Комбинированное лечение хронического гепатита С (генотип 3а) российскими противовирусными препаратами (реаферон, интераль, веро-рибавирин, рибамидил): эффективность и безопасность

Актуальность исследования. Основной причиной развития хронических заболеваний печени во всем мире является инфекция, вызванная вирусом гепатита С [53].

В России заболеваемость острым гепатитом С в 1994 году не превышала 3,2 на 100 тысяч населения. В 2000 году данный показатель составил 20,7 на 100 тысяч населения. В последние годы, после введения скрининга крови на наличие антител к вирусу гепатита С и привлечения большого общественного внимания к НСУ-инфекции, заболеваемость ОГС уменьшается. Но продолжает расти число больных, у которых хронический гепатит С выявляется впервые (в 2004 г. по сравнению с 2000 г. увеличение почти в 1,5 раза) [35, 54, 55]. В ближайшие 20−30 лет придется считаться с дальнейшим увеличением числа больных с поздними последствиями ХГС, если только не будут разработаны эффективные и широко доступные способы лечения [13, 52]. Декоменсированный цирроз печени как следствие ХГС служит в большинстве индустриально развитых стран основным показанием к трансплантации печени [53, 93, 110].

Изменилась и структура генотипов вируса гепатита С. В 1995;1996 гг. генотип 1Ь выявлялся у 67%, а генотип За — лишь у 11% инфицированных НСУ [28]. В 2001;2004гг. отмечен рост удельного веса генотипа За. В настоящее время в Новосибирской области доля генотипа 1Ь составляет 50%, а генотипа За — 46%, в Санкт-Петербурге — 25% и 57,9% соответственно [55]. Это связано с широким распространением у молодежи внутривенного введения наркотиков в середине 90-х годов.

Усилия многих исследователей, гастроэнтерологов направлены на создание эффективных средств терапии ХГС. Основным методом этиотропного лечения ХГС, принятым во всем мире с доказанной эффективностью, является интерферонотерапия в сочетании с рибавирином [72, 104]. В США и Европейском союзе для лечения гепатита С применяют рекомбинантный интерферон альфа-2 и рибавирин, производимые «Schering-Plough» и «Roche», цена которых крайне высока, что делает терапию ХГС одной из основных проблем здравоохранения, т.к. расходуются значительные финансовые средства. Стоимость курса лечения одного больного ХГС (генотип За) интроном и ребетолом (рибавирин) («Schering-Plough») составляет 5 тыс. $ США, а при использовании пегелированного интерферона (пегинтрон) — 12 тыс. $ [25].

Российский интерферон альфа-2 и рибавирин значительно дешевле зарубежных аналогов [14, 50]. Небольшое количество публикаций об эффективности и безопасности отечественных интерферонов (реаферон, интераль) в комбинации с веро-рибавирином или рибамидилом и их доступная стоимость побудили нас к выполнению данного исследования.

Цель исследования: оценка эффективности и безопасности различных комбинаций российских противовирусных препаратов (интераль, реаферон, веро-рибавирин, рибамидил) в лечении ХГС (генотип За) у мужчин.

Задачи исследования:

1. Выяснение динамики клинических, биохимическихи вирусологических показателей при 6-ти месячном лечении больных ХГС (генотип За) реафероном и веро-рибавирином.

2. Выявление динамики клинических, биохимических и вирусологических показателей при 6-ти месячном лечении ХГС (генотип За) реафероном и рибамидилом .

3. Изучение динамики клинических, биохимических и вирусологических показателей при 6-ти месячном лечении ХГС (генотип За) интералем и веро-рибавирином.

4. 6-ти месячный мониторинг клинических, биохимических и вирусологических показателей при лечении ХГС (генотип За) интералем и рибамидилом.

5. Сравнение эффективности комбинированного лечения больных ХГС (генотип За) веро-рибавирином с реафероном или интералем, а также рибамидилом с реафероном или интералем.

6. Выявление зависимости эффекта противовирусного лечения от возраста, массы тела, индекса гистологической активности (ИГА) и степени фиброза (СФ).

7. Определение частоты серьезных нежелательных явлений и побочных реакций при комбинированном лечении ХГС российскими противовирусными лекарственными препаратами.

8. Оценка эффективности и затрат на противовирусную терапию ХГС при использовании различных комбинаций отечественного интерферона альфа-2 и рибавирина.

9. Поиск ранних критериев успешности противовирусной терапии.

