Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Изменения параметров иммунитета у больных рассеянным склерозом в зависимости от вариантов течения и активности заболевания

Диссертация: Изменения параметров иммунитета у больных рассеянным склерозом в зависимости от вариантов течения и активности заболевания
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

Действие провоспалительных цитокинов в очагах демиелинизации проявляется в активации глиальных клеток, моноцитов, и стимуляции экспрессии клетками молекул, опосредующих апоптотические процессы (Fas-антигена, FasL, TNF-R1). В экспрессии этих молекул участвуют все клетки, вовлеченные в демиелинизирующий процесс, что обуславливает дуализм апоптотических процессов в патогенезе PC. С одной стороны… Читать ещё >

Содержание

  • СОДЕРЖАНИЕ
  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ВВЕДЕНИЕ
  • ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
  • ИММУННЫЙ СТАТУС БОЛЬНЫХ РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ
    • 1. 1. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови
    • 1. 2. Особенности продукции цитокинов и рецепторов к ним
      • 1. 2. 1. Продукция цитокинов в ЦНС
      • 1. 2. 2. Продукция цитокинов клетками периферической крови
    • 1. 3. Процессы апоптоза клеток ЦНС и периферической крови
    • 1. 4. Пролиферативная активность лимфоцитов периферической крови
    • 1. 5. Аутоантитела в ликворе и в периферической крови больных РС
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
  • ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ. ИЗМЕНЕНИЯ ПАРАМЕТРОВ ИММУНИТЕТА В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ РС С ПРОГРЕДИЕНТНЫМ И РЕМИТТИРУЮЩИМ ТЕЧЕНИЕМ ЗАБОЛЕВАНИЯ
    • 3. 1. Параметры клеточного иммунитета
    • 3. 2. Активность апоптотических процессов
    • 3. 3. Изменения цитокинового звена иммунитета
    • 3. 4. Изменения пролиферативной активности лимфоцитов
    • 3. 5. Аутоантитела к основному белку миелина в сыворотке больных РС

Изменения параметров иммунитета у больных рассеянным склерозом в зависимости от вариантов течения и активности заболевания (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность темы

.

Рассеянный склероз (РС) является хроническим прогрессирующим заболеванием центральной нервной системы аутоиммунной природы и характеризуется образованием очагов демиелинизации в белом веществе головного мозга и в спинном мозге (Гусев Е.И., Демина Т. Л., Бойко А. Н., 1997). Чаще развивается ремиттирующая форма рассеянного склероза (около 90% больных) с чередованием периодов обострений и ремиссий, со временем приобретающая вторичнопрогрессирующее течение. Реже заболевание носит первичнопрогрессирующий характер (в 10−15% случаев).

При РС ключевым моментом в развитии патологического процесса является миграция активированных аутореактивных лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер с последующим развитием иммунного ответа на антигены миелиновой оболочки нервных волокон, включающим синтез специфических антител, продукцию провоспалительных цитокинов как антигенпрезентирующими клетками, так и Т-лимфоцитами, активацию макрофагов, результатом чего является разрушение миелиновой оболочки нейрона с последующим фагоцитозом его фрагментов. Процессы демиелинизации приводят к нарушению проведения нервного импульса (ЬавБшап Н., 1995).

Предшествующая обострению рассеянного склероза активация Т-лимфоцитов периферической крови проявляется в экспрессии на поверхности клеток активационных маркеров, дальнейшей пролиферации Т-клеток, активной продукции ими провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, стимулируют экспрессию молекул антигенпредставления.

HLA DR, костимуляторных молекул) на В-клетках и Т-хелперах (Ярилин А.А., 1999).

Решающее значение в иммунопатогенезе рассеянного склероза имеют провоспалительные цитокины, стимулирующие развитие иммунного ответа. В их синтезе участвуют моноциты, NK-клетки, Ви Т-лимфоциты. Повышение продукции провоспалительных цитокинов (IL-1, TNFa, IFNy) предваряет развитие клинической симптоматики (Perez-Vicente et al., 1996, Hillert J. et al., 2001, Losy J. et al, 2001; и др.), что позволяет использовать их для мониторинга состояния пациентов.

В качестве естественных антагонистов Т-хелперов 1 и провоспалительных цитокинов часто выступают Т-хелперы 2 и, синтезируемые ими, противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10), способные подавлять воспалительный процесс. Увеличение продукции противовоспалительных цитокинов во время обострения, особенно IL-10, носит протективный характер, поскольку восстанавливает баланс активационных и супрессорных иммунных реакций. Вместе с тем, данные об изменении продукции некоторых других цитокинов, в том числе IL-4, противоречивы и нуждаются в уточнении (Sellebjerg F. et al., 1996; van Boxel-Dezaire A. et all, 1997).

Действие провоспалительных цитокинов в очагах демиелинизации проявляется в активации глиальных клеток, моноцитов, и стимуляции экспрессии клетками молекул, опосредующих апоптотические процессы (Fas-антигена, FasL, TNF-R1). В экспрессии этих молекул участвуют все клетки, вовлеченные в демиелинизирующий процесс, что обуславливает дуализм апоптотических процессов в патогенезе PC. С одной стороны, апоптотическими механизмами могут элиминироваться клоны аутореактивных клеток, с другой стороны, процессы апоптоза могут приводить к гибели олигодендроцитов (Segal. В.М., Cross А.Н., 2000).

Значительная роль апоптоза в развитии РС определяет интерес к изучению баланса экспрессии Рав-антигена и РаэЬ клетками, участвующими в воспалении, прежде всего, СБ4+ и СБ8+ лимфоцитами. В этой же связи представляет интерес активность экспрессии ПМР-Ш иммунокомпетентными клетками периферической крови, в частности, моноцитами.

