Актуальность темы
Актуальность проблемы, связанной с современным состоянием гастроэнтерологии и перспективами ее дальнейшего развития, обусловлена продолжающимся ростом частоты и распространенности заболеваний органов пищеварения, их тяжелым и нередко прогрессирующим течением, приводящим к преждевременной инвалидности и смерти больных, необходимостью совершенствования методов лечения [22,23].
В России каждый десятый взрослый житель страдает тем или иным заболеванием органов пищеварения. Под диспансерным наблюдением находятся около 3 млн. человек, страдающих язвенной болезнью, каждый десятый из них подвергся оперативному лечению. Заболеваемость язвенной болезнью желудка и ДПК по Белгородской области за 2003 год составила 1861,4 на 100 000 населения. От осложнений, связанных с неэффективным лекарственным лечением, в России умирает около 6000 человек трудоспособного возраста [25]. Необходимо отметить, что после установления первичного диагноза «хронический панкреатит» через 10 лет умирает 20%, а через 20 лет более 50% [30,155,176].
В настоящее время активно обсуждается необходимость оптимизации использования лекарственных средств в области здравоохранения. Особое значение придается рациональному использованию и внедрению формуляров в стационарах и поликлиниках [50,75]. Однако формулярные списки зачастую составляются без должного критического осмысления. Система оценки и объективизации информации об эффективности лекарственных средств несовершенна [1,83]. Перспективной является концепция «доказательной медицины», в соответствии с которой стратегия отбора лекарственных средств определяется на основе мета-анализов рандомизированных контролируемых клинических исследований [75,85].
Отсутствие чётких критериев выбора рациональной фармакотерапии, позволяющих обеспечить индивидуальный подход к лечению, обуславливает актуальность и необходимость дальнейших исследований. При выборе оптимальных лекарственных средств для лечения как язвенной болезни, так и хронического панкреатита существуют определенные трудности. В их основе лежит высокое представительство лекарственных форм и отдельных препаратов, предлагаемых для лечения этих заболеваний, на рынке лекарственных средств. При этом дискутабельными продолжают оставаться вопросы, связанные с использованием конкретных фармакотерапевтических режимов [131]. К настоящему времени сложилось обоснованное мнение о необходимости строгой индивидуализации лечения заболевания у каждого конкретного больного [87,88].
В составе комплексной терапии язвенной болезни и хронического панкреатита непременными компонентами являются препараты, угнетающие секрецию соляной кислоты [22,23,50,80]. Применение ингибиторов секреции соляной кислоты обеспечивает ликвидацию болевого и диспепсического синдрома, снижение степени агрессивности кислотно-пептического фактора для улучшения условий репарации язвы, оптимизацию рН желудочного содержимого для действия большинства антибиотиков, создание функционального покоя поджелудочной железы [22,23,50,131].
Современные антисекреторные препараты способны влиять на механизмы секреции соляной кислоты практически на всех этапах — от взаимодействия с рецепторами гистамина, ацетилхолина, являющимися пусковыми, тригерными участками секреторного ответа, до наиболее дистального звена — протонной помпы, подающей активный ион водорода в желудочный секрет [50,80]. Довольно часто антисекреторная терапия проводится длительно, поэтому актуальным вопросом является разработка обоснованных рекомендаций по оптимальной дозировке препарата для их длительного применения, обеспечивающей достаточный терапевтический эффект при минимальном риске побочных эффектов [51,54]. Фармакологические исследования установили неоднородность человеческой популяции по способности метаболизировать лекарственные средства.
41,60,76]. Это, в одних случаях, приводит к увеличению концентрации в организме принимаемых лекарственных веществ и проявлению их токсического действия, в других случаях — к низкой концентрации лекарства и недостаточным терапевтическим эффектам. Для подбора индивидуальной дозы и предупреждения возникновения побочных эффектов необходимо определение фармакометаболизирующей функции печени [84,87,88].
Изучение фармакокинетики препаратов является сложной и обременительной процедурой как для пациента, так и для исследователя. Этот процесс становится проще при использовании препаратов-маркеров окислительного метаболизма [56,57,60]. Наличие совпадения путей биотрансформации антисекреторных средств и препаратов-маркеров может стать основой оптимизации фармакотерапии язвенной болезни и хронического панкреатита [76,60].
Вместе с тем, следует признать, что одной из наиболее важных современных тенденций является обоснование, наряду с клиническими и социальными факторами, экономических аспектов стратегии и тактики лечения [45,71]. С этих позиций требует своего решения задача комплексной интегральной оценки оптимального соотношения цены лекарственных препаратов и их эффективности [69,81].
