Разработка технологии промышленного производства безметионинового интерферона альфа-2b и альфа-2a
Диссертация
Существует стандартный подход к культивированию штаммов-продуцентов BL21(DE3), при котором индуктором синтеза является ИПТГ (изопропил-|3−0−1-тиогалактопиранозид). Этот подход может применяться для тестирования штаммов в процессе разработки, но для использования в промышленности он малоэффективен — из-за низкого выхода продукта при такой схеме культивирования и высокой стоимости ИПТГ. Для… Читать ещё >
Содержание
- 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
- 1. 1. Семейство белков человеческого интерферона альфа
- 1. 2. Влияние наличия N-концевого метионина в молекуле интерферона 17 альфа-2 на свойства белка
- 1. 3. Существующие в настоящее время способы получения интерферона 19 альфа
- 1. 4. Современные требования к параметрам качества субстанции интерфе- 23 рона альфа
- 1. 5. Способы получения интерферона без N-концевого метионина в Е. col
- 1. 6. Технология получения рекомбинатных белков в Е. col
- 1. 7. Обеспечение безопасности получаемого препарата для пациента
- 2. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
- 2. 1. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
- 2. 2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
- 2. 2. 1. Разработка технологии производства безметионинового интерферона альфа
- 2. 2. 1. 1. Создание штамма-продуцента гибридного белка интерферона аль- 48 фа
- 2. 2. 1. 2. Исследование влияния замены редко встречающихся в Е. coli ами- 53 нокислотных кодонов на уровень экспрессии гена интерферона альфа-2Ь человека в системе транскрипции бактериофага Т
- 2. 2. 1. 3. Разработка процесса культивирования штамма-продуцента гиб- 59 ридного белка интерферона альфа
- 2. 2. 1. 3. 1. Подбор оптимального состава культуральной среды
- 2. 2. 1. 3. 2.Азотсодержащий компонент
- 2. 2. 1. 3. 3. Минеральные соли
- 2. 2. 1. 3. 4. Факторы роста
- 2. 2. 1. 3. 5. Состав питательной среды для культивирования штамма ЕСЫ- 74 Ш1-Т
- 2. 2. 1. 3. 6. Подбор оптимальных условий культивирования
- 2. 2. 1. 3. 7.Подбор схемы получения инокулята
- 2. 2. 1. 3. 8. Углеродсодержащие субстраты и индуктор
- 2. 2. 1. 3. 9. Проведение установочных серий процесса культивирования в 105 объеме 30 л
- 2. 2. 1. 4. Разработка процесса выделения и очистки тел включений гибрид- 106 ного белка интерферона альфа
- 2. 2. 1. 4. 1. Подбор оптимальных условий процесса выделения и очистки телец включений
- 2. 2. 1. 5. Растворение, ренатурация и гидролиз гибридного белка
- 2. 2. 1. 6. Очистка субстанции человеческого рекомбинантного безметионинового интерферона альфа
- 2. 2. 1. 7. Исследование полученного человеческого рекомбинантного альфа
- 2. 2. 1. Разработка технологии производства безметионинового интерферона альфа
- 2. 2. 1. 8. Определение подлинности человеческого рекомбинантного безме- 128 тионинового интерферона альфа-2Ь методом пептидного картирования в сравнении с Европейским стандартным образцом
- 2. 2. 1. 9. Технологическая схема
- 2. 2. 1. 10. Валидация технологического процесса производства человече- 140 ского рекомбинантного безметионинового интерферона альфа
- 2. 2. 1. 12. Экономическая эффективность процесса
- 2. 2. 1. 13. Перенос технологии на производственную площадку ООО «Фармапарк»
- 2. 2. 2. Разработка технологии производства безметионинового интерферо- 152 на альфа-2а
- 2. 2. 2. 1. Создание штамма-продуцента гибридного белка интерферона аль- 153 фа-2а
- 2. 2. 2. 2. Разработка процесса культивирования штамма-продуцента гиб- 155 ридного белка интерферона альфа-2а
Список литературы
- Антипова Т.О., Антропова Г. Ф., Жахов A.B., Ищенко A.M., Мартюшин C.B. и др. Способ получения человеческого интерферона // Патент России № 2 225 722. 2004. Бюл. № 5.
- Бумялис В.-A.B., Радзявичюс К. И., Стронгин А. Я., Дебабов В. Г., Стеркин В. Э. и др. Способ получения альфа-2 интерферона человека // Патент России № 1 640 996. 1995.