Несмотря на активное изучение иммунопатогенеза РС многие ключевые моменты до настоящего времени остаются неясными. В связи с тем, что в последние годы отмечается тенденция к «омоложению» возраста больных РС, приводящая к их ранней инвалидизации, увеличению частоты заболеваемости, расширению территории распространения рассеянного склероза, особую актуальность приобретает уточнение механизмов развития иммунопатологического процесса, характерных для различных стадий заболевания и периодов клинических проявлений.

В связи с вышеизложенным была сформулирована цель исследования:

Выявить наиболее значимые показатели иммунитета, отражающие характер течения и активность иммунопатологического процесса при рассеянном склерозе.

Для достижения цели были сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови больных РС с прогредиентным и ремиттирующим течением заболевания во время обострения и ремиссии, оценить экспрессию иммунокомпетентными клетками активационных маркеров и костимуляторных молекул.

2. Охарактеризовать активность процессов апоптотической гибели клеток иммунной системы путем определения экспрессии Раз-антигена и БавЬ на СБ4+ и СБ8+ лимфоцитах, ТИР-Ш на моноцитах больных РС.

3. Выявить особенности продукции цитокинов и их рецепторов клетками периферической крови в зависимости от варианта течения заболевания.

4. Изучить пролиферативную активность лимфоцитов больных РС на разных этапах болезни в ответ на стимуляцию митогенами и специфическим антигеном.

Научная новизна.

Впервые получены результаты, выявляющие особенности развития иммунопатологического процесса при ремиттирующем и прогредиентном течение РС.

Изучены особенности экспрессии НЬАОЯ и костимуляторных молекул (С040 и С040Ь) лимфоцитами периферической крови больных РС с различными вариантами течения болезни, а так же характер экспрессии молекул (Раз-антиген, РавЬ, ТЫР-Ш), опосредующих элиминацию активированных клонов клеток.

Впервые проведено комплексное исследование изменений продукции цитокинов и экспрессии их рецепторов клетками периферической крови больных рассеянным склерозом с прогредиентным и ремиттирующим течением заболевания, как во время обострения, так и в ремиссию.

Сравнительный анализ показателей клеточного и гуморального иммунитета и активности заболевания позволил оценить наблюдаемые изменения как способствующие развитию патологического процесса, так и протективные для пациентов.

Практическая значимость.

Полученные сведения об изменениях субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови больных PC, активности экспрессии ими активационных маркеров, продукции цитокинов и их рецепторов в зависимости от формы заболевания могут быть использованы как дополнительные дифференциально-диагностические критерии при уточнении типа течения PC.

Оценка изменений субпопуляционного состава лимфоцитов, спонтанной продукции провоспалительных цитокинов (TNFa, IFNy), спонтанной пролиферативной активности клеток позволяет прогнозировать развитие клинических симптомов обострения и может быть использована для мониторирования состояния пациентов с ремиттирующим PC.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В периферической крови пациентов с рассеянным склерозом независимо от варианта течения заболевания сохраняется постоянная напряженность иммунитета, которая проявляется в высокой продукции провоспалительных цитокинов и активной экспрессии молекул, участвующих в представлении антигена Ти В-лимфоцитами.

2. У больных с прогредиентным течением рассеянного склероза в периферической крови преобладают признаки развития иммунного ответа по Т-хелперному 1 пути, в то время, как у больных с ремиттирующим PC отмечаются признаки разаития иммунного ответа по Т-хелперному 2 пути.

3. При выходе пациентов в ремиссию возрастает экспрессия ILIO Т-хелперами, отмечается активация процессов, направленных на элиминацию аутореактивных клонов (увеличение количества CD8+CD95+ и CD14+TNF-R1+ клеток).

ВЫВОДЫ.

1. В периферической крови пациентов с рассеянным склерозом независимо от варианта течения заболевания сохраняется постоянная напряженность иммунитета, которая проявляется в активной экспрессии молекул HLADR зрелыми Т-клетками, костимуляторных молекул CD40 и CD40L Ви Т-лимфоцитами, в высокой продукции провоспалительных цитокинов (IFNy, TNFcc, IL-6).

2. У больных с лрогредиентным течением рассеянного склероза отмечается снижение количества зрелых Т-лимфоцитов (CD3+), достоверное увеличение количества клеток не экспрессирующих кластеры дифференцировки основных субпопуляций лимфоцитов, что связано с нарушением ресинтеза поверхностных маркеров. В этой группе больных отмечается наиболее активная экспрессия HLADR Т-клетками.

3. У пациентов с ремиттирующим PC отмечается значительное повышение экспрессии IL-4R В-клетками и увеличение субпопуляции В-лимфоцитов. Во время обострения отмечается максимальное количество CD40+ В-клеток, а также снижение количества цитотоксических (CD8+) лимфоцитов, повышение иммунорегуляторного индексаповышение спонтанной пролиферации лимфоцитов и нестимулированной продукции провоспалительных цитокинов (TNFa, IFNy, IL-6) in vitro.

4. При выходе пациентов с ремиттирующим течением РС в ремиссию возрастает экспрессия 1Ь-10 Т-хелперами, отмечается активация процессов, направленных на элиминацию аутореактивных клонов специфических цитотоксических лимфоцитов и активированных моноцитов (увеличения количества СБ8+С095+ и СВ14+Т№Ч11+ клеток).

5. Увеличение количества №С-клеток в периферической крови пациентов с ремиттирующим РС во время ремиссии имеет протективное значение, поскольку эти клетки активно экспрессируют БазЬ, участвуя в элиминации активированных клеток периферической крови, но не проникают в очаги демиелинизации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Иммунологические обследования пациентов с рассеянным склерозом должны проводиться в динамике. При оценке иммунограмм больных РС необходимо учитывать результаты предыдущих исследований, сопоставляя полученные данные, в первую очередь, с иммунологическими показателями пациента во время стойкой ремиссии.