Цель работы — провести сравнительную клиническую и фармако-экономическую оценку эффективности различных схем фармакотерапии больных язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки, хроническим панкреатитом и разработать способ оптимизации антисекреторной терапии указанных заболеваний на основе фармакокинетического подхода.
Задачи исследования. 1. Провести ретроспективный анализ историй болезни больных язвенной болезнью и хроническим панкреатитом, и изучить клиническую эффективность фармакотерапевтических схем, рекомендуемых стандартами лечения, в начале внедрения формулярной системы.
2. В процессе развития и широкого использования формулярной системы лекарственных средств, провести сравнительный анализ эффективности фармакотерапии язвенной болезни и хронического панкреатита ингибитором протонной помпы омепразолом и блокатором №— гистаминовых рецепторов фамотидином.
3. Провести фармакоэкономический анализ использования лекарственных средств для лечения язвенной болезни и хронического панкреатита в гастроэнтерологическом отделении Белгородской областной клинической больницы.
4. Исследовать зависимость клинической эффективности ингибитора протонной помпы (омепразола) у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом с разным фенотипом окислительного метаболизма, определенным по скорости элиминации тест-препарата пармидина.
5. Разработать подход к индивидуальному использованию антйсекреторных препаратов у больных язвенной болезнью и хроническим панкреатитом на основе фармакокинетического тестирования.
Научная новизна исследования. В настоящей работе впервые изучена клиническая эффективность фармакотерапевтических режимов у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом в зависимости от индивидуальных особенностей окислительного метаболизма, определенного по скорости элиминации тест-препарата пармидина. На основе этого проведена сравнительная оценка клинической эффективности омепразола у лиц с различным фенотипом окислительного метаболизма.
Разработаны вопросы использования различных схем лечения больных язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом с применением омепразола и фамотидина на основе комплексной оценки, включающей фармакокинетические и фармакоэкономические данные.
Практическая значимость. Дана сравнительная клиническая оценка эффективности антисекреторных препаратов в лечении язвенной болезни и хронического панкреатита. Выявленная в работе зависимость антисекреторной активности омепразола, подвергающегося окислительному метаболизму, от фенотипа окисления позволяет индивидуализировать лечение больных язвенной болезнью и хроническим панкреатитом. Более высокая клиническая эффективность омепразола отмечена у лиц с медленным фенотипом метаболизма.
Положения, выносимые на защиту.
1. В лечении больных язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом наиболее эффективны фармакотерапевтические режимы, содержащие антисекреторный препарат омепразол, по сравнению с фамотидином, что необходимо учитывать при составлении формуляра лекарственных средств по гастроэнтерологии.
2. Для купирования обострения язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки и хронического панкреатита омепразол имеет преимущества перед фамотидином по затратной эффективности.
3. Существует достоверная связь между клиническим антисекреторным эффектом омепразола и фенотипом окислительного метаболизма, определенным по скорости элиминации препарата — маркера пармидина. Выраженный клинический эффект омепразола достигается у больных с медленным фенотипом окислительного метаболизма, как при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, так и при хроническом панкреатите, в отличие от лиц с быстрым фенотипом окисления. У больных с очень медленным фенотипом окисления омепразол вызывает побочные эффекты уже в первые дни приема препарата.
4. Применяемые средние суточные дозы омепразола оптимальны больным с медленным фенотипом окислительного метаболизма, больным с быстрым фенотипом целесообразно стартовую дозу увеличить, а с очень медленным — уменьшить на 20 мг. Внедрение результатов в практику. Результаты работы внедрены в гастроэнтерологических отделениях областной клинической больницы, муниципальной городской клинической больницы № 1 г. Белгорода.
Публикации. По теме публикации опубликовано 9 работ, из них 2 в центральной печати, и методические рекомендации в том числе.
Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на 69-й межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых (Курск, 2004), 71-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2006), межкафедральной научно-практической конференции кафедр КГМУ (Курск, 2006).
ВЫВОДЫ.
1. На основании ретроспективного анализа историй заболевания больных, страдавших язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, получены данные о том, что в начале внедрения формулярной системы в гастроэнтерологическом отделении Белгородской областной клинической больницы в 2002 году блокаторы протонной помпы назначались значительно реже (в 39% случаев), в отличие от блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (в 61% случаев). Вместе с тем, анализ динамики клинических данных показал, что прием блокаторов протонной помпы вызывал более быстрое наступление ремиссии. Болевой синдром исчезал в среднем через 3,63±1,34 сут, а сроки рубцевания сокращались до 13,61±4,28 сут по сравнению с приемом блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (7,51±3,28 сут и 16,24±3,89 сут соответственно).
