Патоморфологические особенности и прогноз серозного рака яичников у женщин разного возраста

Актуальность исследования.

Проблема опухолей яичников является одной из наиболее актуальных и трудных разделов клинической онкологии. Объясняется это тем, что они часто развиваются бессимптомно и имеют много гистологических типов. На сегодняшний день накоплен большой информационный материал по диагностике и лечению рака различных органов, однако, злокачественные эпителиальные опухоли яичников остаются наиболее фатальной формой карцином женских половых органов. Рак яичников по частоте занимает второе место среди опухолей женских половых органов. Смертность от рака яичников превышает смертность от рака шейки и тела матки, вместе взятых. (Мерабишвили В. М и соавт., 2001; Винокуров В. Л., 2004; Wiess N. et al., 1996; AwadaA. etal., 2004).

В Российской Федерации ежегодно от злокачественных опухолей яичников^ умирает почти 57% онкологических больных, а средняя пятилетняя выживаемость не превышает 35% (Жорданиа К.И., 2002).

Анализ публикаций о возрасте пациентов при раке разных органов показывает, что у молодых больных в возрасте до 45 лет прогноз более благоприятный, чем у пожилых. Это положение подтверждается при раке печени, у больных раком шейки матки и при раке молочной железы (Семиглазов В.Ф. и соавт., 1996; Колосов А. Е., Журавлев В. А., 2002; Frey С.М., 1993; Lukanova А., 2005).

В литературе не систематизирована информация о карциномах половых желез у молодых пациенток, хотя этот контингент отличается от больных, находящихся в преи постменопаузе, по гормональному профилю, методам медицинского пособия и прогнозу.

В то же время имеются сообщения о более злокачественном течении рака у больных молодого возраста. В. Ф. Зайцев (1999) приводит данные о том, что у молодых течение рака легкого характеризуется быстрым прогрессированием и частым метастазированием. О. Ф. Чепик (1998) на своем собственном материале также пришел к выводу, что аденогенный рак эндоцервикса у больных, моложе 40 лет, имеет низкодифференцированное и недифференцированное гистологическое строение и плохой прогноз.

Что касается сведений о выживаемости больных раком яичников старших возрастов и молодых, то они весьма противоречивы. Так, И. Д. Нечаева (1966) в своей монографии «Опухоли яичников» сообщает, что наилучшие отдаленные результаты лечения рака яичников у старших женщин. Другие авторы отстаивают противоположное мнение. В.А. Али-Заде и А. Р. Атакишиев (2001) считают, что лучшие результаты лечения у лиц молодого возраста. По данным авторов, больные в возрасте до 29 лет живут 5 лет и более в 46,9% случаев. С увеличением возраста выживаемость больных злокачественными опухолями яичников снижается.

При планировании лечения больных эпителиальными опухолями яичников в репродуктивном периоде и при желании сохранить детородную функцию, с учетом комплекса положительных прогностических факторов, чаще склоняются к производству сберегательных хирургических операций с односторонним удалением придатков. А у женщин в преи постменопаузе преимущественно выполняется экстирпация матки с придатками с обеих сторон и оментэктомия. Эта проблема постоянно обсуждается гинекологами и онкогинекологами. Гинекологи, обследующие молодых женщин, подвергшихся органосохраняющему лечению, у которых позднее выявляется прогрессия рака яичников, всегда выражают сожаление, что своевременно не был удален пораженный орган (Polverino G. et al., 2005; Sardi J. et al., 2005).

Имеются основания полагать, что разные отдаленные результаты лечения рака яичников у молодых и старых женщин обусловлены их гормональным балансом. У молодых женщин обильный эндокринный профиль, он обеспечивается взаимоотношениями между гипоталамо-гипофизарной системой и половыми гормонами, которые вырабатываются фолликулами (эстроген), желтыми телами (прогестерон) и текатканью яичника (эстроген). Активизация функции яичника осуществляется в основном гонадотропными гормонами передней доли гипофиза. Причем содержание гонадотропина в гипофизе достигает максимума в 30 лет.

Совсем иной гормональный статус у пожилых женщин после менопаузы, когда наступает атрофия яичников, угасание продукции гонадотропина, эстрогена и прогестерона (Колосов А.Е., 1996; Козаченко В. П, 2005).