Научная новизна:

— уточнена эффективность лечения ХГС (генотип За) комбинацией российских противовирусных препаратов (реаферона с веро-рибавирином или рибамидилом, и интераля с веро-рибавирином или рибамидилом) у мужчин и частота побочных реакций и серьезных нежелательных явлений;

— изучена зависимость между степенью фиброза, возрастом, индексом гистологической активности, весом и эффективностью вариантов противовирусного лечения ХГС (генотип За) у мужчин;

— выявлены критерии успешности терапии на ранних этапах;

— проведена сравнительная оценка эффективности и затрат противовирусного лечения ХГС российскими препаратами с учетом степени фиброза;

Практическая значимость проведенного исследования определяется следующими клиническими результатами:

— при использовании отечественных противовирусных препаратов интерферона альфа-2 и веро-рибавирина полный биохимический и вирусологический ответ в результате лечения мужчин, больных ХГС (генотип За), достигается у 80%;

— при использовании отечественных противовирусных препаратов интерферона и рибамидила полный биохимический и вирусологический ответ в результате лечения ХГС (генотип За) у мужчин достигается в 70%;

— наименьшее количество и выраженность побочных реакций при лечении ХГС отмечена при комбинации интераля и веро-рибавирина;

— степень фиброза при лечении ХГС (генотип За) определяет успех противовирусной терапии. Чем выше степень фиброза, тем реже удается достичь биохимического и вирусологического ответа, особенно при использовании комбинации интерферона альфа-2 с рибамидилом.

Внедрение в практику: полученные результаты исследования используются в городском гастроэнтерологическом центре Самары (МСЧ № 5), в Самарском военно-медицинском институте, в 3 Центральном военном клиническом госпитале имени А. А. Вишневского, в Государственном институте усовершенствования врачей МО РФ.

Апробация диссертации.

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на научных конференциях ГВКГ имени Н. Н. Бурденко (Москва, 2003 г.) и 3 ЦВКГ имени А. Вишневского (Красногорск, 2003 г.) — 9-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2004 г.) — 10-й Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2004 г.) — 10-й Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005 г.) — 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты — проблемы эпидемиологии, лечения и профилактики» (Москва, 2005 г.).

По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ, из них 19 — в центральной печати.

Апробация диссертации состоялась 18 мая 2005 г. на Ученом Совете ГВКГ имени Н. Н. Бурденко.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 142 стр. машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 125 названий: 57 — отечественных, 68 -зарубежных, иллюстрирована 14 рисунками, 61 таблицей.

ВЫВОДЫ.

1. При комбинированном лечении ХГС (генотип За) у мужчин реафероном и веро-рибавирином купирование астенического синдрома, исчезновение вируса гепатита С и нормализация уровня активности АЛТ отмечается у 78,1% пациентов, при терапии реафероном и рибамидилом — у 69,7%, при использовании интераля и веро-рибавирина — у 81,8%, при лечении интералем и рибамидилом — у 70,8%.

2. Успех противовирусной терапии у больных ХГС зависит от выраженности фиброзных изменений в печени. При тяжелом фиброзе больные ХГС хуже поддаются лечению, особенно при комбинации интерферона альфа-2 с рибамидилом. Возраст, вес пациента, индекс гистологической активности воспалительного процесса в печени не влияют на результат лечения.

3. Длительное комбинированное применение интераля и веро-рибавирина вызывает меньшее количество побочных реакций и удовлетворительно переносится больными. Противовирусная терапия реафероном и рибамидилом может приводить к серьезным нежелательным явлениям, требующим в 12% случаев прерывания лечения.

4. Эффективность лечения ХГС (генотип За) возможно прогнозировать через месяц терапии на основании нормализации уровня АЛТ и исчезновения HCV РНК.

5. Число ответивших на терапию больных ХГС (генотип За) через 3 месяца лечения и в конце лечения одинаково, что позволяет планировать результат в середине курса терапии и, соответственно, уменьшить в два раза расходы пациента или лечебного учреждения на лекарственные препараты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При лечении больных ХГС (генотип За) при 1-й степени фиброза наилучшее соотношение ценакачество имеет комбинация интераля с рибамидилом, при 2-й и 3-й степени фиброза — интераля с веро-рибавирином.

2. Терапию ХГС (генотип За) у мужчин без предварительного гистологического исследования печеночного биоптата целесообразно проводить интералем и веро-рибавирином, прогнозируя успех терапии через месяц лечения при исчезновении НСУ РНК и нормализации уровня АЛТ.

3. Расходы на лечение ХГС (генотип За) можно минимизировать, ежемесячно определяя наличие НСУ РНК. При отсутствии стойкого раннего вирусологического ответа в течение 3 месяцев лечения терапия не будет эффективной и противовирусное лечение целесообразно прекратить.