2. Анализ историй заболевания больных, страдавших хроническим панкреатитом и находившихся на стационарном лечении в гастроэнтерологическом отделении Белгородской областной клинической больницы в 2002 году, показал, что в комплексной фармакотерапии заболевания блокаторы протонной помпы также назначались значительно реже (в 43% случаев), в отличие от блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (в 57% случаев). При оценке динамики клинических симптомов заболевания выяснилось, что прием блокаторов протонной помпы вызывал более быстрое наступление ремиссии. Болевой синдром исчезал в среднем через 4,2±2,12 сут, а сроки госпитализации сокращались до 11,14±2,1 сут по сравнению с приемом блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, под влиянием которых болевой синдром купировался в среднем через 12,32±1,62 сут, а ремиссия наступала в среднем через 14,62±1,32 сут.
3. Фармако-экономический анализ фармакотерапии больных, страдавших язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом, показал, что средства, выделявшиеся на лечение пациентов гастроэнтерологического отделения БОКБ в 2002 г., были использованы не в полном объеме. Фактическая средняя стоимость лечения больных язвенной болезнью за 1 койко-день составила 108 рублей, а больных хроническим панкреатитом за 1 койко-день составила 264 рубля, что также ниже запланированной на год (350 руб./сут).
Коэффициент интенсивности потребления лекарственных средств свидетельствовал, что из антисекреторных препаратов наиболее часто больным с язвенной болезнью и хроническим панкреатитом назначались Н2-гистаминоблокаторы (0,63 и 0,65 соответственно). У ингибиторов протонной помпы этот показатель был значительно ниже (0,47 и 0,54 соответственно).
4. Сравнительный фармако-экономический анализ применения омепразола и фамотидина показал, что стоимость стационарного лечения обострения язвенной болезни и хронического панкреатита омепразолом и фамотидином была сопоставимой (3146,1 руб. и 3085,4 руб. — для язвенной болезни- 2272,3 руб. и 2231,2 руб. — для хронического панкреатита соответственно), однако омепразол являлся экономически рентабельным, т.к. показатель «затраты-эффективность» для него составлял 48,4 руб. и 45,4 руб., а для фамотидина — 162,3 руб. и 159,4 руб.
5. Проведённое нами лечение больных группы активного наблюдения в 2005 году в соответствии с принятыми стандартами показало, что у больных язвенной болезнью более эффективными были комплексы антихеликобактерной терапии, включавшие омепразол, по сравнению с фамотидином.
У больных хроническим панкреатитом группы активного наблюдения также оказался более эффективным омепразол по сравнению с фамотидином.
6. На примере омепразола у больных язвенной болезнью и хроническим панкреатитом установлено достоверное влияние фенотипа окислительного метаболизма, определенного по скорости элиминации препарата — маркёра пармидина на выраженность клинического эффекта ингибитора протонной помпы. Выявлена достоверная корреляционная связь показателя регресса болевого синдрома с некоторыми фармакокинетическими параметрами пармидина: V (г=0,43, р<0,05), АИС (г=0,48, р<0,05) для больных с язвенной болезнью и V (г=0,44, р<0,05), АИС (г=0,47, р<0,05) для пациентов с хроническим панкреатитом.
7. У больных с медленным фенотипом окислительного метаболизма выраженный клинический эффект (купирование основных симптомов за 2−3 суток) наблюдался в большинстве случаев, как при язвенной болезни ДИК, так и при хроническом панкреатите, в отличие от лиц с быстрым фенотипом окисления. У больных с очень медленным фенотипом окисления при применении омепразола часто возникали побочные эффекты уже в первые дни приема препарата.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1. По фармакологическим и фармако-экономическим характеристикам применение омепразола по сравнению с фамотидином у больных язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом наиболее оптимально в качестве стартовой терапии.
2. У больных язвенной болезнью желудка, двенадцатиперстной кишки и хроническим панкреатитом целесообразно определять фенотип окислительного метаболизма, что позволяет назначать индивидуальную эффективную дозу омепразола.
3. Наличие медленного фенотипа окисления позволяет ожидать выраженный антисекреторный клинический эффект при лечении средними дозами омепразола (40 мг/сут.).
4. Наличие очень медленного фенотипа окисления может предполагать возникновение побочных эффектов, в связи с чем целесообразно применение минимальной стартовой дозы (20 мг/сут.).
5. При быстром фенотипе окисления средние дозы могут не оказать необходимый клинический антисекреторный эффект, и поэтому у таких пациентов целесообразно увеличить стартовую дозу (60 мг/сут.).