2. Клинико-лабораторными маркерами развития обострения рассеянного склероза являются: повышение иммунорегуляторного индексаувеличение содержания в сыворотке и спонтанной продукции №N7, ТЫБа, 1Ь-6- повышение экспрессии НЬАОЯ Т-клетками (СБЗ+НЬАОК+), увеличение спонтанной пролиферации лимфоцитов.

3. Снижение иммунорегуляторного индекса до нормальных значений, повышение количества В-лимфоцитов и №С-клеток в периферической крови, снижение спонтанной пролиферации лимфоцитов свидетельствуют о выходе пациента с РС в ремиссию.

Показать весь текст

Список литературы

  1. А.Н., Панкратов Е. В. Способ определения активности патологического процесса у больных рассеянным склерозом // Пат. 2 116 651.- 1998.-бюл. № 21.
  2. Г. Н., Калинина Н. М., Акимов С. Б., Давыдова Н. И. Иммунопатогенетические различия ремиттирующего и прогредиентного рассеянного склероза. // Иммунология. 2000. — № 3. -С.41−43.
  3. Е.И., Беляева И. А., Чехонин В. П., Демина Т. Л. Клинико-иммунохимическая характеристика ремиттирующего течения PC // Вестн. РАМН. 1999. — № 7. — С. 40−45.
  4. Е.И. Неврология и нейрохирургия. М., 2000. — 418 с.
  5. Е.И., Демина Т. Л., Бойко А. Н. Рассеянный склероз. М., 1997. -463 с.
  6. Т. Л. Бойко А.Н. Особенности клиники и иммунопатогенеза рассеянного склероза и неврологических проявленй СПИДа. // В: Актуальные проблемы неврологии. 1989. — С. 214−217.
  7. С.А., Калинина Н. М. Иммунология для врача. С-Пб., -1998.-С. 117.
  8. Г. Н., Магаева C.B. Нейроиммунопатология. М., 1997. — 68 с.
  9. Д.И. Клиническое значение определения антител к ОБМ у больных PC, ретробульбарным невритом и их здоровых родственников: Автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.13. М., 1992. -24 с.
  10. Ю.Ланг Н. Р. Стимуляция лимфоцитов. М.: Медицина, 1976. — 288 с. 11 .Ройт А., Бростофф Д., Мейл Д. Иммунология: пер. с англ. М. — 2000. -С. 118.
  11. Г. Иммунологические методы. М., 1987. — 303 с.
  12. С.Б. Патогенез рассеянного склероза: иммуностимуляция илииммунодефицит. // Иммунология. 1994. — 2, 9−17.
  13. В.П., Турина О. И., Дмитриева Т. Б. и др. Основной белок миелина: Строение, свойства, функции, роль в диагностике демиелинизирующих заболеваний // Вопросы мед. химии. 2000. — № 6.-С. 13.
  14. А.А. Основы иммунологии. 1999. — 607 с.
  15. Achiron A., Miron S., Zeitun I. et al. Cytokine production is increased in multiple sclerosis patients // Eur. Cytokine Netw. 1998. — Vol.9, N 3. — P. 501.
  16. Aderka D., Le J., Vilcek J. IL-6 inhibits lipopolysaccharide-induced tumor necrosis factor production in cultured human monocytes, U937 cells, and in mice // J. Immunol. 1989. — Vol.143. — P. 3517−3523.
  17. Akdis C.A., Blaser K. IL-10-induced anergy in peripheral T-cell and reactivation by microenviromental cytokines: two key steps ion specific immunotherapy // FASEB J. 1999. — Vol. 13. — P. 603−609.
  18. Alderson M.R., Tough T.W., Davis-Smith T. et al. Fas ligand mediates activation-induced cell death in human T cell lymphocytes // J. ExP. Med. -1995.- Vol.181.-P.71.
  19. Amano Y., Lee S., Allison A. Inhibition of glucocorticoids of the formation of interleukin-lb and interleukin-6: mediation by decreased mRNA stability // Mol. Pharmacol. 1992. — Vol.43. — P.176−182.
  20. B. 1995. The role of cytokines in multiple sclerosis // Neurology. -Vol.45, suppl.6. P. 54.
  21. Assoian R.K., Fleuurdelys B.E., Stevenson H.C. et al. Expression and secretion of type P transforming growth factor by activated human macrophages // Prac. Natl. Acad. Sci. USA. 1987. — Vol. 84. — P. 60 206 024.
  22. Bacrwald K.D., Popko B. Effects of interferon-gamma in cultured human glial cells // J. Neurochem. 1997. — Vol. 69. — P.37
  23. Badovinac V., Mostrarica S.M., Stosic-Grujicic S. et al. The effects of recombinant interleukin-lR antagonist (rlL-lra) on the adoptive transfer of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in rats // Neuroimmunology. 1995. — Vol. 1. — P. 13.
  24. Balashov K., Smith D., Khonry S. Increased IL-12 production in progressive multiple sclerosis: induction activated CD4+ T-cells via CD40L // Proc. Nat. Acad. Sci. 1997. — Vol. 83. — P. 2462−2468.
  25. Balashov K.E., Comabella M., Ohashi T. et al. Defective regulation of IFNy and IL-12 by endogenous IL-10 in progressive multiple sclerosis // Neurology. 2000. — Vol.55, N2. — P. 192−198.
  26. Balashov K.E., Rottman J.B., Weiner H.L., Hancock W.W. CCR5+ and CXCR3+ T cells are increased in multiple sclerosis and their ligands MIP-la and IP-10 are expressed in demyelinating brain lesions // Proc. Natl. Acad. Sci. 1999. — Vol.96. — P.6873−6878.
  27. Barkhof F., Frequin S.T., Hommes O.R. A correlative traid of gadolinium-DTPA MRI, EDSS and high-dose intravenous methylprednisolone // Neurology. 1992. — Vol.42. — № 1. — P.63−67.
  28. Barna B.P., Estes M.L. Human astrocyte growth regulation: IL-4 sensitivity and receptor expression // J. Neuroimmun. 1995. — Vol. 60. — P.75−81.