- Волянский Ю.Л., Васильев Н. В., Москаленко В. Ф. и др. Эпидемиологические и иммунопатологические аспекты вирусных гепатитов и ВИЧ-инфекции. — Харьков: Изд-во АО «Бизнес Информ», 1997.— 208 с.
- Григорян С.С., Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. — М., 1996.— С. 147−155.
- Козлов Д.Г., Яковенко А. Р., Тезов В. А. Гибридный белок (варианты), штамм бактерий Escherichia coli продуцент гибридного белка (варианты) и способ получения безметионинового интерферона альфа-2 человека // Патент России № 2 453 604. 2012. Бюл. № 17.
- Лыткина И.Н. Применение индукторов интерферонов в профилактике гриппа и острых респираторных вирусных инфекций // Лечащий врач. 2006. — № 9. — С. 88−89.
- Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. -М.: Мир, 1984. С. 479.
- Молчанов O.E., Попова H.A., Козлов В. К., Карелин М. И. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей / СПб.: изд-во СПб. ун-та, 2001. — 85 с.
- Пикалова М.И., Доманова З. М., Хайбуллина И. И. и др. Способ промышленного получения человеческого лейкоцитарного интерферона-альфа-2 // Патент России № 2 118 366. 1998.
- Подымова С.Д., Буеверов А. О. Интерфероны в лечении хронических вирусных гепатитов // Терапевтический архив.— М., 1996.— № 11.— С. 74−76.
- Стратонова Н.В., Леонов B.C., Литвинова H.A. Разработка промышленного способа культивирования штамма-продуцента гибридного белка-предшественника безметионинового рекомбинантного интерферона аль-фа-2Ь // Ветеринарная медицина. 2012. — № 12. — С. 50−54.
- Стратонова Н.В., Леонов B.C., Литвинова Н. А. Способ выделения и очистки телец включений гибридного белка-предшественника безме-тионинового рекомбинантного интерферона альфа-2Ь // Ветеринарная медицина. 2013. — № 1. — С. 31−34.
- Фролов А.Ф., Вовк А. Д. и др. Эффективность рекомбинантного альфа-два-интерферона при вирусном гепатите В // Врачебное дело.— 1990,—№ 9.—С. 105−108.
- Широков Д.А., Рябиченко В. В., Акишина Р. И., Глазунов А. В., Честухина Г. Г., Вейко В. П. Способ получения безметионинового интерфе-рона-альфа2Ь человека // Патент России № 2 432 401. 2011. Бюл. № 30.
- Ackerman S.K. Biologic activity in a fragment of recombinant human interferon-a / S.K. Ackerman, D. ZurNedden, M. Heintzelman // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -1984. Vol. 81 — P. 1045−1047.
- Antonelli G. In vivo development of antibody to interferons / G. An-tonelli // J. Interferon Cytokine Res. -1997. Vol. 17 — P. 396.
- Alvarez-Mon M. Alpha interferon as an immunomodulator in the treatment of patients with tumors / M. Alvarez-Mon, O.J. Salmeron, L. Manzano //Med. Oncol.-1995.-Vol. 12-P. 15−21.
- Ayed A. Hight level production and purification of human interferon alpha.2b in high cell density culture of Pichia pastoris / A. Ayed, I. Rabhi, K. Dellagi // Enzyme Microb. Technol. 2008. — Vol. 42, 2 — P. 173−180.
- Bayer P. Structure determination of the small ubiquitin-related modifier SUMO-1 / P. Bayer, A. Arndt // J. Mol. Biol. 1998. — Vol. 280 — P. 275−286.
- Baron S. The Interferons: mechanisms of action and clinical applications / S. Baron, S.K. Tyring, W.R. Fleischmann //JAMA. 1991. — Vol. 266 -P.1375−1383.
- Ben-Bassat A. Amino-terminal processing of proteins / A. BenBassat, K. Bauer // Nature. 1987. — Vol. March — P.326−315.
- Belagaje R. M. Increased production of low molecular weight recombinant proteins in Escherichia coli / R. M. Belagaje, S. G. Reams, S. C. Ly // Protein Sci. 1997. — Vol. September- 6(9) — P. 1953−1962.
- Bowden G.A. Structure and morphology of protein inclusion bodies in Escherichia coli / G.A. Bowden, A.M. Paredes, G. Georgiou // Biotechnology (N-Y). 1991. — Vol. Aug- 9(8) — P.725−730.
