантов повышают требования, предъявляемые к ним, требуют быстрого обновления и расширения ассортимента, поиска новых структур с более высокой ингибирующей активностью. В то же время, анализ мирового состояния производства антиоксидантов за последние 25−30 лет показывает, что принципиально новых структур на рынке антиоксидантов не появилось.
Известно, что среди азотсодержащих соединений, в качестве практических антиоксидантов находят применение пространственно-затрудненные амипоалкил-фенолы, а также алифатические амины в составе смесевых композиций.
По патентным данным аминоалкилфенолы могут быть использованы в качестве стабилизаторов полимерных материалов, каучуков, смазочных масел, дизельного и реактивного топлив. Кроме этого, аминоалкилфенолы, а также их соли, характеризующиеся гидрофильными свойствами, обладают широким спектром биологической активности, в частности, проявляют радиозащитные, противовоспалительные, антиревматические, антиаллергические, антидиабетические и др. свойства.
Среди аминоалкилфенолов в качестве практических антиоксидантов широкое распространение получили только соединения, имеющие в ядрд-заместителе третичную аминогруппу, отделенную от ароматического кольца одним метилено-вым звеном. Получение аминоалкилфенолов такого типа чаще всего проводят по реакции Манниха аминоалкилированием диалкилфенолов, которая достаточно проста в экспериментальном воплощении и позволяет получать азотсодержащие производные пространственно-затрудненных фенолов с хорошими выходами. В частности, таким образом получают Ы, Ы-диметил-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидрокси-бензил)амин, который является промышленным продуктом, и выпускается рядом фирм с различными торговыми наименованиями (в России — «Агидол-3», Стерли-тамакский нефтехимический завод).
По патентным данным способы получения аминоалкилфенолов другого строения, у которых азотсодержащая группа удалена от ароматического кольца более чем на одну метиленовую группу, многостадийны и трудоемки, что, по-видимому, ограничивает возможности их широкого исследования и применения. В силу этого в литературе описано сравнительно мало таких соединений и практически отсутствуют работы, в которых проведены сравнительные исследования анти-оксидантной активности во взаимосвязи со структурой. Отсутствие таких данных не позволяет осуществлять направленный поиск новых высокоэффективных антиоксидантов и биологически активных веществ среди соединений названного класса.
После разработки эффективных методов получения а)-(3,5,-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)алканолов и их превращения в со-(4-гидроксиарил)галогеналканы открылись перспективы для синтеза на основе последних структурно-взаимосвязанных рядов аминов, различающихся пространственным экранированием фенольной ОН-группы, длиной ия/?а-алкильной цепи, разделяющей азотсодержащий и арильный фрагменты, строением азотсодержащего фрагмента и последующего изучения на их примере влияния структурных факторов на противоокис-лительные свойства аминоалкилфенолов.
В связи с этим, целью настоящей работы явился синтез структурно-взаимосвязанных рядов аминных производных на основе а)-(4-гидрокси-арил)галогеналкапов и исследование ингибирующей активности полученных соединений во взаимосвязи со структурой в различных модельных системах.
В процессе выполнения работы предполагалось решить следующие задачи :
1. Отработать удобные и эффективные методы получения третичных, вторичных и первичных аминов на основе со-[4-гидроксиарил]галогеналканов. С использованием данных методов синтезировать амины и их водорастворимые производные различного строения.
2. Изучить некоторые свойства ряда синтезированных соединений: взаимодействие с галогеноводородными кислотами, галогеналканами, гидропероксидами, алкантиолами.
3. Определить для синтезированных аминоалкилфенолов и соответствующих им хлороводородных солей константы скорости взаимодействия с пероксид-ными радикалами ку в модельных реакциях инициированного окисления кумола, стирола и метилолеата.
4. Исследовать брутго-ингибирующую активность аминоалкилфенолов в отношении термического автоокисления предельных углеводородных (полиэтилена и гексадекана) и липидных (лярда и метилолеата) субстратов и выявить среди них наиболее эффективные ингибиторы свободно-радикального окисления.
Научная новизна. Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3', 5 -ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-1-хлорпропана с диалкиламинами и предложен новый эффективный метод получения Ы, Ы-диалкил-(4-гидроксиарил)алкиламинов. Данный метод позволил получить соединения, различающиеся степенью пространственной экранированпости фенольной ОН-группы, длиной «д/?д-алкильной цепи, строением алкильных заместителей у третичного атома азота, а также имеющие в «д/?а-положении ароматического кольца дополнительно атом бивалентной серы с высоким выходом до 95%.
