Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Мутационная изменчивость CTX-M ?-лактамаз и формирование устойчивости к цефтазидиму у клинических и лабораторных штаммов Escherichia coli

Диссертация: Мутационная изменчивость CTX-M ?-лактамаз и формирование устойчивости к цефтазидиму у клинических и лабораторных штаммов Escherichia coli
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

С тех пор, как в 20-х годах прошлого столетия Александром Флемингом был открыт пенициллин, «чудо лекарство», способное подавлять рост бактерий, ß—лактамные антибиотики (ß—лактамы) составляют основу современной антибактериальной химиотерапии и занимают ведущее место в лечении большинства бактериальных инфекций (7). ß—Лактамы представляют собой обширный класс антибиотиков, который… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
  • ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • НАУЧНАЯ НОВИЗНА
  • ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
  • АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ
  • ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • Глава 1. Общая характеристика р-лактамаз расширенного спектра
  • Глава 2. Р-лактамазы расширенного спектра СТХ-М типа
    • 2. 1. Хронология появления и классификация СТХ-М р-лактамаз
    • 2. 2. Филогенетическое происхождение СТХ-М Р-лактамаз
    • 2. 3. Особенности генетического окружения 6/астх-м генов
    • 2. 4. Мобилизация и перенос Ыа^х-м генов
    • 2. 5. Эпидемиология СТХ-М ферментов
    • 2. 6. Структурные и функциональные особенности СТХ-МБЛРС
      • 2. 6. 1. Значение отдельных аминокислот в формировании расширенного спектра активности
      • 2. 6. 2. Структурные изменения СТХ-М Р-лактамаз, приводящие к смене фенотипа резистентности
    • 2. 7. Биохимические свойства СТХ-М ферментов
    • 2. 8. Фенотипы резистентности к Р-лактамам, опсредованные продукцией СТХ-М р-лактамаз
    • 2. 9. Определение СТХ-М БЛРС при помощи фенотипических тестов
    • 2. 10. Эволюция СТХ-М р-лактамаз
    • 2. 11. Роль гипермутабельности в эволюции СТХ-М БЛРС
  • ЧАСТЬ И. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
  • Глава 4. Материалы и методы исследования.48'
    • 4. 1. Общая характеристика и дизайн исследования
    • 4. 2. Лабораторные штаммы микроорганизмов
    • 4. 3. Клинические штаммы микроорганизмов
    • 4. 4. Определение чувствительности клинических изолятов к антибиотикам
    • 4. 5. Фенотипическое обнаружение БЛРС
    • 4. 6. Выделение бактериальной ДНК для последующей амплификации
    • 4. 7. ПЦР-амплификация, клонирование и секвенирование генов ß--лактамаз
    • 4. 8. Перенос детерминант резистентности с помощью конъюгации.57 (
    • 4. 9. Изоэлектрическое фокусирование ß--лактамаз
    • 4. 10. Типирование клинических штаммов с помошью ПЦР с произвольными праймерами (АР-PCR
    • 4. 11. Типирование клинических штаммов с помошью пульс-электрофореза (PFGE) макрорестрикционных фрагментов геномной ДНК
    • 4. 12. Анализ природных плазмид, несущих гены 6/<2стх-м
    • 4. 13. Определение частоты формирования спонтанных мутантов, устойчивых к рифампицинк к рифампицину
    • 4. 14. In vitro селекция мутаций устойчивости к цефтазидиму у штаммов, продуцирующих СТХ-М ß--лактамазы
    • 4. 15. Определение копийности плазмид, несущих гены 6/ястх-м
  • Глава 5. Результаты исследования
    • 5. 1. Идентификация клинических изолятов, продуцирующих цефтазидим-гидролизующих СТХ-М ß--лактамазы
    • 5. 2. Выявление источников происхождения ß--лактамазы СТХ-М-42, гидролизующей цефтазидим
      • 5. 2. 1. Молекулярно генетическое типирование клинических изолятов Е. col
      • 5. 2. 2. Анализ СТХ-М-кодирующих плазмид Е. coli 2320, 2322,
  • 1224 и ихтрансконъюгантов
    • 5. 2. 3. Выявление фенотипа гипермутабельности у клинических штаммов
  • Е. coli, продуцирующих СТХ-М-3 и СТХ-М
    • 5. 2. 4. Подтверждение роли мутации Pro167—>Thr в изменении спектра активности СТХ-М БЛРС
    • 5. 3. In vitro селекция мутаций устойчивости к цефтазидиму у штаммов-продуцентов СТХ-М
    • 5. 4. Влияние копийности плазмид, несущих гены СТХ-М ß--лактамаз, на уровни резистентности к ß--лактамным антибиотикам
  • Глава 6. Обсуждение
  • ВЫВОДЫ

Мутационная изменчивость CTX-M ?-лактамаз и формирование устойчивости к цефтазидиму у клинических и лабораторных штаммов Escherichia coli (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

.

Антибиотикорезистентность клинически значимых видов микроорганизмов остается чрезвычайно важной проблемой во всем мире. Чрезмерное и нерациональное использование антибиотиков в терапии бактериальных инфекций приводит к формированию так называемой вторичной резистентности у изначально чувствительных штаммов. В последние годы среди наиболее частых возбудителей бактериальных инфекций, к числу которых относятся представители семейства ЕМегоЬаМепасеае, отмечается устойчивая тенденция нарастания резистентности к различным [3-лактамам, включая современные препараты цефалоспоринового ряда, монобактамы, карбапенемы и ингибиторозащищенные пенициллины.

Продукция Р-лактамаз является основной причиной резистентности к р-лактамным антибиотикам у грамотрицательных бактерий (5,6).

Плазмидно-кодируемые р-лактамазы молекулярного класса А, обладающие активностью в отношении цефалоспоринов Ш-1У поколения и известные, как р-лактамазы расширенного спектра (БИРС), представляют собой одну из наиболее значимых групп Р-лактамаз. Эти ферменты являются основными детерминантами устойчивости к цефалоспоринам и монобактамам у бактерий семейства Еп1егоЬаМег1асеае. В последнее время во многих странах мира отмечается стремительное распространение БЛРС СТХ-М-типа. В России и ряде других стран Европы, Азии и Южной Америки, СТХ-М р-лактамазы стали доминирующей группой БЛРС (42).

Частота встречаемости СТХ-М Р-лактамаз особенно высока среди нозокомиальных возбудителей, что связано с повышенным потреблением современных р-лактамных антибиотиков в стационарах, создающим условия селективного отбора штаммов, продуцирующих БЛРС. В отдельных лечебных учреждениях России, частота распространенности этих ферментов достигает 80−100%. По данным эпидемиологических исследований в России СТХ-М.

БЛРС чаще всего встречаются у таких видов, как Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Proteus mirabilis и Enterobacter spp. В 2006;07 гг. суммарная доля СТХ-М БЛРС среди нозокомиальных штаммов семейства Enterobacteriaceae в различных стационарах России достигла 69,9% (194).

Стремительное распространение генов СТХ-М ß—лактамаз связывают в основном с активностью мобильных генетических элементов (ISEcpl), которые обеспечивают их перенос на различные плазмиды энтеробактерий. В связи с этим, эпидемиология СТХ-М ß—лактамаз включает различные этапы от мобилизации и переноса отдельных генов до клонального распространения штаммов.

В отличие от БЛРС ТЕМи SHV-типа, большинство СТХ-М проявляют значительно более высокую активность в отношении цефотаксима и цефтриаксона по сравнению с цефтазидимом. В связи с этим преимущественная устойчивость штаммов к цефотаксиму по сравнению с цефтазидимом часто рассматривается как основной диагностический признак продукции СТХ-М ферментов. Кроме того, штаммы, продуцирующие СТХ-М ß—лактамазы, часто ошибочно оцениваются как чувствительные к цефтазидиму in vitro, что приводит к необоснованному назначению цефтазидима и клинической неэффективности терапии инфекций, вызванных продуцентами СТХ-М БЛРС.