- Butt T.R. SUMO fusion technology for difficult to express proteins / T.R. Butt // Prot. Expr. Purif. 2005. — Vol. 43- P. 1−9
- Chung C.H. Deubiquitinating enzymes: their diversity and emerging roles / C.H. Chung, S. H. Baek // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. -Vol. 266 — P.633−640.
- CPMP/SWP/QWP/4446/00 Specification Limits for Residues of Metal Catalysts, 2008.
- Dalboge H. In vivo processing of N-terminal methionine in E. coli / H. Dalboge, S. Bayne, J. Pedersen // FEBS Lett. 1990. — Vol. Jun 18−266(l-2) -P.l-3.
- Dianzani F. Biological basis for the clinical use of interferon / F. Dianzani // Gut. 1993. — Vol. 34 (suppl 2) — P.76.
- European Pharmacopoeia, 5th ed. // European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. 2004
- European Pharmacopoeia, 7.0 // European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. 2010.
- European Pharmacopoeia monograph 01/2005:1483 Products with risk of transmitting agents of animal spongiform encephalopathy // European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. 2005.
- European Pharmacopoeia, 50 208 Minimising the risk of transmitting animal spongiform encephalopathy agents via human and veterinary medicinal products // European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare. -2005.
- Garzetti G.G. Interferon alpha 2b treatment of cervical intraepithelial neoplasia grade 2: modulation of natural killer cell / G.G. Garzetti, A. Ciavat-tini, C. Romanini // Gynecol. Obstet. Invest. 1994. — Vol. 37 — P.204−209.
- Gelfand J.A. Alterations in body temperature / J.A. Gelfand, C.A. Dinarello // Harrison’s Principles of Internal Medicine. 1998. — P.84−90.
- Ghosalkar A. Secretory expression of interferon-alpha 2b in recombinant Pichia pastoris using three different secretion signals / A. Ghosalkar, V. Sahai, A. Srivastava // Protein Expression and Purification 2008. — Vol. 60. — P. 103−109.
- Guo, J.T. Apoptosis and regeneration of hepatocytes during recovery from transient hepadnavirus infections / J.T. Guo, H. Zhou, C. Liu // J.Virol. -2000. Vol. 75. — P.8516−8523.
- Haque S.J. Signal transduction in the interferon system / S.J. Haque, B.R.G. Williams // Sem. Oncol. 1998. — Vol. 25 (supp 11). — P. 14−22.
- Harris E.L.V. Protein purification applications: a practical approach / E.L.V. Harris, S. Angal // Oxford University Press. 2001. — Vol. 23. — P.225−231.
- Henco K. Structural relationship of human interferon alpha genes and pseudogenes / K. Henco, J. Brosius, A. Fujisawa // J. Mol. Biol. 1985. — Vol.185. -P.227−260.
- Hermeling S. Structure-immunogenicity relationships of therapeutic proteins / S. Hermeling, Crommelin J.A. Daan, Huub Schellekens // Pharmaceutical Research — 2004. — Vol. 21. P.897−903.
- Hirel, P. Extent of N-terminal methionine excision from Escherichia coli proteins is governed by the side-chain length of the penultimate amino acid / P. Hirel // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. — 1989. — Vol. 86(21). P.8247−51.
- Hochuli E. Interferon immunogenicity: technical evaluation of interferon alfa-2a / E. Hochuli // J. Interferon Cytokine Res. — 1997.— Vol. 17 (suppll). P. S15-S21.
- Hochstrasser M. All in the ubiquitin family / M. Hochstrasser. Science. — 2000.— Vol. 289. P. 563−564.
- Hosfield T. Influence of the amino acid residue downstream of (Asp)4Lys on enterokinase cleavage of a fusion protein / T. Hosfield, Q. Lu. Anal Biochem.— 1999.— AprlO- 269(1). P. 10−6.
- Hubbard S.J. Modeling studies of the change in confirmation required for cleavage of limited proteolytic sites / S.J. Hubbard, F. Eisensenger, J.M. Thornton // Protein Sci. — 1994, — Vol. 3. P.757−768.
- Hubbard S. Proteolysis of native proteins as a structural probe / S. Hubbard, R.J. Beynon // Protein Engineering — 1998. — Vol. 11.- P.349−359.
- Hunter C.A. Type I interferons enhance production of IFN-gamma by NKcells / C.A. Hunter, K.E. Gabriel, T. Radzanowski // Immunol Lett. — 1997, —Vol. 59.-P.1−5.