Показана возможность использования (4-гидроксиарил)галогеналканов для получения соответствующих первичных (фталимидным синтезом) и вторичных аминов (взаимодействием с первичными аминами).
На основе синтезированных аминов, представляющих из себя жирорастворимые соединения, получен широкий круг водорастворимых антиоксидантовпервичных, вторичных, третичных и четвертичных аммонийных солей (галогени-дов).
На примере Ы, Ы-диметил-3-(3 ', 5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропил-амина впервые проведено кислотно-катализируемое де-трет-бутилирование пара-аминоалкилзамещенного 2,6-ди-трет-бутилфенола. Предложен эффективный способ получения бромидов Ы, Ы-диалкил-со-(4-гидроксифенил)алкиламмония из соответствующих ди-трет-бутилзамещенных аминоалкилфенолов.
Показано, что окисление третичных аминов гидропероксидами (перекись водорода, гидроперекись кумола) протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента — первоначально по атому бивалентной серы. Получены и охарактеризованы продукты первичного окисления — N-оксиды >Т, К-диалкил-3-(3 ', 5 -ди-трет-бутил-4 -гидроксифенил)пропиламинов и Ы, Ы-диметил-2-[3-(3 ', 5 '-лп-трет-Ъучш-Агидроксифенил)пропилсульфинил]этил-амин.
На основе диалкилфенолов через соответствующие Ы, Ы-диметил-гидроксибензиламины получен структурно-связанный ряд алкилзамещенных доде-цил-4-(2)-гидроксибензилсульфидов, в том числе новых, не описанных ранее в литературе.
В целом, при выполнении данного исследования было синтезировано более 100 соединений, большинство из которых получены и охарактеризованы впервые.
Впервые проведено системное исследование противоокислительной активности со-(4-гидроксиарил)алкиламинов и хлоридов со-(4-гидроксиарил)алкил-аммония во взаимосвязи со строением в 7 модельных системах.
В результате изучения реакционной способности со-(4-гидроксиарил)-алкиламинов и хлоридов со-(4-гидроксиарил)алкиламмония в отношении перок-сидных радикалов кумола, стирола и метилолеата показано, что алкиламинные группы (-ЫМег, -NEt2, -NPr2, -NHMe, -NH2), удаленные от ароматического ядра на.
1−4 атома углерода, а соответствующие алкиламмонийные группы — на 2−4 атома углерода, не оказывают влияния на величину константы скорости к1ь которая вследствие этого имеет такие же значения, как и у монофункциональных антиоксидантов и зависит только от числа и строения ор/яо-заместителей. В тоже время соли гидроксибензилалкиламмопия, при всех изученных вариантах орто-замещения характеризуются более низкими значениями константы скорости к-].
Установлено, что высокая брутто-ингибирующая активность со-(4-гидрок-сиарил)алкиламинов при окислении предельных углеводородных (полиэтилена, гексадекана) и липидных (лярда, метилолеата) субстратов обусловлена бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, а в случае окисления лярда доказано, что антиоксидантная активность данных соединений повышается также за счет наличия эффекта внутримолекулярного синергизма. Среди исследованных соединений наиболее эффективными ингибиторами окисления названных субстратов являются М, М-диметил-со-(3 ', 5 -ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)алкил-амины, при этом наиболее высокую ингибирующую активность они проявляют при окислении липидов.
Практическая значимость. Разработана эффективная методика синтеза третичных аминов на основе со-(4-гидроксиарил)галогеналканов. На примере N, N-диметил-3-(3 ', 5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропиламина данная методика успешно апробирована в условиях автоклавного отделения Опытного химического производства НИОХ СО РАН. Предложенный метод может найти применение для получения третичных аминов другого строения.
Выявленные закономерности взаимосвязи структуры и антиоксидантной активности в рядах синтезированных азотсодержащих алкилфенолов могут быть использованы при создании новых структур высокоэффективных полифункциональных антиоксидантов.
Ряд синтезированных соединений, вследствие выраженного бифункционального механизма антиокислительного действия и эффекта внутреннего синергизма, существенно превосходят по эффективности, используемые в промышленности аналоги, и могут найти применение в качестве антиоксидантов для различных органических субстратов, прежде всего липидосодержащих продуктов.
Биологическая активность синтезированных соединений изучалась в НЦ клинической и экспериментальной медицины, НИИ терапии, а также в НИИ клинической иммунологии СО РАМН. Проведенные исследования ряда со-(4-гидроксиарил)алкиламинов и их галогеноводородных солей показали, что они проявляют выраженную гепатопротекторную активность, а также потенциально обладают противоспалительными и антиатерогенными свойствами.