Вместе с тем, в последнее время накапливается все больше данных, свидетельствующих о том, что продуценты СТХ-М ß—лактамаз могут проявлять высокую устойчивость к цефтазидиму. Изменение резистентности к цефтазидиму может быть связано, как с гиперпродукцией или мутациями самих СТХ-М ферментов, так и с наличием дополнительных факторов резистентности, например, пониженной проницаемости наружной клеточной мембраны. Более того, для отдельных СТХ-М ферментов была показана преимущественная активность в отношении цефтазидима, связаная с мутационной изменчивостью генов, кодирующих СТХ-М ß—лактамазы. В связи с этим, изучение закономерностей эволюции СТХ-М ß—лактамаз и роли отдельных аминокислотных позиций в изменении спектра активности этих ферментов имеет большое научное и клиническое значение.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Установить механизмы формирования резистентности бактерий к цефтазидиму, связанные с мутационной изменчивостью СТХ-М ß—лактамаз.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Охарактеризовать новые мутантные варианты СТХ-М ß—лактамаз расширенного спектра, определяющие высокий уровень устойчивости к цефтазидиму у клинических штаммов Escherichia coli.

2. Определить роль АК в области £2-петли СТХ-М-3 в изменении спектра ферментативной активности и формировании резистентности к цефотаксиму и цефтазидиму у штаммов-продуцентов.

3. Выявить с использованием методов молекулярно-генетического типирования источники происхождения цефтазидим-гидролизующих СТХ-М ß—лактамаз у клинических изолятов.

4. Определить локализацию генов цефтазидим-гидролизующих СТХ-М ß—лактамаз, их связь с мобильными генетическими элементами и возможные механизмы распространения среди нозокомиальных штаммов энтеробактерий.

5. Исследовать мутационную изменчивость СТХ-М ß—лактамаз в экспериментах по in vitro селекции резистентности к цефтазидиму у гипермутабельных штаммов Е. coli.

6. Установить взаимосвязь между копийностью генов различных СТХ-М ß—лактамаз и уровнями устойчивости штаммов-продуцентов к различным ß—лактамам.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

В настоящей работе впервые:

1. Выявлена и охарактеризована новая ß—лактамаза расширенного спектра, СТХ-М-42, которая отличается от СТХ-М-3 аминокислотной заменой Pro 167—>Thr и вызывает преимущественную устойчивость штаммов-продуцентов к цефтазидиму.

2. Доказана in vivo эволюция СТХ-М-3 и появление СТХ-М-42 у клинических штаммов Е. coli, обладающих повышенной частотой мутирования.

3. Показана возможность in vitro селекции мутаций устойчивости к цефтазидиму в генах СТХ-М ß—лактамаз у гипермутабельных клинических и лабораторных штаммов Е. coli.

4. Установлена ключевая роль аминокислотных позиций 167 и 136 в области омега-петли в формировании субстратной специфичности СТХ-М ферментов в отношении цефотаксима и цефтазидима.

5. В модельных экспериментах с изогенными штаммами Е. coli установлена взаимосвязь между копийностью плазмид, несущих гены СТХ-М ß—лактамаз, и уровнями резистентности к различным ß—лактамным антибиотикам.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Появление ß—лактамазы СТХ-М-42, вызывающей преимущественную устойчивость к цефтазидиму, связано с мутационной изменчивостью СТХ-М-3 у клинических штаммов Е. coli.

2. Аминокислотные замены в позиции 167 (Pro—>Ser/Thr), выявленные у клинических штаммов и в экспериментах по in vitro мутагенезу, играют основную роль в формировании «цефтазидимазной» активности СТХ-М ферментов.

3. Высокий уровень устойчивости штаммов-продуцентов СТХ-М |3-лактамаз к цефтазидиму может быть связан как с наличием специфических аминокислотных замен в структуре СТХ-М, так и изменением копийности Ыастх-м генов.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И НАУЧНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ.

Результаты исследования доложены на 14-ом Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Прага, 2004 г.), 45-ой Междисциплинарной конференции по антимикробным препаратам и химиотерапии (Вашингтон, 2005 г.), 34-ой конференции молодых ученых (Смоленск, 2006 г.), 16-ом Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Ница, 2006 г.), 17-ом Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (Мюнхен, 2007 г.).

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 8 — в зарубежной печати.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Общая характеристика ß—лактамаз расширенного спектра.

С тех пор, как в 20-х годах прошлого столетия Александром Флемингом был открыт пенициллин, «чудо лекарство», способное подавлять рост бактерий, ß—лактамные антибиотики (ß—лактамы) составляют основу современной антибактериальной химиотерапии и занимают ведущее место в лечении большинства бактериальных инфекций (7). ß—Лактамы представляют собой обширный класс антибиотиков, который включает в себя пенициллины, I цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим в структуре этих антибиотиков является четырехчленное ß—лактамное кольцо (110). ß—лактамные антибиотики обладают широким спектром активности. Структурное сходство всех ß—лактамов предопределяет одинаковый механизм антимикробного бактерицидного действия, которое связано с подавлением транси карбоксипептидаз (пенициллин-связывающих белков) — ферментов, осуществляющих синтез клеточной стенки бактерий. Среди ß—лактамных антибиотиков цефалоспорины занимают одно из первых мест по частоте клинического использования благодаря высокой эффективности и низкой токсичности (7).

В начале 1980;х годов в широкую практику были внедрены цефалоспорины III поколения (оксииминоцефалоспорины): цефотаксим и цефтазидим. Для цефалоспоринов III поколения характерна тенденция к расширению спектра действия и повышению уровня антимикробной активности в отношении грамотрицательных бактерий при некотором понижении активности в отношении грамположительных микроорганизмов, по сравнению с цефалоспоринами I и II поколений (7). Важной особенностью цефалоспоринов III поколения является их способность подавлять рост бактерий, продуцирующих пенициллиназы классов, А и D, а также бактерий с низким уровнем экспрессии природных цефалоспориназ класса С. Цефалоспорины IV поколения (цефепим, цефпиром) помимо этого обладают более высокой стабильностью к действию цефалоспориназ класса С. Благодаря? этим особенностям цефалоспорины III-IV поколений на протяжении более двух десятилетий рассматривались как препараты выбора для лечения не только тяжелых внебольничных, но и госпитальных инфекций (151).

Однако их широкое использование, особенно в стационарах, привело к появлению и распространению устойчивых штаммов, экспрессирующих ферменты, способные4 эффективно связывать и разрушать оксиимино-?-лактамы (38,129). Такие ферменты получили название ß—лактамаз расширенного спектра (БЛРС).

БЛРС способны расщеплять цефалоспорины III-IV поколения и монобактамы (азтреонам) наряду с ранними цефалоспоринами и пенициллинами (38). Продукция БЛРС описана у многих видов Enterobacteriaceae и грамотрицательных неферментирующих бактерий во всем мире, но наиболее частыми продуцентами являются штаммы К. pneumoniae и Е. coli (2,4,6). БЛРС входят в состав молекулярных классов, А и D сериновых ß—лактамаз согласно структурной классификации Ambler (10). БЛРС класса, А чувствительны к таким ингибиторам, как клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, в то время как активность ß—лактамаз класса D слабо подавляется этими ингибиторами (31).

Все БЛРС спобны расщеплять оксиимино^-лактамы, однако эффективность гидролиза разных цефалоспоринов может существенно варьировать для разных ферментов. В зависимости от преимущественной активности БЛРС в отношении цефтазидима или цефотаксима их принято разделять на цефтазидимазы (ферменты, обладающие более высокой гидролитической активностью в отношении цефтазидима по сравнению с цефотаксимом) и цефотаксимазы (ферменты, преимущественно расщепляющие цефотаксим) (91).

БЛРС класса, А представляют собой неоднородную молекулярную группу, включающую ферменты различных генетических типов (семейств), проявляющих гомологию по' аминокислотной последовательности на уровне 20−99% (31).