- Jenny R.J. A critical review of the methods for cleavage of fusion proteins with thrombin and factor Xa / R.J. Jenny // Protein Expr. Purif. — 2003.1. Vol. 31(1). P. l-11.
- Jentsch S. Ubiquitin and its kin: how close are the family ties? / S. Jentsch, G. Pyrowolakis // Trends Cell Biol. — 2000. — Vol. 10. P.335−342.
- Jhansi Maachupalli-Reddy. Effect of Inclusion Body Contaminants on the Oxidative Renaturation of Hen Egg White Lysozyme / Jhansi Maachupalli-Reddy, Brian D. Kelley, Eliana De Bernardez Clark // Biotechnology Progress.1997. —Vol. 13, Issue 2. P.144−150.
- Johnson E.S. The ubiquitin-like protein Smt3p is activated for conjugation to other proteins by an Aoslp/Uba2p heterodimer / E.S. Johnson, I. Schwienhorst, R.J. Dohmen // EMBO J. — 1997. — Vol. Sep 15−16(18). -P.5509−5519.
- Isaacs A. Virus interference. The interferon / A. Isaacs, J. Lindenmann // Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci.— 1957.— Vol. 147. P.258−267.
- Itri L.M. Incidence and clinical significance of neutralizing antibodies in patients receiving recombinant interferon alfa-2a by intramuscular injection171
- L.M. Itri, M. Campion, R.A. Dennin // Cancer — 1987.— Vol. 59. P.668−674.
- Kartasheva et al. Genetic aspects of carbon catabolite repression of the STA2 glucoamylase gene in Saccharomyces cerevisiae / Kartasheva et al // Yeast— 1996.— Vol. 12. -P.1297−1300.
- Koths K.E., Thomson J.W., Kunitani M. Purified recombinant inter-leukin-2 and process for recovering and purifying // EP 156 373 — 1985.
- Liao Y.D. Removal of N-terminal methionine from recombinant proteins by engineered E. coli methionine aminopeptidase / Y.D. Liao, J.C. Jeng, C.F. Wang//Protein Science — 2004, — Vol. 13.-P. 1802−1810.
- Li S.J. The Ulpl SUMO isopeptidase: distinct domains required for viability, nuclear envelope localization, and substrate specificity / S.J. Li, M. Hochstrasser// J. CellBiol. — 2003, — Vol. 160.-P. 1069−1081.
- Mariusz Kamionka. Engineering of Therapeutic Proteins Production in Escherichia coli / Mariusz Kamionka // Current Pharmaceutical Biotechnology — 2011,—Vol. 12.-P. 268−274.
- Malaguarnera M. Interferon, Cortisone and Antivirals in the Treatment of Chronic Viral Hepatitis: A Review of 30 Years of Therapy / M. Malaguarnera, S. Restuccia, M. Motta // Pharmacotherapy. — 1997.— № 17 (5). P. 998−1005.
- Malakhov M. P., Mattern M. R., Malakhova O. A., Drinker M., Weeks S. D., Butt T. R. // J. Struct. Funct. Genomics. — 2004.— Vol. 5. P. 7586.
- Marblestone J.G. Comparison of SUMO fusion technology with traditional gene fusion systems: Enhanced expression and solubility with SUMO /172
- Marblestone J.G., Edavettal S.C., Lim Y. // Protein Sci. — 2006. — Vol. 15. -P. 182−189.
- McFall E., Newman E.B., Neidhardt F.C. Amino acids as carbon sources, in Escherichia coli and Salmonella typhimurium, Cellular and Molecular Biology, 2nd ed. (Chapter 22), American Society for Microbiology, Washington, DC, 1996.
- Meinnel T., Mechulam Y., Blanquet S. Methionine as translation start signal: a review of the enzymes of the pathway in Escherichia coli / T. Meinnel, Y. Mechulam, S. Blanquet // Biochimie — 1993. — Vol. 75(12). P. 106 175.
- Mogensen K.E. Production and preparation of human leukocyte interferon / K.E. Mogensen, K. Cantell // Pharmacol Ther. — 1977. — Vol. 1. -P.369−381.
- Morikawa K. Recombinant interferon-alpha, -beta, and -gamma enhance the proliferative response of human B cells / K. Morikawa, H. Kubagawa, T. Suzuki // J. Immunol. — 1987. — Vol. 139. P.761−766.
- Mossessova E. Ulpl-SUMO crystal structure and genetic analysis reveal conserved interactions and a regulatory element essential for cell growth in yeast / E. Mossessova, C.D. Lima // Mol. Cell. — 2000. — Vol. May 5(5). -P.865−76.