Исследования, проводимые до настоящего времени, показывают достоверную взаимосвязь экспрессии различных опухолевых маркеров с гормональным профилем у женщины и сохранностью детородной функции — (Катамадзе И. Г и соавт., Baekelandt М., Holm R., 2000). Вместе с тем, сравнительный клинико-морфологический анализ серозного рака яичников у женщин разного возраста в литературе не представлен.

Все изложенное подчеркивает актуальность и целесообразность изучения особенностей морфологии рака яичников в зависимости от возраста больных с применением современных морфологических методов исследования, что будет способствовать адекватному лечению и повышению выживаемости больных. Цель исследования.

Изучить патоморфологические особенности серозного рака яичников у женщин фертильного возраста и в период менопаузы, выявить комплекс объективных морфологических критериев прогноза, улучшающих результаты лечения. Задачи исследования:

1. Исследовать особенности гистологического строения и степени злокачественности серозного рака яичников у женщин различного возраста.

2. Иммуногистохимическим методом определить гормональный статус неоплазии и сравнить с выживаемостью больных серозным раком яичников в разные возрастные периоды.

3. Изучить митотический режим, ДНК, площадь раковой клетки, площадь ее ядра и ядерно-цитоплазматическое соотношение с использованием компьютерных программ в сопоставлении с отдаленными результатами лечения молодых и старых больных раком яичников.

4. Установить комплекс прогностических морфологических критериев, которые позволяют индивидуально подходить к выбору метода лечения больных серозными карциномами яичников разной степени злокачественности, развившихся на определенном гормональном фоне.

Научная новизна.

Впервые благодаря высокоинформативных морфометрических и иммуногистохимических методов исследования относительно значительного собственного материала установлены биологические особенности серозного рака яичников, касающиеся степени злокачественности, митотического режима, способности раковых клеток к инвазии и метастазированию у больных фертильного возраста и в период менопаузы.

Результаты проведенного комплексного исследования позволяют-объективно охарактеризовать основные процессы пато-гистогенеза эпителиальных злокачественных опухолей яичников и определять прогноз заболевания в обоих возрастных периодах жизни женщин.

Научные результаты диссертационной работы могут быть использованы при изучении развития онкологического заболевания, а также при прогнозировании и разработке адекватного лечения больных раком яичников.

Практическое значение.

В итоге анализа относительно большого собственного клинического материала разработаны гистологические, морфометрические и иммуногистохимические критерии прогноза серозного рака в различных возрастных группах, что улучшает диагностику и повышает эффективность лечения больных раком яичников. Установленные патоморфологические критерии прогноза рака яичников у пожилых людей и женщин детородного возраста могут быть применены патологоанатомами и онкогинекологами как при диагностике рака яичников, так и в плане лечения больных в онкологических отделениях больниц, диспансеров и научно исследовательских институтах. Апробация работы.

Основные положения и выводы диссертации доложены и обсуждены на: 1. Заседании проблемной комиссии дисциплин «Морфология, морфогенез, физиология и патофизиология» Кировской государственной медицинской академии. — Киров. — февраль, 2006. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 7 работ в сборниках научных статей и региональных журналах и 1 статья в рецензируемом журнале.

Получены приоритетные справки Федерального института по интеллектуальной собственности, патентам и товарным знакам от 4.07.2005 года по заявкам на изобретение «Способ прогнозирования продолжительности жизни больных серозной карциномой яичников в климактерическом периоде и постменопаузе» (заявка № 2 005 120 842), «Способ прогнозирования продолжительности жизни больных серозной карциномой яичников детородного возраста» (заявка № 2 005 120 902).

Структура диссертации.

Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 8 разделов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций.

Список литературы

 — 180 источников работ (85 отечественных и 95 зарубежных). Работа иллюстрирована 46 рисунками (17 микрофотографий, 31 график) и содержит 31 таблицу.

выводы.

I. Серозные карциномы яичника, поражающие женщин репродуктивного возраста, в сопоставлении с неоплазмами этого органа у пациенток в климактерическом периоде и постменопаузе преимущественно папиллярного строения, гистологически отличаются меньшими размерами ракового эпителия (по цифровой квантиметрии 59,0 против 66,1 мкм2 соответственно) при вытянутой форме клетки (коэффициент формы 0,69 и 0,71 соответственно), более низким показателем оптической плотности ядра (при компьютерной фотометрии индекс ДНК — 0,14 против 0,17 у.е.), но более высокими параметрами пролиферативной активности неоплазмы (плоидность 4,9 и 4,3 смитотический индекс 5,40%о против 4,29%о соответственно, индекс PCNA — 60,7% против 47,2% соответственно). Перечисленные показатели свидетельствуют о высокой злокачественности неоплазм у пожилых пациенток и объясняют меньшую продолжительность жизни.