Впервые БЛРС были обнаружены у клинических штаммов энтеробактерий в Европе. Первая плазмидная ß—лактамаза класса А, способная гидролизовать цефалоспорины широкого спектра, SHV-2, была описана в 1983 году в Германии (97). Ген blashv-2, кодирующий SHV-2, был локализован на конъюгативной плазмиде и практически идентичен гену blashv-ь кодирующему SHV-1 пеницилиназу, за исключением замены одного нуклеотида, приводящей к аминокислотной замене Gly238—>Ser в активном центре фермента. Первая БЛРС другой генетической группы, ТЕМ-3, отличавшаяся от пенициллиназы-предшественника, ТЕМ-2, заменами двух аминокислот: Glul04—>Lys и Gly238—>Ser, была выявлена во Франции в том же году и описана спустя 2 года (190). Позднее были обнаружены другие производные пенициллиназ ТЕМ и SHV группы, отличающиеся заменами одной и более аминокислот и способные расщеплять цефалоспорины III поколения (96,188,189).

В настоящий момент группа так называемых «классических БЛРС» ТЕМи SHV-типа включает более 160 ферментов, которые широко распространенны во всем мире. Большинство ТЕМ и SHY производных, обладающих 1 расширенным спектром активности, являются цефтазидимазами и вызывают более высокий уровень устойчивости к цефтазидиму, чем к цефотаксиму. Лишь немногие ТЕМ и SHV (например, ТЕМ-3, ТЕМ-25, SHV-2) являются цефотаксимазами и создают приблизительно равные уровни устойчивости к цефтазидиму и цефотаксиму у штаммов-продуцентов (31). ТЕМ и SHV БЛРС в основном распространены среди Enterobacteriaceae, но также встречаются у Р. aeruginosa, А. baumannii и других грамотрицательных неферментирующих бактерий (ГНБ) (141).

Начиная с конца 1980;х годов, были обнаружены новые плазмидные БЛРС, не относящиеся к группам ТЕМ и SHV ß—лактамаз: цефтазидимазы: PER, УЕВ, TLA-1, TLA-2, GES/IBS, BEL-1 и цефотаксимазы: SFO-1, BES-1 и СТХ-М.

21,25,28,34,122,167,168,170,186,200). Предшественники этих ферментов не* известны, за исключением SFO-1 и СТХ-М ß—лактамаз.

Такие редкие БЛРС, как SFO-1, BES-1, BEL-1, TLA-1 и TLA-2 не получили широкого распространения, большинство из них были обнаружены у единичных клинических штаммов (34,122,162,186,190). В то же время, ß—лактамазы VEB достаточно широко распространены среди энтеробактерий в Восточной Азии, а также выявлены у штаммов A. baumannii. во Франции, Бельгии и Аргентине (128). Ферменты GES/IBS-типа выделены у отдельных штаммов энтеробактерий в разных странах и на разных континентах (128). ß—Лактамазы PER-типа распространены в основном среди ГНБ. Изначально, PER-1 была описана у нозакомиальных штаммов Р. aeruginosa и Acinetobacter spp. в Турции (206), однако, за последние десять лет PER ß—лактамазы были выявлены у ГНБ во многих странах (128).

Полирезистентность (устойчивость ко многим классам антибиотиков) в настоящее время является частой характеристикой БЛРС-продуцирующих штаммов (38). Гены БЛРС часто располагаются на больших конъюгативных плазмидах, которые дополнительно несут гены резистентности к антимикробным препаратам разных групп: аминогликозидам, хинолонам, триметоприму, сульфонамидам, тетрациклину и хлорамфениколу (46,150). Распространение плазмид множественной резистентности среди представителей Enterbacteriaceae создает огромные проблемы для терапии инфекций.

Большинство БЛРС, описанных до конца 90-х годов, относились к группам SHV и ТЕМ" ферментов. Продуценты БЛРС SHVи ТЕМ-типа в основном ассоциировались с внутрибольничными вспышками, преимущественно в отделениях интенсивной терапии. Для таких продуцентов была необычной связь с внебольничными инфекциями (209). Распространение БЛРС продуцентов среди К. pneumoniae было выше, чем среди Е. coli. Установленными факторами риска являлись недавние хирургические вмешательства, использование катетеров, продолжительная госпитализация и предшествующая антибиотикотерапия с использованим цефалоспоринов и аминогликазидов (151,187).

Эпидемиология БЛРС существенно изменилась за последние несколько лет. СТХ-М р-лактамазы стали преобладающей’группой БЛРС практически во всех странах мира. Во многих странах, например, в-. Аргентине, Тайвани, Испании, Италии и России, среди БЛРС-продуцентов существенно, увеличилась доля штаммов Е. coli, экспрессирующих СТХ-М Р-лактамазы (42). Кроме того, возросла частота БЛРС-продуцирующих штаммов, вызывающих внебольничные инфекции, в частности, инфекции мочевыводящих путей (ИМП), интраабдоминальные инфекции и бактериемии (175−177). В связи с этим, появилась вероятность переноса штаммов не только из госпитальной во внебольничную среду, но и наоборот, — из внебольничной среды в стационары. Похожий сценарий был ранее описан для метициллин-резистентных штаммов Staphylococcus aureus (MRSA) (27). В качестве дополнительного фактора риска развития внебольничных ИМП, вызванных БЛРС-продуцирующими штаммами, было выявлено предварительное использование фторхинолонов (178). Наконец, резко возросла частота выделения штаммов, продуцирующих БЛРС, в различных отделениях многопрофильных стационаров, помимо-отделений интенсивной терапии (27,160,178).

Молекулярная эпидемиология БЛРС как в стационарах, так и во внебольничной среде является сложной и характеризуется крайним разнообразием генов БЛРС, ассоциированных с ними мобильных генетических элементов и плазмид, а также разнообразием видового состава и популяционной структуры штаммов-продуценов. Глобальная пандемия СТХ-М Р-лактамаз, наблюдаемая в настоящее время, связана с распространением эпидемических клонов и плазмид. В частности, в ряде исследований описано эпидемическое распростанение штаммов Е. coli, продуцирующих СТХ-М-15 и относящихся к генетической линии 025: H4-ST131, в странах Европы, Азии и.

Америки (29,42,55,102,133,180). Вместе с тем, наличие БЛРС различных генетических групп, включая наиболее частые в Европе варианты: СТХ-М-15, СТХ-М-3, СТХ-М-14, у многих штаммов и видов Enterobacteriaceae объясняется распространением конъюгативных плазмид, относящихся к группам IncFII и Incll (71,136). Исследования, проведенные в Мадриде с 1988 г. по 2000 г., показали, что резкое увеличение доли БЛРС продуцентов среди госпитальных и внебольничных штаммов Е. coli, К. pneumoniae и других видов энтеробактерий во второй половине 1990;х гг., было связано с одновременным распространением разных ферментов и плазмид среди эпидемических и неэпидемичных (спорадических) клонов, которые проявляли сходный фенотип резистентности. Для описания такой уникальной эпидемилогической ситуации F. Baquero впервые ввел термин «аллодемия», означающий множественность генетических источников (генов резистентности, мобильных элементов и клонов), формирующих пул микроорганизмов с одинаковым фенотипом резистентности на определенной территории (16,42).

Не менее важной проблемой является сложность детекции устойчивости, связанной с продукцией БЛРС, в клинических микробиологичесикх лабораториях (1,4,5). БЛРС-продуцирующие штаммы часто проявляют in vitro устойчивость к отдельным оксииминоцефалоспоринам на уровне, более низком, чем принятые в Российской Федерации пограничные концентрации для умеренно-резистентных или резистентных штаммов (МПК > 8 мг/л) (3). В связи с этим такие штаммы неверно расцениваются как чувствительные к цефалоспоринам. При этом результаты многочисленных клинических наблюдений и систематических исследований показывают, что терапия инфекций, вызванных любыми БЛРС-продуцирующими штаммами, включая штаммы с МПК цефотаксима, цефтриаксона, цефтазидима или цефепима >1−2 мг/л, с использованием цефалоспоринов является неээфективной (12,92,152,153). Наличие БЛРС является, таким образом, важным прогностическим фактором низкой эффективности эмпирической терапии инфекций, вызванных Enterobacteriaceae (38,41).

Глава >2. ß—Лактамазы расширенного спектра СТХ-М типа.