Апробация работы. Материалы диссертации докладывались на III и IV Всероссийских конференциях молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2001, 2003), на национально-практических конференциях с международным участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001, 2003, 2005), на международной конференции «Современные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2001), на VI международной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 2002), на IV международном симпозиуме по химии и применению фосфор-, сераи крем-нийорганических соединений «Петербургские встречи» (Санкт-Петербург, 2002), на V, VI, VII молодежных научных школах-конференциях по органической химии (Екатеринбург, 2002; Новосибирск, 2003; Екатеринбург, 2004), на XL, XLII, XLIII международных научных студенческих конференциях «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2002, 2004, 2005), на ежегодных научно-практических конференциях преподавателей НГПУ, «Днях науки ИЕСЭН» (Новосибирск, 2005).
Публикации. Основное содержание диссертационной работы отражено в 32 публикациях (9 статей и 23 тезисов).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав (литературный обзор, три главы обсуждения собственных исследований и экспериментальная часть), выводов, списка цитируемой литературы (230 наименований) и приложений. Общий объем диссертации без списка литературы и приложений 162 страницы, она иллюстрирована 24 таблицами и 19 рисунками.
Выводы.
На основе со-(4-гндроксиарил)галогеналканов осуществлен синтез третичных, вторичных и первичных аминов, образующих структурно-взаимосвязанные ряды, в пределах которых соединения различаются степенью пространственной экранированности фенольной ОН-группы, длиной цепи и строением паразаместителя, числом и строением алкильных заместителей у атома азота. Изучено влияние различных факторов на выход третичных аминов в реакции 3-(3', 5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)-1-хлорпропана с диалкиламинами и предложен эффективный метод получения Ы, Ы-диалкил-(4-гидроксиарил)-алкиламинов с высоким выходом до 95%.
На основе синтезированных аминов получен широкий круг водорастворимых антиоксидантов — галогенидов со-(4-гидроксиарил)алкиламмония. Предложен эффективный способ получения бромидов Ы, Ы-диалкил-ю-(4-гидроксифе-нил)алкиламмония путем кислотно-катализируемого де-трет-бутилирования соответствующих ди-трет-бутилзамещенных аминоалкилфенолов.
Показано, что окисление третичных аминов гидропероксидами протекает по атому азота, а при дополнительном наличии в молекуле сульфидного фрагмента — первоначально по атому бивалентной серы. Получены и охарактеризованы продукты первичного окисления — N-оксиды М, М-диалкил-3-(3', 5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропиламинов и К, К-диметил-р-[3-(3', 5'-ди-трет-бутил-4'-гидроксифенил)пропилсульфинил]этиламин.
На основе диалкилфенолов через соответствующие NjN-диметил-гидроксибензиламины получен структурно-связанный ряд алкилзамещенных додецил-4-(2)-гидроксибензилсульфидов, в том числе новых, не описанных ранее в литературе.
Показано, что со-(4-гидроксиарил)алкиламины и хлориды оо-(4-гидроксиарил)-алкиламмония, у которых атом азота удален от ароматического ядра на 2 и более атомов углерода, по величине константы скорости взаимодействия с пероксидными радикалами кумола (стирола, метилолеата) к7 не отличаются от соответствующих алкили тиоалкилфенолов, а хлориды гидроксибензил-алкиламмония характеризуются более низкими значениями к7.
Показано, что со-(4-гидроксиарил)алкиламины проявляют выраженную антиоксидантную активность в отношении окисления полиэтилена, гексадекана, лярда и метилолеата, что обусловлено бифункциональным механизмом их антиокислительного действия, а также наличием эффекта внутримолекулярного синергизма. Выявлены определенные закономерности изменения ингибирующих свойств аминоалкилфенолов в зависимости от их структуры (строения заместителей у атома азота, длины алкильной цепи, разделяющей ароматическое ядро и алкиламинную группу, степени пространственного экранирования фенольной ОН-группы), а также субстрата окисления.
Синтезированные со-(4-гидроксиарил)алкиламины могут быть рекомендованы для дальнейших исследований в качестве ингибиторов окисления полимерных материалов, смазочных масел и жиросодержащих продуктов. Кроме этого, данные соединения, а также хлориды <�в-(4-гидроксиарил)алкил аммония являются перспективными в качестве антиатерогенных, противовоспалительных и гепатопротекторных средств.