- Muller S. SUMO, ubiquitin’s mysterious cousin / S. Muller, C. Hoege, G. Pyrowolakis // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. — 2001. — Vol. 2. P.202−210.
- Muller S. Conjugation with the ubiquitin-related modifier SUMO-I regulates the partitioning of PML within the nucleus / S. Muller, M.J. Matunis, A. Dejean//EMBO J. — 1998.—Vol. 17.-P.61−70.
- Nagabhushan T.L., Trotta P.P., Gerhartz W., Yamamoto Y.S., Campbell F.T., Pfefferkorn R., Rounsaville J.F., eds. Interferons. Weinheim, Germany: VCH Verlagsgesellschaft mbH. — 1989. P.365−380.
- Nambiar K.P. Expression of bovine pancreatic ribonuclease A in Escherichia coli / K.P. Nambiar, J. Stackhouse, S.R. Presnell, S.A. Benner // Eur. J. Biochem. — 1987.— Vol. Feb 16−163(1). P.67−71.
- Neus Ferrer-Miralles, Joan Domingo-Espinl, Jose L Corchero, Esther Vazquez, Antonio Villaverde // Microbial factories for recombinant pharmaceuticals. Ferrer-Miralles. — 2009.
- Ortaldo J.R. Effects of several species of human leukocyte interferon of cytotoxic activity of NK cells and monocytes / J.R. Ortaldo, A. Man-tovani, D. Hobbs // Int. J. Cancer. 1983. — Vol. 31. — P. 285−289.
- Paul P. Trotta. Approval standards for alfa interferon subtypes / Paul P. Trotta, Guido Antonelli, James Bausch // Drug Information Journal. 2000. -Vol. 34. — P.1231−1246.
- Pawelec G. Relative roles of natural killer- and T cell-mediated anti-leukemia effects in chronic myelogenous leukemia patients treated with inter-feron-a / G. Pawelec, P. Da Silva, H. Max // Leuk Lymphoma 1995. — Vol. 18.-P. 471−478.
- Pestka S. Interferons and their actions / S. Pestka, J.A. Langer, K.C. Zoon // Ann. Rev. Biochem. 1987. — Vol. 56. — P. 727−777.
- Pestka S. The human interferon-a species and hybrid proteins / S. Pestka // Sem. Oncol. 1997. — Vol. 24 (suppl 9). — P. S9^I-S9−17.
- Pestka S. The interferon receptors / S. Pestka // Sem. Oncol. 1997. — Vol. 24 (suppl 9). — P. S9−18-S9−40.
- Powrie F. Cytokine regulation of T-cell function: potential for therapeutic intervention / F. Powrie, R.L. Coffman // Trends Pharmacol. Sci. -1993. —Vol. 14. -P.164−168.
- Rabbani S.F. Recombinant human parathyroid hormone synthesized in Escherichia coli / S.F. Rabbani // J. Biol. Chem. 1988. — Vol. 263. -P.1307−1313.
- Radhakrishnan R., Walter L.J., FIruza A. Zinc mediateddimerof human interferon-a revealed by 2b x-ray crystallography / R. Radhakrishnan, L.J. Walter, A. Hruza // Structure. 1996. — Vol. 4. — P.1453−1463.
- Rehermann B., Lau D., Hoofnagle J.H., Chisari F.V. Cytotoxic T lymphocyte responsiveeness aftere solution of chronic hepatitis B virus infection / B. Rehermann, D. Lau, J.H. F.V. Hoofnagle // J. Clin. Invest. 1996. — Vol. 97. — P.1655−1665.
- Revel M., Chebath J. Interferon-activated genes / M. Revel, J. Che-bath // Trends Biochem. Sci. 1986. — Vol. 11. — P. 166−170.
- Salunkhe S., Soorapaneni S., Prasad K.S. Strategies to maximize expression of rightly processed human interferon alpha2b in Pichia pastoris / S. Salunkhe, S. Soorapaneni, K.S. Prasad // Protein Expr. Purif. 2010. — Vol. 71. -P.139−46.
- Shapiro R. Expression of Met-(-l) angiogenin in Escherichia coli: Conversion to the authentic less than Glu-1 protein / R. Shapiro, J.W. Harper, E.A. Fox // Anal. Biochem. 1988. — Vol. 175. — P. 450−461.
- Shi et al. Efficient expression and purification of human interferon alpha2b in the methylotrophic yeast Pichia pastoris / Shi et al. // Protein Expr. Purif. 2007. — Vol. 54.-P. 220−6.