ВЫВОДЫ.

1. Выявлен, охарактеризован и представлен в международной классификации новый мутантный вариант СТХ-М ß—лактамазы расширенного спектра, СТХ-М-42, определяющий высокий уровень устойчивости к цефтазидиму у клинических штаммов Е. coli.

2. Аминокислотные замены в позициях 167 (Pro—"Ser/Thr) и 136 (Asp—>Lys) играют ключевую роль в изменении спектра ферментативной активности СТХ-М-3 и формировании резистентности к цефтазидиму у штаммов-продуцентов.

3. Приобретение мутации Prol67-«Thr в СТХ-М-3 и появление СТХ-М-42 in vivo подтверждается обнаружением клонально и эпидемиологически родственных штаммов, продуцирующих СТХ-М-3 и СТХ-М-42 ферменты и обладающих фенотипом гипермутабельности. Возникновение данной мутации в гипермутабельных штаммах Е. coli связано с селекцией при использовании цефтазидима.

4. Установлено, что ген СТХ-М-42 ассоциирован с инсерционным элементом ISEcpl, находится в составе IncL/M плазмиды и может передаваться с высокой эффективностью при конъюгации.

5. Данные in vitro селекции цефтазидим-резистентности у клинических и лабораторных гипермутабельных штаммов Е. coli подтверждают роль амнокислотных замен в позиции 167 в формировании резистентности к цефтазидиму.