  29. Baron W., Metz B., Hoekstra D., de Vries H. PDGF and FGF-2 signaling in oligodendrocyte progenitor cells: regulation of proliferation anddifferentiation by multiple intracellular signaling pathways // Mol. Cell Neurosis. 2000. — Vol. 15. — P. 314−329.
  30. Beck J., Rondot P., Catinot L. et al. Increased production tumor necrosis factor precedes clinical manifestation in multiple sclerosis: do cytokines trigger off exacerbations? // Acta Neurol. Scand. 1988. — Vol.78. — P.318.
  31. Becker S., Riecks M., Epplen C., Kabelitz D., h #p. yS-T-cells and activation patterns in relapsing-remitting multiple sclerosis. // Multiple sclerosis: clinical and ladoratory rsearch. 1997. — Vol.3 — № 5. — P. l 16.
  32. Beniac D.R., Wood D.D., Palaniyar N. Interaction between levels of proinflammatory cytokines production and serum concentration of neurospecific proteins as a marker of BBB damage in MS. // J. Struct. Biol.- 2000 Vol.129, N 1. — P.80−95.
  33. Bertolotto A., Iudicello M., Manzardo E. et al. TNFa mRNA in peripheral blood mononuclear cells of relapsing-remitting MS patients correlates with clinical activity // Europ. J. of Neurol. 1996. — Vol.3, suppl. 4. — P.36−38.
  34. Bonetti B., Raine C.S. Multiple sclerosis: oligodendrocytes display cell death-related molecules in situ but do not undergo apoptosis // Ann. Nevrol.- 1997.-Vol.42.-P. 74−84.
  35. Bongioanni P., Lombardo F., Moscato G. et al. T-cell interleukin-6 receptor binding in interferon-beta-lb-treated multiple sclerosis patients // Eur. J. Neurol. 2000. — Vol. 7, N 6. — P. 647−653.
  36. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone morrow // Scand. S. Clin. Lab. Investig. 1968. — Vol.76. -P.1092−1097.
  37. Brokstad K.A., Page M., Nyland H. Cytokine profile of maltiple sclerosis patientis // Acta Neurol. Scand. 1994. — Vol. 89, N 6. — P. 407−411.
  38. Campbell L.L., Stalder A.K., Pagenstecher Y.A.A., Asensio V.C. Transgenic models to study the actions of cytokines in the CNS. // Neuroimmunomodulation. 1998. — Vol.5, N 3−4. — P. 126−135.
  39. Cannella B., Raine C.S. The adhesion molecule and cytokine profile of maltiple sclerosis lesions // Ann. Neurol. 1995. — Vol. 37. — P. 424−435.
  40. Chabot S., Yong V.W. Interferon beta-lb increases interleukin-10 in a model of T cell microglia interaction // Neurology. — 2000. — Vol.55, N10. -P. 1497−1505.
  41. Chabot S., Williams G., Yong V.W. Microglia production of TNF-a is induced by activated T-lymphocytes involvement of VLA-4 and inhibition by interferonp-lb // J. Clin. Invest. 1997. -Vol. 100. — P. 604−608.
  42. Chalon M.P., Sindic C.J.M., Laterre E.C. Serum and CSF levels of soluble interleukin-2 receptors in MS and other neurological diseases: a reappraisal // Acta Neurol. Scand. 1993. — Vol. 87. — P.77−82.
  43. Chechonin V. P, Deomina T.L., Beliaeva I.A. et al. Interaction between levels of pro-inflammatory cytokines production and serum concentration of neurospecific proteins as a marker of BBB damage in MS // Multiple sclerosis. 1997. — Vol. 2. — P.133.
  44. Chofflon, Roth S., Juillard C. Tumor necrosis factor production capacity in multiple sclerosis // Europ. Cytokine Network. 1997. — Vol.8, N3. — P.253−257.
  45. Chung I.Y., Benveniste E.N. Tumor necrosis factor-a production by astrocytes. Induction by lypopolysaccharide, IFNy and IL-1 (3 // J. Immunol. 1990. -Vol. 144. — P. 2999−3007.
  46. Comi, M., Leone M., Bonissoni S., et al. Defective T cell Fas function in patients with multiple sclerosis // Neurology. 2000. — Vol.55, N 7. — P. 921−927.
  47. Czlonkowska A., Paz A., Fiszer U., Zaborski J., Czlonkowski A. Phenotyping analysis of leukocytes in patients with multiple sclerosis // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1997. — Vol. 3, N 5. -P.110.
  48. D’Souza S.D., Bonetti B., Balasingam V. et al. Multiple sclerosis: Fas signaling in oligodendrocyte cell death // J. Exp. Med. 1996. — Vol. 184. -P. 2361−2370.
  49. Dayer J.M., Burger D. Interleukin-1, tumor necrosis factor and their specific inhibitors // Eur. Cytokine Netw. 1994 — Vol.5, N6. — P.563−571.
  50. Dinarello C.A. The role of interleukin-1 in disease // New Advances on Cytokines.-NewYork, 1992.-P. 303−313.
  51. Dinarello C.A. The biological properties of interleukin-1 // Eur. Cytokine Netw. Vol.5, N6. — 1994. — P.517−531.
  52. Djordjevic D., Jovicic A., Kataranovski M. et al. Interleukin-10- possible immunomodulatory role in multiple sclerosis patients // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1997. — Vol. 3, N 5. — P.314.
  53. Dowling P., Shang G., Raval S. et al. Involvement of the CD95 (APO-lFas) receptorMigand system in multiple sclerosis brain. // J. Exp.Med. -1996. Vol.184.-P. 1513−1518.
  54. Femstein G.Z., X. Wang, F.C. Barone. IL-Ira production in central nervous system in multiple sclerosis // Multiple sclerosis. 1998. — Vol.4, N.6. -P.313.
