Заключение. 
Применение левовращающих изомеров сальбутамола в терапии бронхиальной астмы

Традиционно современные технологии производства лекарств обеспечивают получение рацемических смесей. Рацемической называют смесь из равных количеств двух энантиомеров, правои левовращающих. Вместе с тем, в настоящее время накоплено достаточно информации о различном воздействии на организм Rи S-энантиомеров лекарственных веществ. Как правило, основная фармакологическая активность рацемических препаратов связана с действием одного из энантиомеров. Второй — либо менее активен, либо проявляет другие фармакологические свойства. Яркий пример влияния пространственной конфигурации препарата на физиологическую активность — морфин. Вещество, содержащееся в естественном растительном сырье, является левовращающим изомером.

Введение

этого препарата животным и человеку вызывает выраженную и продолжительную аналгезию. Правовращающий изомер морфина обезболивающим эффектом не обладает. Аналогичная ситуация связана с действием инсулина — физиологическую активность проявляет только левовращающий изомер. Известны примеры использования рацемических препаратов, когда один из стереоизомеров оказывал выраженное токсическое действие, что приводило к трагическим последствиям. Наиболее драматический случай в истории фармакологии ХХ века касается транквилизатора талидомида. Левовращающий изомер препарата оказывал мощное седативное действие, а присутствующий в рацемической смеси в равных количествах правовращающий — вызывал тератогенный эффект, что привело к рождению тысяч детей с уродствами конечностей.

Различия фармакологического действия правои левовращающих изомеров обусловлены особенностями их абсорбции, распределения, метаболизма. Например, абсорбция в виде пассивного транспорта, которая определяется липофильностью и степенью ионизации молекулы, для стереоизомеров не имеет существенных различий. Тогда как активный транспорт Dи L-энантиомеров различается, что может привести к значительным колебаниям биодоступности активного ингредиента препарата. Известны стереоспецифические транспортные системы, которые обеспечивают перенос через клеточную мембрану энантиомеров только одного вида. Пример — аминокислота фенилаланин. Внутриклеточная концентрация ее L-изомера в 500 раз превышает таковую во внеклеточной среде. D-изомер этой системой не транспортируется вовсе. Это же касается и противоопухолевого препарата сарколизин, который является производным фенилаланина. Благодаря аминокислотной природе терапевтическую активность проявляет только левовращающая форма препарата.

Стереоспецифичными являются процессы поглощения лекарственных веществ. Классический пример — L-адреналин: его внутрисердечная концентрация в 11 раз выше, чем правовращающего изомера. Высокой стереоспецифичностью характеризуются рецепторные взаимодействия, в том числе процессы печеночного метаболизма, которые также определяются характером взаимосвязи лекарство-рецептор.

Отдельная проблема возникает при межлекарственных взаимодействиях каждого из энантиомеров при использовании рацемических препаратов. В основе такого взаимодействия, как правило, оказывается избирательное влияние на метаболизм одного из энантиомеров препарата. При различной биологической активности энантиомеров это может изменять силу действия лекарства и приводить к появлению нежелательных побочных явлений. Типичным примером подобного взаимодействия является непрямой антикоагулянт варфарин, используемый в виде рацемической смеси. Известно, что некоторые нестероидные противовоспалительные средства усиливают антикоагулянтное действие варфарина. Это объясняют их способностью вытеснять варфарин из связи с белками плазмы крови. Однако существует и другое объяснение, а именно — различное влияние нестероидных противовоспалительных средств на биотрансформацию Lи D-стереоизомеров варфарина. Следует отметить, что антикоагулянтное действие L-изомера варфарина в 5 раз превосходит эффект D-изомера. Противовоспалительные препараты избирательно тормозят метаболизм L-варфарина и, следовательно, селективно повышают концентрацию именно этого изомера в плазме крови, а значит, и антикоагулянтное действие препарата в целом.

В настоящее время только 15% лекарственных средств — это хирально чистые вещества, то есть состоящие из энантиомеров одного типа. Синтез таких лекарств стал возможен благодаря работам трех ученых-химиков — W.S. Knowles, R. Noyori и K.B. Sharpless, которые изобрели новый метод органического синтеза и предложили катализаторы для получения оптических изомеров. За открытия и достижения в области изучения «асимметричного биохимического синтеза и зеркального катализа» в 2001 г. ученые получили Нобелевскую премию в области химии. Это открытие имеет важнейшее значение для медицины, поскольку позволяет получить хирально чистые лекарственные препараты, эффективные при использовании более низких доз и с меньшим риском побочных реакций.

Сальбутамол — бета-2-адреномиметик — одни из наиболее назначаемых препаратов для лечения бронхиальной астмы. Лекарство характеризуется удачным сочетанием терапевтической эффективности и безопасности с уникальными фармакологическими свойствами.

До последнего времени сальбутамол использовали в виде рацемической смеси правои левовращающий изомеров. Однако в последнее время имеются данные о том, что R-изомер сальбутамола проявляет свойства бронхолитика, в то же время S-изомер проявляет прямо противоположные свойства: провоспалительное действие, увеличение гиперреактивности дыхательных путей, усиление бронхоспазма и, кроме того, он значительно медленнее метаболизируется.

В результате клинических исследований показано, что терапевтический эффект левасальбутамола в 4 раза выше, чем у рацемического сальбутамола. Эффект, эквивалентный сальбутамолу, левосальбутамол демонстрирует в дозе, равной 25% рацемической смеси. К тому же, ввиду отсутствия противодействующего S-изомера, при применении левосальбутамола наблюдается меньшее количество нежелательных явлений.

В заключение следует отметить, что создание хирально чистых лекарственных препаратов представляется перспективным научным направлением. Его внедрение в клиническую практику позволит, во-первых, использовать более низкие дозы препаратов без потери эффективности, а во-вторых, повысить безопасность и снизить риск побочных реакций при проведении терапии.

Зарегистрированные в США S-препараты сальбутамола по сравнению с рацемическими препаратами характеризуются достаточно высокой эффективностью и хорошей переносимостью.