6. В модельных экспериментах с изогенными лабораторными штаммами установлена положительная корреляция между числом копий генов СТХ-М ß—лактамаз и уровнями устойчивости штаммов к различным оксиимино-?-лактамам.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Г.Крапивина- И: В.' Антибиотикочувствительность и молекулярные механизмы резистентности к бета-лактамам грамотрицательных микроорганизмов* — возбудителей внутрибольничньш инфещийГ/ ИШ- -.
  2. Крапивина, 1 Е. В: Галеева- Н-С. Вешутова, Д В: Иванов, С. В- Сидоренко // Журналмикробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2007. — Т. 5- - С. 16.20. — :¦ /"i — '-Y
  3. Методические указания МУК 4.2.1890−04. 2004- Определение, чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам., Утверждены- и т введены1 в действие Главным государственным^ санитарным врачом РФ Г. Г. Онищенко 04.03.2004.
  4. , С.В. Бета-лактамазы расширенного спектра: клиническое значение и методы детекции / С. В. Сидоренко // Consilium Medicum. -2011. -T.4.-N.6.
  5. ,. С.В. Молекулярные механизмы устойчивости грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae к цефалоспориновым антибиотикам / С. В: Сидоренко, А. Г. Березин, Д. В: Иванов // Антибиотики и химиотерапия. 2011- Т. 49. — N. 3. — С. 6−16.
  6. , Л.С. Бета-лактамазы расширенного спектра быстрорастущая и плохо осознаваемая угроза / Л. С. Страчунский //
  7. , I. СТХ-М extended-spectrum: beta-lactamase arrives in the UK / I Alobwede and et all:// J.Antimicrob.Chemother. 2003. — V. 51. — P. 470−471.
  8. Ambler, R.P. The structure of beta-lactamases / R.P. Ambler // Philos. Trans-RSoc.bond.(Biol.). 1980. — V. 289: — P. 321−331.
  9. Ambler, R.P., A standard’numbering scheme for the class: A beta-lactamases / R. P Ambler and et al //Biochem. J. 1991. — V- 276. — P. 269−270.
  10. Andes, D. Treatment of infections with ESBE-producing organisms: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations / D. Andes and W.A. Craig // Clin. Microbiol. Infect. 2005. — V. 11. — SuppL 6. — P. 10−17.
  11. Arakawa, Y. Chromosomal beta-lactamase of Klebsiella oxytoca, a new class A enzyme that hydrolyzes. broad-specti'um beta-lactam antibiotics 7 Y. Arakawa and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 1989. — V. 33. — P. 63−70.
  12. Arduino, S. M- blaCTX-M-2 is- located in an unusual class 1 integron (In35) which includes Orf513 / S.M. Arduino and et all // Antimicrob. Agents Chemother.2002. V. 46. — P. 2303−2306.
  13. Bae, I.K. A novel ceftazidimehydrolysing extended-spectrum b-lactamase, CTX-M-54, with a single amino acid substitution at position 167 in the omega loop / I.K. Bae and et all // J Antimicrob Chemother. 2006. — V. 58. — P. 315 319.
  14. Baquero, F. Allodemics / F. Baquero // Lancet Infect Dis. 2002. — V.2 -N.10. -P. 591−592.
  15. Baquero, M.R. Polymorphic mutation frequencies in E. coli: emergence of weak mutators in clinical isolates / M.R. Baquero and et all // J Bacterid. -2004. -V. 186. — P.5538−5542.
  16. Baquero, F. Antibiotic-selective environments / F. Baquero, M.C. Negri, M.I. Morosini, and J. Blazquez // Clin. Infect. Dis. 1998. — V. 27. — Suppl. 1. — P. S5−11.
  17. Baquero, F. Selection of very small differences in bacterial evolution / F. Baquero, M.C. Negri, M.I. Morosini, and J. Blazquez // Int. Microbiol. 1998. -V. 1.-P. 95−300.
  18. Baquero, M.R. Increased mutation frequencies in Escherichia coli isolates harboring extended-spectrum, beta-lactamases / M.R. Baquero and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. — V.49. — P. 4754−4756.
  19. Bauernfeind, A. A new plasmidic cefotaximase from patients infected with Salmonella typhimurium / A. Bauernfeind and et all // Infection. 1992. — V.' 20. -P. 158−163.
  20. Bauernfeind, A. A new plasmidic cefotaximase in a clinical isolate of Escherichia coli // A. Bauernfeind, H. Grimm, S. Schweighart,// Infection- -1990. V.18.-P: 294−298.
  21. Bauernfeind, A. Characterization, of, beta-lactamase gene blaPER-2, which encodes an extended-spectrum class A beta-lactamase / A. Bauernfeind and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 1996. — V. 40: — P. 616−620.
  22. Ben Ami, R. Influx of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae into the hospital / R. Ben Ami. and et all'// Clin.Infect.Dis. -2006.-V. 42.-P. 925−934.
  23. Ben Ami, R. Influx of extended-spectrum beta-lactamase-producing enterobacteriaceae into the hospital / R. Ben Ami. and et all // Clin.Infect.Dis. -2006.-V. 42.-P. 925−934.
  24. Bernard, H. A novel plasmid-mediated extended-spectrum beta-lactamase not derived from TEM- or SHV-type enzymes / H. Bernard and et all // J.Antimicrob.Chemother. 1992. — V. 29. — P. 590−592:
  25. Blarzquez, J: Hypermutation as a factor contributing to the acquisition of antimicrobial resistance / J. Blarzquez and et all // Clin.Infect.Dis. 2003. — V. 37.-P. 1201−1209.• • • «. 95 '. ¦ ' ,. • ,•
  26. Bonnet, R. Growing group1 of extended-spectrum beta-lactamases: the GTX-M enzymes / R Bonnet // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. — V. 48. P. 1 -14: .
  27. Bonnet-, R. Novell cefotaximase (CTX-M-16) with increased catalytic efficiency ¦ due to substitution-Asp-240-→Gly / R. Bonnet and et all // Antimicrob. Agents
  28. Chemother.-2001.-V.45--P: 2269−2275−33- Bonnet- Ri. Effect of D240G= substitution in, a novel ESBL CTX-M-27″ / R.-, Bonnet and et all // J.Antimicrob.Chemother. 2003. — V. 52. — P. 29−35. 1
  29. Bonnet, R. A novel class A extended-spectrum beta-lactamase (BES-1) in Serratia marcescens isolated in Brazil / R. Bonnet and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. — V. 44. — P. 3061−3068-
  30. Bonnet, R. A novel CTX-M beta-lactamase (CTX-M-8) in cefotaxime-resistant Enterobacteriaceae isolated in Brazil / R. Bonnet and et all // Antimicrob-Agents Chemother. 2000. — V. 44. — P. 1936−1942.
  31. Bou, G. Identification and broad dissemination- of the CTX-M-14 beta-lactamase in different Escherichia coli strains in the northwest area of Spain / G. Bou and et all // J.Clin.Microbioli 2002. — V. 40.- P. 4030−4036.
  32. Bradford, P.A. Extended-spectrum beta-lactamases in the 21st century: characterization, epidemiology, and detection of this important resistance threat / P.A. Bradford // Clin.Microbiol.Rev. 2001. — V. 14. — P. 933−51.
  33. Bradford, P.A. CTX-M-5, a novel cefotaxime-hydrolyzing beta-lactamase from an outbreak of Salmonella typhimurium in Latvia / P.A. Bradford and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. -V. 42. — P. r 1980−1984,
  34. Brigante, G. Evolution of CTX-M-type beta-lactamases in isolates of Escherichia coli infecting hospital and community patients / G. Brigante and et all // Int.J.Antimicrob.Agents. 2005. — V. 25. — P. 157−162.
  35. Bush, K. New beta-lactamases .in gram-negative bacteria: diversity and impact on-the selection of antimicrobial therapy» / K. Bush // Clin.Infect.Dis. 2001. -V. 32.-P. 1085−1089.i
  36. Canton, R. The CTX-M b-lactamase pandemic / R. Canton // Current Opinion in Microbiology. 2006. — V. 9. — P. 466−475.
  37. Canton, R. Prevalence and spread of extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae in Europe / R. Canton and et all// Clin. Microbiol. Infect.-2008.-V. 14.-Suppl. l.-P. 144−153.
  38. Cao, V. ColEl-like plasmid pIP843 of Klebsiella pneumoniae encoding extended-spectrum beta-lactamase CTX-M-17 / V. Cao, T. Lambert, Pi Courvalin // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. — V. 46. — P. 1212−1217.
  39. Carattoli, A. Resistance plasmid families in Enterobacteriaceae / A. Carattoli // Antimicrob. Agents Chemother. 2009. — V. 53. — P. 2227−2238.
  40. Carattoli, A. Identification of plasmids by PCR-based replicon typing. / A. Carattoli and et all // J.Microbiol.Methods. 2005. — V. 63. — P. 219−228.
  41. Cartelle, M. High-level resistance to ceftazidime conferred by a novel enzyme, CTX-M-32, derived from CTX-M-1 through a single Asp240-Gly substitution / M. Cartelle and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. — V. 48. — P. 2308−2313.
  42. Chaibi, E.B. Inhibitor-resistant TEM beta-lactamases: phenotypic, genetic and biochemical characteristics / E. B. Chaibi, D. Sirot, G. Paul, R. Labia // J.Antimicrob.Chemother. 1999. — V. 43. — P. 447−458.
  43. Chanawong, A. Three cefotaximases, CTX-M-9, CTX-M-13, and CTX-M-14, among Enterobacteriaceae in the People’s Republic of China / A. Chanawong and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. -V. 46. — P. 630−637.