  55. Fishman S., Hobbs K. IL-lra stimulates production of IL-4 // Cytokines / Ed by A. Mire-Sluis, R. Thorpe. 1998. — Chapter 7. — P.103−115.
  56. Fleisher B., Marquardt P., Poser S., Kreth H.W. Phenotypic markers and functional characteristics of T-lymphocyte clones from cerebrospinal fluid in multiple sclerosis. // J. Neuroimmunol. 1984. — Vol. 7. — P. 151−162.
  57. Fluckiger G. Interleukin-10 // Cytokines / Ed by A. Mire-Sluis, R. Thorpe. 1998. — Chapter 18. — P.234−237.
  58. Gata J.M., Dinca L. Dinamics of CD4, CD8 and CD4 subpopulations during relaps versus remitting in MS patients // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research 1999. — Vol. 7, N 4. — P.514.
  59. Gehr G., Gentz R., Brockhaus M. et al. Both tumor necrosis factor receptor types mediate proliferative signals in human mononuclear cells activation // J. immunol. 1992. — Vol.149. — P.911−917.
  60. Gerosa F., Paganin C., Peritt D. et al. Interleukin-12 primes human CD4 and CD8 T-cell clones for high production of both interferon-y and interleukin-10 // J. Exp. Med. 1996. — Vol. 183. — P. 2559−2569.
  61. Goldman M., Stordeur P. Interleukin-10 as an anti-stress cytokine // Eur. Cytokine Netw. 1997. — Vol. 8, N.3. — P. 301−302.
  62. Hafler D.A., Hemler M.E. Christenson L. et.al. Investigation of in vivo activated T cells in multiple sclerosis and inflammatory central nervous system diseases. // Clin. Immunol. Immunopatol. 1985. — Vol. 37. — P. 163−171.
  63. Haggiag S., Chebat J., Revel M. Induction of myeline gene expression in cell culture by IL-6rReceptor-IL-6 chimera // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1999. — Vol.5. — P. 53.
  64. Haviv R., Stein R. Neuronal expression of TNF-R. 11 J. Neurosci. Res. -1998.-Vol. 52.-P. 380−389.
  65. Hayashi T., Morimoto C., Burks J.S. et al. Dual label immunocytochemistry of the active multiple sclerosis lesions: major histocompatibility complex and activation antigens. // Ann. Neurol. — 1988. -Vol. 24.-P. 523−531.
  66. Hillert J., W.-X. Huang Y.-P. Jin. Cytokine network analysis in multiple sclerosis. Journal of neurological sciences // Abstract of the XVII world congress of neurology. London, 2001. — Vol.187, suppl.l. — P. 269.
  67. Hohlfeld R., Lucas K. Cytokine networks in multiple sclerosis //Neurology.- 1994. Vol.45, suppl.6. — P. 1.
  68. Inoges S., Merino J., Bandres E. et al. Cytokin flow cytometry differentiates the clinical status of multiple sclerosis patients // Clin, and Exper. Immunol.- 1999. -Vol.115, № 3.-P.521−535.
  69. Jander S., Stoll G. Differential induction of IL-12 IL-18 and IL-lbeta converting enzyme mRNA in experimental autoimmune encephalomyelitis of the Lewis rat // J. Neuroimmunol. 1998. — Vol.91. — P. 93.
  70. Jeannin P., Delneste Y., Seveso M. et al. IL-12 synergizes with IL-2 and other stimuli in inducing IL-10 production by human T cells // J. Immunol. -1996.-Vol. 156.-P. 3159−3165.
  71. Johnson D., Sato S., Quarles R.H. et al. Quantitation of myelin-associated glycoprotein in human nervous tissue from controls and multiple sclerosis patients. // Neurochem. 1986. — Vol. 46. — P. 1086−1093.
  72. Joyce D.A., Steer J.H. Tumor necrosis factor a and interleukin-la stimulate late shedding of p75 TNF receptor but not p55 TNF receptor from human monocytes // J. of interferon and cytokine research. 1995. — Vol.15. — P. 947−954.
  73. Ju S.-T., Panka D.J., Cui H. Fas (CD95)Fas-L interactions required for programmed cell death after T cell activation // Nature. 1995. — Vol. 373. — P. 444.
  74. Jurewicz A., Matysiak M., Walczak A. et all. Signal transduction pathways in glial cells after TNF stimulation // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1999. — Vol.5. — P.24.
  75. Jurewicz A.M., Walczak A.K., Selmaj K.W. Glial cells in multiple sclerosis: phenotype and cytokine profile // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1999. — Vol.5. — P.28.
  76. Kishimoto T. The biology of interleukin-6 // Blood. 1989. — Vol.74. — P.l.
  77. Kohno K., Kataoka J., Ontsuki T. et al. IFN-gamma-inducing factor (IGIF) is a costimulatory factor on the activation of Thl but not Th2 cells and exerts its effects independently of IL-1 // J. Immunol. 1997. — Vol.158. — P. 1541.
  78. Kouwenhoven M, Teleshova N., Ozenci V. et al. Monocytes in multiple sclerosis: phenotype and cytokine profile // J. Neuroimmun. 2001. — Vol. 112, N1−2.-P. 197−205.
  79. Kraus J., Fischer O., Kuehne B.S. et al. Diurnal changes of common immunological markers in the serum of MS patients and healthy donors -preliminary results // Abstract of the XVII world congress of neurology. -London, 2001. Vol.187, suppl.l. — P. 273.
  80. Lamers K.J., van Engelen B.G., Gabreels F.J. Variants of immune disorders in various forms of multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand. 1995. — Vol. 92, N3.-P. 247−251.