II. Строма в злокачественных новообразованиях серозного гистологического типа у пациенток молодого возраста отличается большим объёмом.

29,1%) при снижении удельной доли паренхимы в опухолевом узле,.

2 2 выраженной васкуляризацей (46,8 мкм на 1000 мкм площади стромы) и уровнем неоангиогенеза в опухоли.

III. Серозный рак женских гонад у пожилых пациенток характеризуется худшим прогнозом для жизни (18,0 мес против 22,7 мес соответственно), однако, рецидивы в этой возрастной группе наблюдаются в 2,5 раза реже в сравнении с фертильными пациентками (14,6% и 32,7% наблюдений соответственно), но доминируют ранние и диагностируются в период 8 месяцев с момента радикального лечения.

IV. Наиболее информативными морфологическими критериями благоприятного прогноза серозного овариального рака у пациенток детородного возраста являются:

1) размер клеток первичной опухоли менее 60,0 мкм при ядерно-клеточном соотношении 0,55 и ниже;

2) оптическая плотность ядра 0,14 у.е. и ниже;

3) плоидность опухолевых клеток менее 4,5 с;

4) удельная доля паренхиматозного компонента 64,9% и менее при увеличении площади стромы выше 29%;

2 2.

5) плотность васкуляризации более 46 мкм/1000 мкм стромы;

6) слабая или отсутствие экспрессии онкобелка mt р53;

7) наличие рецепторов к прогестерону.

V. Неблагоприятными факторами прогноза у пациенток старше 55 лет следует считать такие параметры первичной неоплазмы как:

1) площадь ядра 33,0 мкм и более при размере опухолевой клетки 66,0 мкм и более, ядерно-клеточном соотношении превышающем 0,52;

2) индекс ДНК — 0,17 у.е. и более;

3) митотический индекс, превышающий 4%о, при высокой доле патологических митозов (37,0% и более);

4) показатель плоидности эпителиальных клеток неоплазмы выше 4,3 с.

5) удельную долю спонтанных некрозов в опухолевом узле, превышающую 6%;

6) низкую клеточность стромы с преобладанием клеток фибробластического ряда;

7) высокая экспрессию р53;

8) отсутствие прогестероновых рецепторов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Диагностику злокачественных овариальных неоплазм у пациенток моложе 55 лет следует проводить с учётом оптимального комплекса наиболее информативных морфологических диагностических признаков благоприятного прогноза серозного рака яичников (высокая степень гистологической дифференцировки, ядерно-клеточное соотношение 0,55 и ниже, индекс ДНК 0,14 у.е. и менее, плоидность, не превышающая 4,5 с, большой объём стромы — 29%, низкий уровень экспрессии р53, наличие прогестороновых рецепторов).

2. При патологоанатомической диагностике серозного овариального рака у женщин в климактерическом периоде и постменопаузе следует учитывать морфологические факторы неблагоприятного прогноза (ядерно-клеточное соотйошение более 0,52, индекс ДНК — 0,17 у.е. и более, удельная доля спонтанных некрозов в опухолевом узле выше 6%, низкая клеточность стромы с преобладанием клеток фибробластического ряда, экспрессия р53 и отсутствие рецепторов к прогестерону).

3. В диагностике серозного овариального рака необходимо использование иимуногистохимической реакции на рецепторы к половым гормонам. Благоприятным для прогноза сочетанием следует рассматривать слабую или отсутствие реакции на RE при выраженной экспрессии рецепторов к прогестерону.

4. В практике клинических патологов и гинекологов рекомендуется применять диагностические алгоритмы, позволяющие определять продолжительность жизни у больных первичной серозной карциномой яичников с использованием цифровой квантиметрии, компьютерной цитофотометрии, плоидометрии, иммунногистохимического метода у женщин молодого возраста и в постменопаузе. Интеграция полученных показателей обеспечивает эффективную диагностику и позволяет производить адекватное лечение, улучшая прогноз заболевания.