  44. Chen, Y. Atomic resolution structures of CTX-M beta-lactamases: extended spectrum activities from increased mobility and decreased stability / Y. Chen and et all // J.Mol.Biol. 2005. — V. 348. — P. 349−362.
  45. Chen Y. Structure, function, and inhibition along the reaction coordinate of CTX-M beta-lactamases / Y. Chen, B. Shoichet, R. Bonnet// J.Am.Chem.Soc. -2005. V. 127. -P. 5423−5434.
  46. Chmelnitsky, I. CTX-M-2 and a new CTX-M-39 enzyme are the major extended-spectrum beta-lactamases in multiple Escherichia coli clones isolated in Tel Aviv, Israel /1. Chmelnitsky and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. — V. 49. — P. 4745−4750.
  47. Chopra, I. The role of mutators in the emergence of antibiotic-resistant bacteria. /1. Chopra and et all // Drug Resist Updat. 2003. — V. 6. — P. 137−145.
  48. Clermont, O. The CTX-M-15-producing Escherichia coli diffusing clone belongs to a highly virulent B2 phylogenetic subgroup / O. Clermont and et all // J Antimicrob Chemother. 2008. — V. 61. — P. 1024−1027.
  49. Clinical and Laboratory Standards Institute / Performance standards for antimicrobial susceptibility testing. 2004.
  50. Decousser, J.W. Characterization of a chromosomally encoded extended-spectrum class A beta-lactamase from Kluyvera cryocrescens / J.W. Decousser,
  51. Poirel, P. Nordmann // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. — V. 45. — P. 3595−3598.
  52. Delmas, J. Prediction of the evolution of ceftazidime resistance in extended-spectrum beta-lactamase CTX-M-9 / J. Delmas and et all7/ Antimicrob. Agents Chemother. 2006. -V. 50. — P. 731−738.
  53. Denamur, E. High frequency of mutator strains among human uropathogenic E. coli isolates / E. Denamur and et all // J Bacteriol. 2002. — V.184. — P. 605 609.
  54. Di Conza, J. Novel class 1 integron (InS21) carrying blaCTX-M-2 in Salmonella enterica serovar infantis / J. Di Conza and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. -V. 46. — P. 2257−2261.
  55. Dutour, C. CTX-M-1, CTX-M-3, and CTX-M-14 beta-lactamases from Enterobacteriaceae isolated in France / C. Dutour and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. — V. 46. — P. 534−537.
  56. Eckert, C. Dissemination of CTX-M-type beta-lactamases among clinical isolates of Enterobacteriaceae in Paris, France / C. Eckert and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. — V. 48. — P. 1249−1255.
  57. Eisner, A. Emergence of Enterobacteriaceae isolates producing CTX-Mextended-spectrum beta-lactamase in Austria / A. Eisner and et all //k
  58. Antimicrob.Agents Chemother. 2006. -V. 50. — P. 785−787.
  59. Ellington, M. Development of extended-spectrum activity in TEM beta-lactamases in hyper-mutable, mutS Escherichia coli / Ml Ellington and et all //Clin.Microbiol.Infect. 2006. — V. 12. — P. 800−803.
  60. Fang, H. Molecular epidemiological analysis of Escherichia coli isolates producing extended-spectrum beta-lactamases for identification of nosocomial outbreaks in Stockholm, Sweden / H. Fang and et all // J.Clin.Microbiol. 2004. -V. 42.-P. 5917−5920.
  61. Fowler, R. Mutational specificity of a conditional Escherichia coli mutator, mutD5 / R. Fowler and et all // Mol.Gen.Genet. 1974. — V. 133. — P. 179−191.
  62. Galan, J.C. Fosfomycin and rifampin disk diffusion tests for detection of Escherichia coli mutator strains / J.C. Galan and et all // J.Clin.Microbiol. -2004. V. 42. — P. 4310−4312.
  63. Garcia, A. Characterization of the highly variable region surrounding the bla (CTX-M-9) gene in non-related Escherichia coli from Barcelona / A. Garcia and et all // J.Antimicrob.Chemother. 2005. — V. 56. — P. 819−826.
  64. Gautom, R.K. Rapid pulsed-field gel electrophoresis protocol for typing of Escherichia coli 0157: H7 and other gram-negative organisms in 1 day / R.K. Gautom //J.Clin.Microbiol. 1997. — V. 35. — P. 2977−2980.
  65. Gazouli, M. Effect of substitution of Asn for Arg-276 in the cefotaxime-hydrolyzing class A beta-lactamase CTX-M-4 / M. Gazouli, N.J. Legakis, L.S. Tzouvelekis // FEMS Microbiol.Lett. 1998. — V. 169. — P. 289−293.
  66. Gazouli, M. A plasmid-mediated beta-lactamase conferring resistance to cefotaxime in a Salmonella typhimurium clone found in St Petersburg, Russia / M. Gazouli and et all // J. Antimicrob. Chemother. 1998. — V. 41. — P. 119 121.
  67. Gniadkowski, M. Evolution of extended-spectrum b-lactamases by mutation / M. Gniadkowski // Clin Microbiol Infect. 2008. — V. 14. — P. 11−32.
  68. Golebiewski, M. Complete nucleotide sequence of the pCTX-M3 plasmid and its involvement in spread of the extended-spectrum beta-lactamase gene blaCTX-M-3 / M. Golebiewski // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. — V. 51.-P. 3789−3795.
  69. Goussard, S. An ISl-like element is responsible for high-level synthesis of extended-spectrum beta-lactamase TEM-6 in Enterobacteriaceae / S. Goussard and et all // J.Gen.Microbiol. 1991. — V. 137. — P. 2681−2687.
  70. Hammond, D.S. bla (SHV) Genes in Klebsiella pneumoniae: different allele 7 distributions are associated with different promoters within individual isolates /
  71. D.S. Hammond and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. 49:256−263.
  72. Hernandez, J.R. Nationwide study of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae producing extended-spectrum beta-lactamases in' Spain / J.R. Hernandez and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. — V. 49. — P. 2122−2125.
  73. Ho, P.L. Characterization of a laboratory-generated variant of BPS beta-lactamase from Burkholderia pseudomallei that hydrolyses ceftazidime / P.L. Ho, T.K. Cheung, W.C. Yam, K.Y. Yuen. // J.Antimicrob.Chemother. 2002. -V. 50.-P. 723−726.
  74. Hopkins, K.L. Novel plasmid-mediated CTX-M-8 subgroup extended-spectrum beta-lactamase (CTX-M-40) isolated in the UK / K.L. Hopkins and et all // Int.J.Antimicrob.Agents. 2006. -V. 27. — P. 572−575.
  75. Humeniuk, C. Beta-lactamases of Kluyvera ascorbata, probable progenitors of some plasmid-encoded CTX-M types / C. Humeniuk and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. — V. 46. — P. 3045−3049.
  76. Inoue, H. High efficiency transformation of Escherichia coli with plasmids / H. Inoue, H. Nojima, H: Okayama. // Gene. 1990. — V. 96. — P. 23−28.
  77. Ishii, Y. Cloning and sequence of the gene encoding a cefotaxime-hydrolyzing class A beta-lactamase isolated from Escherichia coli / Y. Ishii and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 1995. -V. 39. — P. 2269−2275.
  78. Jacoby, G.A. Genetics of extended-spectrum beta-lactamases / G.A. Jacoby // EurJ.Clin.Microbiol.Infect.Dis. 1994. -V. 13. -N.l. -P. 2−11.
  79. Kang, C.I. Risk factors for and clinical outcomes of bloodstream infections caused by extended-spectrum beta-lactamase-producing Klebsiella pneumoniae / C.I. Kang and et all // Infect. Control Hosp. Epidemiol. 2004. — V. 25. — P. 860−867.
  80. Karim, A. Plasmid-mediated extended-spectrum beta-lactamase (CTX-M-3 like) from India and gene association with insertion sequence ISEcpl / A. Karim, L. Poirel, S. Nagarajan, P. Nordmann. // FEMS Microbiol.Lett. 2001. -V. 201.-P. 237−241.
  81. Karisik, E. Development of high-level ceftazidime resistance via single-base substitutions of blaCTX-M-2) in hyper-mutable Escherichia coli / E. Karisik and et all // Clin.Microbiol.Infect. 2006. — V. 12 — P. 803−806.103:. .'
  82. Kimura, S, Role of a mutation at position 167 of GTX-M-19 in ceftazidime hydrolysis / S. Kimura and et al //. Antimicrob. Agents Chemother. 2004. — V. 48.-P. 1454−1460.
  83. Kliebe, C. Evolution of plasmid-coded resistance to broad-spectrum cephalosporins / G. Kliebe and et all7/Antimicrob.Agents Chemother. 1985:-V. 28.-P. 302−307. ' - ¦ v’Y ¦
  84. Knothe, H Transferable resistance to cefotaxime,. cefoxitin, cefamandole and cefuroxime in clinical isolates of Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens / H Knothe and et all // Infection. 1983. — V. 11. — P. 315−317.
  85. Knox, J.R. Extended-spectrum' and inhibitor-resistant TEM-type beta-lactamases: mutations, specificity, and three-dimensional structure / J.R. Knox //Antimicrob.Agents Chemother. 1995. -V. 39. -P-2593−2601.
  86. Labia, R. Analysis of the bla (toho) gene coding for Toho-2-beta-lactamase / R. Labia // Antimicrob Agents Chemother. 1999- —V. 43. — P.2576−2577.
  87. Lau, S.H. UK epidemic Escherichia coli strains A-E, with CTX-M-15 beta-lactamase, all belong to the international 025: H4-ST13! clone / S.H. Lau // J Antimicrob Chemother. 2008. -V. 62. -N. 6. — P. 1241−1244.
  88. Li, W.H. Molecular evolution / W.H. Li // Sunderland: Sinauer Associates. MA. USA 1997.-P. 487.