  81. Lassman H. Blood-brain barrier and cell adhesion molecules // J. Neuroimmunology. 1995. — Vol. 34, suppl. 1. — P. 312−318.
  82. Lassman H. Mechanisms of demyelination in multiple sclerosis // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1999. — Vol.5. — P.2.
  83. Lily O., Vincent A., Lourence N., Palace J. Serum autoantibodies against a neuronal cell line correlate with disability in MS. // J. neurol. scien. 2001. -Vol.187, suppl.l.-P. 265.
  84. Lindberg R, De Groot C J.A., Montagne L. et al. Matrix Metalloproteinases, but not their endogenous ingibitors TIMPs and CSF cells of MS patients // J. neurol. scien. 2001. — Vol.187, suppl.l. — P. 263.
  85. Lindberg R. Matrix Metalloproteinases in the brain tissue and CSF of MS // J. neurol. scien. 2001. — Vol.187, suppl.l. -P.262.
  86. Lindsay R.M. Role of neurotrophins and trk receptor in the development and mainte-nance of sensory neurons: an overview // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 1996. — Vol. 351. — P.60.
  87. Link J., Sodderstorm, T. Olsson B. Hojeberg. Increased TGFJ3, IL-4 and IFNy in multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1994. — Vol.36. — P.379.
  88. Lissyani N.I. Variants of immune disorders in various forms of multiple sclerosis. // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1997. -Vol.3, N5.-P. 64.
  89. Loddick S.A., Wong M., Bongiorno P.B. et al. Endogenous interleukin-1 receptor antagonist is neuroprotective // J. Biochem. and Biophys. Res. Commun. 1997. — Vol. 234, N 1. — P.211−215.
  90. Losy J., Niezgoda A. Increase of IL-18 in patients with multiple sclerosis and its relation to brain MRI activity // J. neurol. scien. 2001. — Vol.187, suppl. 1. — P. 273.
  91. Malyark M., Smith M.F., Abel A.A. et all. The differential production of three forms of IL-IRa by human neutrophils and monocytes // J. Immunol. -1998. Vol. 4. — P.2004−2010.
  92. Manual of flow cytometry // Abstract of the X world congress of laboratory reseurch. 1999. — Mainz. — P.72.
  93. Marin V., Bensa P., Kaplanski G. Augmented expression of TNFa and lymphotoxin in mononuclear cells in MS and optic neuritis. // Eur. Cytok. Netw. 1998. — Vol.9, N.3. — P. 501.
  94. Marz P., Cheng J.-G., Gadient R.A. et al. Sympathetic neurons can produce and respond to interleukin 6 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. -Vol.95.-P. 3251−3256.
  95. Massaro A.R., Soranzo C., Carvenale A. et al. The ciliary neurothrophic factor (CNTF) in CSF from multiple sclerosis patients // Neuroimmunology. 1995. — Vol.1. — P. 12.
  96. Matsuda M., Tsukada N, Miyagi K., Yanagisawa N. Increased levels of soluble tumor necrosis factor receptor in patients with multiple sclerosis and HTLV-1-associated myelopathy // J. Neuroinnunol. 1994. — Vol. 52. -P. 33.
  97. Micallef M.J., Ontsuki T., Kohno K. et al. IFN-gamma-inducing factor enhances Thl cytokine production by stimulated human T cells: synergism with IL-12 for IFN-gamma production // Eur. J. Immunol. -1996.-Vol.26.-P. 1647.
  98. Miron S., Noy S., Rotestein Z., Achiron A. Concomitant analysis of TNF-a and IL-6 increase the sensitivity and improve the defection of ralapses in multiple sclerosis // Multiple sclerosis. 1997. — Vol. 2. — P. 314.
  99. Miron S., Zeitun I., Barak Y. et al. TNF-a and IL-6 serum levels as markers of relapse detection in multiple sclerosis patients // Eur. Cytokine Netw. 1998. — Vol.9, N3. — P. 337.
  100. Moller P., Koretz K., Leithauser F. et al. Expression APO-1 (CD95), a member of the NGFTNF receptor superfamily, in normal and neoplastic colon epithelium // Int. J. Cancer. 1994. — Vol. 57. — P. 371−377.
  101. Multiple sclerosis / Ed by W. Donald Paty, C.George. Philadelphia, 1998. — 648 p.
  102. Navicas V., He B., Link J. et al. Angmented expression of TNFa and lymphotoxin in mononuclear cells in MS and optic neuritis // Braine. -1996.-Vol.119.-P. 213.
  103. Norton W.T., Cammer WIsolation and characterization of myelin // Myelin / Ed by P. Morell. New York, 1984. — P. 147−195.
  104. Ohta M., Ohta K., Ma J. Clinical and analytical evalution of enzyme immunoassay for myelin basic protein in cerebrospinal fluid. // Clin Chem, 2000. Vol. 46, N 9. — P. 1326−1330.
  105. Olsson I., Gatanaga T., Guluberg U. et al. Tumor necrosis factor (TNF) binding proteins (soluble TNF-receptor forms) with possible roles in inflammation and malignancyEur // Cytok. Netw. 1993. — Vol.4. — P. 169.
  106. Olsson T., Wang W.Z., Hojeberg B. et al. Lymphocytes in MS determined by antigen-induced secretion of interferon gamma // J. Clin. Invest. 1990. — Vol.86. — P.981.
  107. Ortiz-Arduan A., Danoff T.M., Kalluri R. et al. Regulation of Fas and Fas-L expression in cultured murine renal cells and in the kidney during endotoxemia // Am. J. Physiol. 1996. — Vol. 271. — P. l 193−1201.