- Solbiati, J. Processing of the N-terminal of nascent polypeptide chains requires deformylation prior to methionine removal / J. Solbiati, A. Chapman-Smith, J. L. Miller // J. Mol. Biol. 1999. — Vol. 290. — P. 607−14.
- Spiegel R.J., Jacobs S.L., Treuhaft M.W. Anti-interferon antibodies to interferon-alfa: results of compar-2b ative assays and clinical perspective / R.J. Spiegel, S.L. Jacobs, M.W. Treuhaft // J. Interferon Res. 1989. — Vol. 9 (suppl 1). — P. S17-S24.
- Stark G.R., Kerr I.M., Williams B.R. How cells respond to interferons / G.R. Stark, I.M. Kerr, B.R. Williams // Ann. Rev. Biochem. 1998. — Vol. 67. — P. 227−264.
- Stewart W.E.I. Distinct molecular species of interferons / Stewart W.E.I. // Virology 1974. — Vol. 61. — P. 80−86.
- Streuli M., Nagata S., Weissmann C. At least three human type ainterferons: structure of a2 / M. Streuli, S. Nagata, C. Weissmann // Science -1980, —Vol. 209. P.1343−1347.
- Studier F. William. Protein production by auto-inductionin high-density shaking cultures / Studier F. William // Protein Expression and Purification 2005. — Vol. May 41(1). — P.207−34.
- Sztein M.B., Steeg P. S., Johnson H.M. Regulation of human peripheral blood monocyte DR antigen expression in vitro by lymphokines and recombinant interferons / M.B. Sztein, P. S. Steeg, H.M. Johnson // J. Clin. Invest. -1984. — Vol. 73. P.556−565.
- Taylor J.L., Grossberg S.E. The effects of interferon-a on the production and action of other cytokines / J.L. Taylor, S.E. Grossberg // Sem. Oncol.- 1998. — Vol. 25. P.23−29.
- Trotta P.P., Spiegel R.J. Interferon: current concepts of mechanisms of action // Muggia FM, ed. Concepts, Clinical Developments, and Therapeutic Advances in Cancer Chemotherapy. Boston: Martinus Nijhoff Publishers. 1987.- P.141−159.
- Valax P., Georgiou G. Molecular Characterization of Protein Inclusion Bodies in Escherichia coli: I. Composition / P. Valax, G. Georgiou // Biotechnology Progress. 1993. — Vol. 9. — P.539−547.
- Wanner B.L., Cellular and Molecular Biology, 2nd ed., (Chapter 87) // American Society for Microbiology, Washington DC. 1996.
- Walsh Biopharmaceutical benchmarks 2010 // Nat Biotechnol. -2010. — Vol. Sep 28(9). P.917−24.
- Wetzel R. Assignment of the disulphide bonds of leukocyte interferon / R. Wetzel // Nature. 1981. — Vol.289. — P. 606−607.
- Wenner C.A., Guler M.L., Macatonia S.E. Roles of IFN-gamma and IFN-alpha in IL-12-induced the percell-development / C.A. Wenner, M.L. Guler, S.E. Macatonia//J. Immunol. 1996. — Vol.156. — P. 1442−1447.
- Wilkinson K.D. Regulation of Ub-dependent processes by deubiq-uitinating enzymes / K.D. Wilkinson // FASEB J. 1997. — Vol. 11. — P. 12 451 256.
- Yamamura M., Modlin R.L., Ohmen J.D. Local expression of anti inflammatory cytokines in cancer / M. Yamamura, R.L. Modlin, J.D. Ohmen // J. Clin. Invest. 1993. — Vol. 91. — P. 1005−1010.
- Zimmermann J., Voss H., Schwager C. Sanger dideoxy sequencing reaction protocol / J. Zimmermann, H. Voss, С. Schwager // FEBS Lett. 1988. — Vol. Jun 20−233(2). — P.432136.
- Zoon K.C., Bekisz J, Miller D. Human interferon alpha family: protein structure and function / J. Bekisz, D. Miller // Interferon: Principles and Medical Applications. 1992 — Vol. 95. — P. 105.
- Zoon K.C., Arnheiter H. Studies of the interferon receptors / K.C. Zoon, H. Arnheiter // Pharmacol. Ther. 1984. — Vol. 24. — P.259−278.
- Патент US № 5 665 566, 09.09.1997.
- База данных NCBI Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения: 23.08.2010).
- Патент US № 6 872 551, 29.03.2005.