  89. Livermore, D. M CTX-M: changing the face of ESBLs in Europe / D. M Livermore // J Antimicrob Chemother. 2007. — V. 59. — P. 165−174:
  90. Livermore, D.M. Clinical significance of beta-lactamase induction and stable derepression in gram-negative rods / D. M Livermore // Eur. J. Clin. Microbiol. -1987. — V.6. — P. 439−445.
  91. Livermore, D.M. Mechanisms of resistance to cephalosporin antibiotics / D. M Livermore // Drugs. 1987. — V. 34. — Suppl. 2. — P. 64−88.
  92. Livermore, D.M. Mechanisms of resistance to beta-lactam antibiotics / D. M Livermore// ScandJ.Infect.Dis. 1991. -V. 78. — P. 7−16.
  93. Livermore, D.M. beta-Lactamases in laboratory and clinical resistance. / D. M Livermore// Clin. Microbiol. 1995. -V. 8. — P. 557−584.
  94. Livermore, D.M. CTX-M: changing the face of ESBLs in the UK / D.M. Livermore, P.M. Hawkey / D. M Livermore // J.Antimicrob.Chemother. 2005. -V. 56.-P. 451−454.
  95. Luzzaro, F. Trends in production of extended-spectrum beta-lactamases among enterobacteria of medical interest: Report of the second Italian nationwide survey / F. Luzzaro and et all // J.Clin.Microbiol. 2006. — V. 44. — P. 16 591 664.
  96. Ma, L. Cloning and sequencing of the gene encoding Toho-2, a class A beta-lactamase preferentially inhibited by tazobactam / L. Ma and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 1998. — V. 42 — P. 1181−1186.
  97. Mabilat, C. PCR detection and identification of genes for extended-spectrum blactamases / C. Mabilat and S. Goussard //. Diagnostic molecular microbiology.
  98. Principles and Applications. American Society for Microbiology, 1993. -Washington, DC. — P. 553−562
  99. Mammeri, H. In vivo selection of a chromosomally encoded beta-lactamase variant conferring ceftazidime resistance in Klebsiella oxytoca / H. Mammeri, L. Poirel, P. Nordmann // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. — V. 47. — P. 3739−3742.
  100. Matsumoto, Y. Novel plasmid-mediated beta-lactamase from Escherichia- coli that inactivates oxyimino-cephalosporins / Y. Matsumoto and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 1988. -V, 32. — P. 1243−1246.
  101. Matsumoto, Y. Characterization of SFO-1, a plasmid-mediated inducible class
  102. A beta-lactamase from Enterobacter cloacae / Y. Matsumoto, M. Inoue. //• ^
  103. Antimicrob.Agents Chemother. 1999. — V. 43. — P: 307−313.
  104. Mugnaioli, C. CTX-M-type extended-spectrum b-lactamases in Italy: molecular epidemiology of an emerging countrywide problem / C. Mugnaioli and et all // Antimicrob Agents Chemother. 2006. — V. 50. — P. 2706.• ¦. ' ¦ 107
  105. Munday, C. J: — Molecular and kinetic comparison, of the novel' extendedL spectrum beta-lactamases GTX-M-25 and CTX-M-26 / C.J. Munday and et all. //Antimicrob.Agents Chemother. 2004. -V. 48: — P. 4829−4834.
  106. Naas T. Minor extended-spectrum b-lactamases / T. Naas and et all // Clin Microbiol Infect. 2008. V. 14. — P. 42−52.
  107. Naas, T. OXA-type-beta-lactamases / T. Naas, P. Nordmann. // Curr. Pharm. Des. 1999. -V. 5. -P.865−879.
  108. Nagano, N. Nosocomial transmission of CTX-M-2 beta-lactamase-producing Acinetobacter baumannii in a neurosurgery ward' / N. Nagano and et all // J. Clin:Microbiok 2004. — V. 42. — P.- 3978−3984.
  109. Nicolas-Chanoine, M.H. Intercontinental emergence of Escherichia, coli clone 025: H4-ST131 producing CTX-M-15 / M.H. Nicolas-Chanoine and et all // J Antimicrob Chemother. 2008- -V. 61. — Pi 273−281.
  110. Nordmann, P. Sequence analysis of PER-1 extended-spectrum beta-lactamase — irom Pseudomonas aeruginosa and comparison with class Л beta-lactamases /
  111. P:Nordmann, Т. Naas.//'Antimicrob. Agents Chemother. 1994: — V. 38,-P:. 104−114.
  112. Novais, A. Evolutionary trajectories of beta-lactamase CTX-M-1 cluster enzymes: predicting antibiotic resistance / A-Novais.// PLoS. Pathog. 2010. -V.
  113. Oliver, A. CTX-M-10 linked to a phage-related element is widely disseminated among Enterobacteriaceae in a Spanish hospital / A. Oliver and' et* all // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. — V. 49. — P. 1567−1571.
  114. Oliver, A. Nucleotide sequence and characterization of a novel cefotaxime-hydrolyzing beta-lactamase (CTX-M-10) isolated in Spain / A. Oliver and et all //Antimicrob.Agents Chemother. 2001. -V. 45. — P. 616−620.
  115. Oliver, A. High frequency of hypermutable Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis lung infection / A. Oliver and et all // Science 2000. 288. — P. 12 511 254.
  116. Olson, A. Identification of a progenitor of the CTX-M-9 group of extended-spectrum beta-lactamases from Kluyvera georgiana isolated in Guyana / A. Oliver and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. — V. 49. — P. 21 122 115.
  117. Oteo, J. Spread of Escherichia coli strains with high-level cefotaxime and ceftazidime resistance between the community, long-term care facilities, and hospital institutions / J. Oteo and et all // J Clin Microbiol. 2006. — V. 44. — P. 2359−2366.
  118. Pai, H. Identification of CTX-M-14 extended-spectrum beta-lactamase in clinical isolates of Shigella sonnei, Escherichia coli, and Klebsiella pneumoniae in Korea / H. Pai and et all // J.Clin.Microbiol. 2001. — V. 39. — P. 3747−3749.
  119. Palzkill, T. Evolution of antibiotic resistance: several different amino acid substitutions in an active site loop alter the substrate profile of beta-lactamase / T. Palzkill and et all // Mol.Microbiol. 1994. — V: 12. — P. 217−229.
  120. Partridge, S.R. In34, a complex In5 family class 1 integron containing orf513 and dfrAlO / S.R. Partridge // Antimicrob Agents Chemother. 2003. — V. 37. -P. 342−349.
  121. Paterson, D.L. Recommendation for treatment of severe infections caused by Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) / D.L. Paterson // Clin.Microbiol.Infect. 2000. — V. 6. — P. 460−463.
  122. Paterson, D.L. Extended-spectrum beta-lactamases: a clinical update / D.L. Paterson, R.A. Bonomo // Clin.Microbiol.Rev. 2005. — V. 18. — P. 657−686.
  123. Paterson, D. L Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum beta-lactamases / D.L. Paterson and et all // Clin. Infect. Dis. 2004. — V. 39. — P. 31−37.
  124. Peduzzi, J. Characterization and amino acid sequence analysis of a new oxyimino cephalosporin-hydrolyzing class A beta-lactamase from Serratia fonticola CUV / J. Peduzzi and et all // Biochim.Biophys.Acta. 1997. — V. 1341.-P. 58−70.
  125. Peduzzi, J. Chromosomally encoded cephalosporin-hydrolyzing beta-lactamase of Proteus vulgaris R0104 belongs to Ambler’s class A / J. Peduzzi and et all // Biochim.Biophys.Acta. 1994. -V. 1207. — P. 31−39.
  126. Peirano, G. Molecular epidemiology of Escherichia coli producing CTX-M beta-lactamases: the «worldwide emergence of clone ST131 025:H4 / G. Peiranoand J., D. Pitout. // Int. J. Antimicrob. Agents. 2010. — V. 35. — P. 316 321.
  127. Perilli, M. Cloning and nucleotide sequencing of the gene encoding the beta-lactamase from Citrobacter diversus / M. Perilli and et all. // FEMS Microbiol.Lett. 1991. — Y. 67. — P. 79−84.
  128. Philippon, A. Plasmid-determined AmpC-type beta-lactamases / A. Philippon, G. Arlet, G.A. Jacoby // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. — V. 46. — P. 111.
  129. Pitout, J.D. Molecular epidemiology of CTX-M-producing Escherichia coli in the Calgary Health Region: emergence of CTX-M- 15-producing isolates. / J.D. Pitout and et all // Antimicrob Agents Chemother 2007. — V. 51. — P. 12 811 286.
  130. Pitout, J.D. Population-based laboratory surveillance for Escherichia coli-producing extended-spectrum beta-lactamases: importance of community isolates with blaCTX-M genes / J.D. Pitout and et all // Clin.Infect.Dis. 2004. -V. 38.-P. 1736−1741.
  131. Pitout, J.D. Emergence of Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamases (ESBLs) in the community / J.D. Pitout, P. Nordmann, K.B. Laupland, L. Poirel. // J. Antimicrob.Chemother. 2005. — V. 56. — P. 52−59.
  132. Poirel, L. BEL-1, a novel clavulanic acid-inhibited extended-spectrum beta-lactamase, and the class 1 integron In 120 in Pseudomonas aeruginosa / L. Poirel and et all // Antimicrob. Xgents Chemother. 2005. — V. 49. — P. 3743−3748.
  133. Poirel, L. Insertion sequence ISEcplB is involved in expression and mobilization of a bla (CTX-M) beta-lactamase gene / L. Poirel, J.W. Decousser,
  134. P. Nordmann // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. — V. 47. — P. 29 382 945.