  108. Perez-Vicente J.A., Minguela A., Alvares-Lopez M.R. et al. Th2 cytokine patterns in multiple sclerosis // Europ. J. of immunol. 1996. -Vol.3, suppl. — P.4−47.
  109. Poehlau D., Rieks M., Alberti T. et al. Th-1 and Th-2 type cytokine producting peripheral blood mononuclear cells of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis // Multiple sclerosis. 1997. — Vol. 2. — P. 313.
  110. Pouly S., Becher B., Blain M., Antel J.P. Interferon-g modulates human oligodendroglial susceptibility to Fas-mediated apoptosis // J. Neuropatol. Exp. Neurol. 2000. — Vol. 59. — P. 280−286.
  111. Raine C.S., Bonetti B., Cannella B. Multiple sclerosis: expression of molecules of the tumor necrosis factor ligand and receptor families in relationship to demyelinated plaque // Rev. neurol. (Paris). 1998. — Vol. 154, N8−9.-P. 577−585.
  112. Reunanen M.I. Lymphocyte stimulation and viral antibodies synthesis in cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis // Acta Univ. Oui. -Neurologica. 1982. — Vol. 8. — P. 1−56.
  113. Rieckmann P., Albrecht M., Kitze B. Cytokine mRNA levels in mononuclear blood cells from patients with multiple sclerosis // Neurology. 1994.-Vol.44.-P.1523.
  114. Rieckmann P., Albrecht M., Kitze B. et al. Tumor necrosis factor-a messenger RNA expression in patients with MS is associated with disease activity // Ann. Neurol. 1995. — Vol.32. — P.82.
  115. Rieckmann P., Martin S., Weichselbraun I. et al. Serial analysis of circulating adhesion molecules and TNF receptor in serum from patients with multiple sclerosis: cICAM is an indicator for relapse // Neurology. -1994.-Vol.44.-P. 2367.
  116. Rieks M., Bode A., Schilling P. et al. Intracellular Thl- and Th2-type cytokines in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis a longitudinal study // Euro P. J. of Neurol. — 1996. — Vol.3, suppl.4. — P.42−90.
  117. Robinson D. Shibuya K., Mui A. et al. IGIF does not drive Thl development but synergizes with IL-12 for IFNgamma production and activates IRAK and NfkappaB // Immunity. 1997. — Vol.7. — P. 571.
  118. Rodriguez C.F., Lucchinetti C.F. Is apoptotic death of the oligodendrocyte a creitical event in the pathogenesis of multiple sclerosis? //Neurology. 1999.-Vol. 53, N 6. — P.1409−1414.
  119. Rose-John S., Marz P., Ficher M. et al. IL-6 and soluble IL-6 receptor are potent stimulators of hematopoietic and neuronal cells in vitro and in vivo // Eur. Cytok. Netw. 1998. — Vol.9, N.3. — P. 328.
  120. Sabelko-Downes K.A., Cross A.H., Russell J.H. J Dual role for Fas Ligand in the initiation of and recovery from experimental allergic encephalomyeliti // Exp. Med. 1999. — Vol.18. — P. 1195−1205.
  121. Sasaki H., Pollard R.B., Schmitt D., Suzuli F. Transforming growth factor pin the regulation of immune response // Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. — Vol. 65. — P. 1−9.
  122. Sawada M., Sazumura A., Hosoya H. et al. Interleukin-10 inhibits both the production of cytokines and expression of cytokines receptors in microglia // J. Neurochem. 1999. — Vol. 72. — P. 1466−1471.
  123. Schneider H., Prossi F., Balschun D. et al. A neuromodulatory role of interleukin-ip in hippocampus // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. -Vol.95. — P.7778−7783.
  124. Scholz C., Kurt T., David E. Anderson, Gordon J. Freeman and David A. Hafler. Expansion of autoreactive T cells in multiple sclerosis is independent of exogenous B7 costimulation // J. Immunol. 1998. — Vol. 160.-P. 1532−1538.
  125. Schonrock L.M., Galowski G., Rruck W. IL-6 expression in early multiple sclerosis lesions. // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1999. — Vol.5. — P.4.
  126. Segal. B.M., Cross A.H. Fas (l) track to apoptosis in multiple sclerosis: TNF receptor may suppress or potentiate CNS demyelination // Neurology. 2000. — Vol. 55, N 7. — P. 906−907.
  127. Sellebjerg F., Bendtzen K., Christiansen M., Frederiksen J. Cytokines and soluble IL-4 receptor in patients with acute optic neuritis and multiple sclerosis // Europ. J. Neurol. 1996. — Vol.3, suppl. 4. — P.31.
  128. Sellebjerg F., Christiansen M., Nielsen P.M. Cytokines and apoptosis in patients with multiple sclerosis // Multiple Sclerosis: clinical and laboratory research. 1998. — Vol. 4, N 6. — P. 475−479.
  129. Selmaj K., Raine C. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte demage in vitro // Ann Neurol. 1988. — Vol. 23. — P. 33 946.
  130. Sharief M.K., Semra Y.K., Seidi O.A. The FLIP side of multiple sclerosis // J. neurol. scien. 2001. — Vol.187, suppl.l. — P. 252.
  131. Shrikant P., Benveniste E.N. The central nervous system as an immunocompetent organ: role of glial cells in antigen presentation // J. Immunol.- 1996.-Vol. 157.-P. 1819−1822.
  132. Sindic CJ., Van Laere V., Monteyne P. Cytokine mRNA expression in CSF and peripheral blood mononuclear cells in multiple sclerosis // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1997. — Vol.3, N.5. -P. 32.