  135. Poirel, L. Biochemical analysis of the ceftazidime-hydrolysing extended-spectrum beta-lactamase CTX-M-15 and of its structurally related beta-lactamase CTX-M-3 / L. Poirel, M. Gniadkowski, P. Nordmann //i
  136. J.Antimicrob.Chemother. 2002. -V. 50. — P. 1031−1034.
  137. Poirel, L. ISEcpIB-mediated transposition of blaCTX-M in Escherichia coli / L. Poirel, M.F. Lartigue, J.W. Decousser, P. Nordmann // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. — V. 49. — P. 447−450.
  138. Poirel, L. Biochemical sequence analyses of GES-1, a novel class A extended-spectrum beta-lactamase, and the class 1 integron In52 from Klebsiella pneumoniae / L. Poirel and et all. // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. -V. 44.-P. 622−632.
  139. Poirel, L. Molecular and biochemical characterization of VEB-1, a novel class A extended-spectrum beta-lactamase encoded by an Escherichia coli integron gene / L. Poirel and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 1999. — V. 43. — P. 573−581.
  140. Poirel, L. CTX-M-type extended-spectrum beta-lactamase that hydrolyzes ceftazidime through a single amino acid substitution in the omega loop / L. Poirel and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. — V. 45. — P. 33 553 361.
  141. Poirel, L. GES-2, a class A beta-lactamase from Pseudomonas aeruginosa iwith increased hydrolysis of imipenem / L. Poirel and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2001. — V. 45. — P. 2598−2603.
  142. Pournaras, S. CTX-M enzymes are the most common extended-spectrum beta-lactamases among Escherichia coli in a tertiary Greek hospital / S. Pournaras and et all // J.Antimicrob.Chemother. 2004. — V. 54. — P. 574−575.
  143. Power, P. Cefotaxime-hydrolysing beta lactamases in-Morganella morganii / P. Power and et all // Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis. 1999. — V. 18. — P. 743 747.
  144. Randegger, C.C. Contribution of natural amino acid substitutions in SHV extended-spectrum beta-lactamases to resistance against various beta-lactams / C.C. Randegger and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. — V. 44. -P. 2759−2763.
  145. Rodriguez, M.M. Chromosome-encoded CTX-M-3 from Kluyvera ascorbata: a possible origin of plasmid-borne CTX-M-1-derived cefotaximases / M.M. Rodriguez and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. — V. 48. — P. 4895−4897.
  146. Rodriguez-Baco, J. Community-onset bacteremia due to extended-spectrum beta-lactamase-producing Escherichia coli: risk factors and prognosis / J. Rodriguez-Baco and et all // Clin Infect Dis. 2010. — V. 5. — N. 1. — P. 40−48.
  147. Rodriguez-Baco, J. Extended-spectrum beta-lactamases in ambulatory care: a clinical perspective / J. Rodriguez-Baco and et all // Clin Microbiol Infect. -2008.-V. 14.-P. 104−110.
  148. Rodriguez-Baco, J. Clinical significance of extended-spectrum beta-lactamases / J. Rodriguez-Baco and et all // Expert Rev Anti Infect Ther. 2008. — V. 6. -N. 5.-P. 671−683.
  149. Rodriguez-Baco, J. Bacteremia due to extended-spectrum b-lactamase-producing Escherichia coli in the CTX-M era: a new clinical challenge / J. Rodriguez-Baco and et all // Clin Infect Dis. 2006. — V. 43. — P .1407−1414. '
  150. Rodriguez-Martinez, J.M. Common region CR1 for expression? of antibiotic, resistance genes / J.M. Rodriguez-Martinez and' et all // Antimicrob Agents Chemother. 2006. — 50. — P. 2544−2546.
  151. Rooney, P.J. Nursing homes as a reservoir of extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)-producing ciprofloxacin-resistant Escherichia coli / P.J. Rooney and et all // J Antimicrob Chemother. 2009. — V. 64. — N. 3. — P. 635−641.
  152. Rossolini G.M. The spread of CTX-M-type extended-spectrum b-lactamases / G.M.Rossolini and et all // Clin Microbiol Infect. 2008. — V. 14. — P. 33−41.
  153. Sabate, M. Novel complex sull-type integron in Escherichia coli carrying bla (CTX-M-9) / M. Sabate and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2002. -V. 46.-P. 2656−2661.
  154. Sabate, M. Cloning and sequence of the gene encoding a novel cefotaxime-hydrolyzing beta-lactamase (CTX-M-9), from Escherichia coli in Spain / M. Sabate and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2000. — V. 44. — P. 19 701 973.
  155. Saladin, M. Diversity of CTX-M beta-lactamases and their promoter regions from Enterobacteriaceae isolated in three Parisian hospitals / M. Saladin and et all // FEMS Microbiol.Lett. 2002. -V. 209. P. 161−168.
  156. Shimamura, T. Acyl-intermediate structures of the extended-spectrum class A beta-lactamase, Toho-1, in complex with cefotaxime, cephalothin, and benzylpenicillin / T. Shimamura and et all // J.Biol.Chem. 2002. — V. 277. — P. 46 601−46 608.
  157. Silva, J. TLA-1: a new plasmid-mediated extended-spectrum beta-lactamase from Escherichia coli / J. Silva and et all // Antimicrob. Agents Chemother. -2000!- V. 44. P- 997−1003-
  158. Sirot, D. Extended-spectrum plasmid-mediated beta-lactamases. / D. Sirot // J. Antimicrob.Chemother. 1995. — V. 36. — P. 19−34.
  159. Sirot, D. Transferable, resistance to third-generation- cephalosporins in clinical- isolates of Klebsiella pneumoniae, identification 'of CTX-lf, a novel beta-lactamase / D. Sirot // J.Antimicrob.Chemother. 1987. — V. 20. — P. 323−334.
  160. Tassios, P. Spread of Salmonella typhimurium clone resistant to expanded-spectrum cephalosporins in three European countries / P. Tassios and et all // J.Clin.Microbiol. 1999. — V. 37. — P. 3774−3777.
  161. Therrien, C. Roles of amino acids 161 to 179 in the PSE-4 omega loop in substrate specificity and in resistance to ceftazidime / C Therrien, F. Sanschagrin, T. Palzkill, R. C. Levesque. // Antimicrob. Agents Chemother. -1998. V. 42. — P. 2576−2583.
  162. Toleman, M. A ISCR elements: novel gene-capturing systems of the 21st century / M.A. Toleman and et all // Microbiol.Mol.Biol.Rev. 2006. — V. 70. -P. 296−316.
  163. Toleman, M.A. Common regions e.g. orf513 and antibiotic resistance: IS91-like elements evolving complex class 1 integrons / M.A. Toleman, P.M. Bennett, T.R. Walsh.//J.Antimicrob.Chemother. 2006-.
  164. Tzouvelekis, L.S. CTX-M-type beta-lactamases: an emerging group of extended-spectrum enzymes / t.S. Tzouvelekis, E. Tzelepi, P.T. Tassios, N.J. Legakis // Int.J.Antimicrob.Agents. 2000. — V. 14. — P. 137−142.
  165. Valverde, A. In 117, an unusual InO-like class 1 integron containing CR1 and bla (CTX-M-2) and associated with a Tn21-like element / A. Valverde and et all //Antimicrob.Agents Chemother. 2006. -V. 50. — P. 799−802.
  166. Valverde, A. Dramatic increase in prevalence of fecal carriage of extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae during nonoutbreak situations in Spain / A. Valverde and et all // J.Clin.Microbiol. 2004. — V. 42. -P. 4769−4775.
  167. Walther-Rasmussen, J. Cefotaximases (CTX-M-ases), an expanding family of extended-spectrum beta-lactamases / J. Walther-Rasmussen, N. Hoiby. // Can.J.Microbiol. 2004. -V. 50. — P. 137−165.
  168. Wang, H. Clinical isolates of Enterobacteriaceae producing extended-spectrum beta-lactamases: prevalence of CTX-M-3 at a hospital in China / H. Wang and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. — V. 47. — P. 790−793.
  169. Weill, F.X. Emergence of extended-spectrum-beta-lactamase (CTX-M-9)-producing multiresistant strains of Salmonella enterica serotype Virchow in poultry and humans in France / F.X. Weill and et all // J. Clin. Microbiol. -2004. V. 42. — P. 5767−5773.
  170. Weldhagen, G.F. Ambler class A extended-spectrum beta-lactamases in Pseudomonas aeruginosa: novel developments and clinical impact / G.F. Weldhagen, L. Poirel, P. Nordmann // Antimicrob. Agents Chemother. 2003. -V. 47.-P. 2385−2392.
  171. Welsh, K.J. Experimental prediction of the evolution of ceftazidime resistance in the CTX-M-2 extended-spectrum beta-lactamase / K.J. Welsh and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 2005. -V. 49. — P. 1242−1244.
  172. Wild, J. Conditionally amplifiable BACs: switching from single-copy to high-copy vectors and genomic clones / J. Wild, Z. Hradecna, W. Szybalski. // Genome Res. 2002. — V. 12. — P. 1434^1444.
  173. Yagi, T. Nosocomial spread of cephem-resistant Escherichia coli strains carrying multiple Toho-l-like beta-lactamase genes / T. Yagi and et all // Antimicrob. Agents Chemother. 1997. — V. 41. — P. 2606−2611.
  174. Zacharczuk, K. Plasmid-mediated 16S rRNA methylase ArmA in aminoglycoside-resistant Klebsiella pneumoniae in Poland. / K. Zacharczuk an et all // J. Med. Microbiol. 2011.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?