  133. Sipe K.J., Srisawasdi D, Dantzer R, Kelley K.W. Weyhenmeyer J.A. An endogenous 55 kDa TNF receptor mediates cell death in neural cell line. // Brain Res. Mol. Brain. Res. 1998. — Vol. 38. — 222−232.
  134. Sommer N. Heterogeneus cellular composition of cerebrospinal fluid in MS // Hemmer. 2001. — Vol.187, suppl.l. — P.268.
  135. Spuler S., Yousry T., Scheller A. et al. Multiple sclerosis: prospective analysis of TNF-a and 55kDa TNF receptor in CSF and serum in correlation with clinical and MRI activity // Neuroimmunol. 1996. — Vol. 66.-P. 57.
  136. Steinman L. Multiple sclerosis: a coordinated imunological attack against myelin in the central nervous system // Cell. 1996. — Vol.85. — P. 299−302.
  137. Taga T., Kishimoto T., Akira S. Cytokine signal transduction // Cell. 1994. — Vol. 76. — P. 241−251.
  138. Tanaka M., Suda T., Haze K. et al. Fas ligand in human serum // Nat. Med. 1996.-Vol. 2.-P. 317.
  139. Thompson A.J., Brazil J., Feighery C. Multiple sclerosis: analysis of cellular composition of cerebrospinal fluid // Acta Neurol. Scand. 1985. -Vol. 72, N6.-P. 577−583.
  140. Thomson A. The handbook of cytokines. London: Academic Press, 1994. 465 p.
  141. Tjuvajev J. Gansbacher B., Beattie B. et al. RG-2 glioma growth attenuation and severe braine edema caused by local production of interleukin 2 and interferon-y // Cancer Res. 1995. — Vol. 55. — P. 19 021 910.
  142. Traugott U., Lebon P. Multiple sclerosis: Involvement of interferons in lesion patogenesis // Ann. Neurol. 1988. — Vol. 24. — P. 243−251,
  143. Traugott U. Multiple sclerosis: relevance of class I and class II MNC-expressing cells to lesion development // J. Neuroimmunol. 1987. -Vol.16.-P. 283−302.
  144. Trinchieri G. Biological properties and therapeutic applications of interleukin-12 // Eur. Cytok. Netw. 1997. — Vol.8, N.3. — P. 305.
  145. Van der Veen, Stohlman 11−10 expression in EAE // Cytokines / Ed by Mire-Sluis A., Thorpe R. 1998. — Chapterl8. — P.234−237.
  146. Van Oosten B.W., Barkhof F., Von Blomberg B.M.E. Correlating cytokine production and MRI disease activity in MS patients // Europ. J. Neurol. 1996. — Vol.3, suppl.4. — P. 6.
  147. Van Snick J. Interleukin-6 an overview // Annu Rev. Immunol. -1990. Vol.8. — P.253−278.
  148. Walczak A., Mycko M., Selmaj L. Spontaneous apoptosis of lymphocytes in multiple sclerosis // Abstract of the XVII world congress of neurology. London, 2001. — Vol.187, suppl.l. — P. 272.
  149. Wang X., Chen M., Wandinger K.P. et al. IL-12 production in peripheral blood mononuclear cells in an IL-10-dependent mechanism: relevance to IFN-beta-lb therapeutic effectc in multiple sclerosis patients // JJmmunol. -2000.-Vol.165, N 1.-P. 548−57.
  150. Warren K.G. Catz I. Autoantibody in peritheral blood multiple sclerosis patients // J.Neuroimmunol. 1993. — Vol. 43, N 1. — P. 87−96.
  151. Warren K.G. Catz I., Jobuson E., Mielke B. Anti-myelin basic protein and anti-proteolipid protein specific forms of multiple sclerosis // J.Neuroimmunol. 1994. — Vol.35, N 3. — P. 280−290.
  152. Warren S. and Warren K.G. Epidemiological features of two immunologicaly distinct forms of multiple sclerosis: anti-myelin basic
  153. MBP) associated MS vs anti-proteolipid (PLP) associated MS // Neuroimmunology. 1995, Vol. 43, suppl.l. — P.9.
  154. Wildbaum G., Youssef S., Grabie N., Karin N. Neutralizing antibodies to IFN-gamma-inducing factor prevent experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Immunol. 1998. — Vol.161. — P. 6368.
  155. Windhagen A., Anderson D., Carrizosa A. et al IL-12 induces human T-cells secreting IL-10 with IFNy. // J. Immunol. 1996. — Vol. 157. -P. 1127−1131.
  156. Windhagen A., Newcombe J., Dangond F. et al. Expression of costimulatory molecules B7−1 (CD80), B7−2 (CD86) and interleukin 12 cytokine in multiple sclerosis lesions // J. ExP. Med. 1995. — Vol. 19. — P. 783−1996.
  157. Wood D.D., Bilbao J.M., O’Connors P. Acute multiple sclerosis (Marburg type) is associated with developmentally immatyre myelin basic protein // Ann Neurol. 1996. — Vol.40, N 1. — P. 18−24.
  158. Xu X., Fu X.Y., Plate J., Chong A.S. IFN-gamma induced cell growth inhibition by Fas-mediated apoptosis: requirement of STAT1 protein for up-regulation of Fas and Fas-L expression // Cancer Res. 1998. — Vol. 58. — P. 2832−2837.
  159. Zhang L., Wang C., Radvanyi L.G., Miller R.G. Early detection of apoptosis in defined lymphocytes popylation in vivo // Blood. 1993. -Vol.81.-P.3091−3096.
  160. Zipp F., Weller M., Calabresi P. et al. Differential expression of soluble CD95 in subgroups of patients with multiple sclerosis // Multiple sclerosis: clinical and laboratory research. 1997. — Vol. 2. — P.312.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?