Лучевая терапия в комплексном лечении акральных меланом кожи

АКТУАЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ В структуре онкозаболеваемости меланома кожи занимает одно из последних мест. Удельный вес ее колеблется от 1% до 5% всех злокачественных новообразований (Мерабишвили В.М., 1999; Чиссов В. И., Старинский В. В., 2000), и еще во второй половине минувшего столетья меланома кожи считалась сравнительно редким заболеванием во всем мире. По в последние десятилетия ситуация заметно меняется. Среднегодовой темп прироста заболеваемости этой опухолью в мире составляет около 5% (Baccard М., 1993). Некоторые исследователи при оценке эпидемиологических данных называют рост заболеваемости меланомой «стремительным» (Демидов Л.В., Харкевич Г. Ю., 2003). В настоящее время меланома стала представлять реальную угрозу для значительного числа людей, что ставит задачи по более глубокому изучению этиологии, эпидемиологии и патогенеза болезни.

Самыми негативными сторонами роста заболеваемости меланомой являются: поражение опухолью лиц молодого возраста, низкая выявляемость заболевания на начальных стадиях, агрессивность течения и, как следствие, высокие показатели смертности, а также отсутствие тенденции к их снижению. Показатели 5-ти летней выживаемости остаются невысокими (55%), и неудовлетворительные результаты лечения диктуют необходимость поиска их улучшения (Berrino F. et al., 1995). Мнение о фатальности меланомы формировалось до последних десятилетий прошлого столетия, что до сих пор создает опасную тенденцию неправильного отношения врача к болезни и назначения неадекватного лечения. В настоящее время общепризнано, что главная роль в повышении эффективности лечения за ранней диагностикой меланом на дометастатическом этане, когда хирургическое лечение может рассматриваться как адекватный метод (Петерсон Б.Е., 1980; Rogers G.S., Kopf A.W. et al., 1986; McCarthy W.H., Shaw H.M. et al., 1988; Balch C.M., Soong S.J. et al., 1992; Вагнер P.M., Козлов А. П., Москалик К. Г., 1996). В условиях же развитых форм опухоли, когда 50−80% больных погибают в течение двух-трех лет с момента установления диагноза (Balch С.М., 1992; Balch С.М., Soong S.J. et al., 1992; Clark W.H. Jr., Elder D.E., Guerry D. IY et al., 1989; Rivers J.K., 1996), оправдано использование резервов 'комбинированного подхода. Положительные стороны комбинированного лечения, показаны многочисленными исследованиями (Кудрявцева ГЛ, 1991; Дарьялова СЛ., Чиссов В. И., 1993; Фрадкин 3.3., Залуцкий И. В., 2000), но такие подходы в лечении первичных меланом кожи имеют сторонников и противников.

Между тем, одним из знаменательных шагов колоссального числа клинических исследований, посвященных анализу результатов комбинированного метода, явилась концепция перспективности синергизма системного и локального подходов.

Меланомной группой ВОЗ указана необходимость выявления ранних форм меланомы (Avril M.F., Cascinelli N., Cristofolini M., 1994), а в международных кооперированных исследованиях последних лет делается акцент на адъювантное лечение потенциально курабельных стадий заболевания. Но, несмотря на визуальную локализацию, повышение осведомленности медиков и населения в отношении меланом кожи, опыт проведения скрининговых мероприятий в регионах с высокой заболеваемостью, тенденция к повышению выявляемости ранних форм меланомы выражена слабо (Вагнер Р.И., Анисимов В. В., 1990; Леопчук А. Д., 1990; Курдина М. И., 1996; Романова О. А., Франк Г. А. с соавт., 1997; Подьякова Т. С., 1999; Чиссов В. И., Старинский В. В., 2000; Трапезников ГШ., Аксель Е. М., 2001; Чиссов В. И., Старинский В. В., Ковалев Б. Н., 2002; Селюжицкий И. В., Анфилов С. В., с соавт., 2004). Исходя из этого, следует признать, Что онкологам рано или поздно неизбежно придется иметь дело с метастатическими формами заболевания у большего числа своих пациентов с излеченной первичной меланомой. Системная терапия при диссеминации процесса, безусловно — метод, выбора. Но применяемые схемы лекарственного лечения метастатической меланомы дают общий ответ, редко превышающий 30%- иммунои биотсрапия не могут быть рекомендованы для рутинного использования (Kirkwood J. М, 1994; Nathan F. Е., Mastrangelo М. J., 1998; Булат Ю. В., 2000;'Акимов М.А., Гершанович М. Л., 2001; Демидов Л. В., Харкевич Г. Ю., Тимофеев И. В., 2002; Моисеенко В. М., Балдуева И. А. с соавт., 2004), поэтому поиск других подходов в лечении неизбежно приводит к использованию комбинированного метода.

Для планирования лечения необходимо определение возможного прогноза с учетом всех факторов. Одним из важных факторов прогноза является гистологический тип роста опухоли: поверхностно-распространяющаяся меланома, лентиго меланома, акральная лентиго меланома, узловая меланома. Традиционно считается, что наиболее неблагоприятным течением обладает акральная меланома с ее локализацией на коже ладоней, подошв, подногтевой области (Reed R.J., 1976; Fiebleman С.Е., Stoll Н., Maize J.C., 1980; Cascinelli N., Zurrida S., Galimberi V. et al, 1994). С другой стороны имеются данные о том, что плохой прогноз этой формы опухоли ассоциирован с поздней диагностикой.

Акральная меланома имеет необычную клиническую картину, довольно редко встречается, и даже специалисты-онкологи не всегда знают о проявлениях этой формы опухоли. При этом типе меланомы действительно имеются объективные сложности на этапе первичиой клинической диагностики, обуславливающие большой процент развитых форм (до 70%) и дальнейшее прогрессирование после лечения. В современной зарубежной литературе недостаточно освещены вопросы клиники, диагностики, лечения акральных меланом кожи, а отечественные литературные источники по данной теме исчисляются единицами (Червонная JI.B., Франк Г. А. с соавт., 1986; Селюжицкий И. В. с соавт., 2004).

Все это требует дальнейшего изучения проявлений заболевания, поиска путей улучшения диагностики и лечения акральных меланом кожи, а также повышения эффективности лечения диссеминированных форм этой опухоли с учетом особенностей этапов ее прогрессирования.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящего исследования является повышение эффективности лечения акральных форм меланом кожи конечностей путем применения комбинированных и комплексных методов лечения с использованием основного адъювантного метода локального воздействия — лучевой терапии, как при первичных, так и при диссеминированных формах.

• ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Охарактеризовать клинико-диагностические особенности акральных меланом кожи и провести сравнительный анализ распространенности процесса при акральных и неакральных формах меланом кожи конечностей с учетом критериев AJCC (Американского объединенного комитета по стадиям рака). ;

2. Проанализировать непосредственные результаты комбинированного и комплексного лечения акральных меланом кожи после последовательного использования предоперационной лучевой терапии и хирургического лечения.

3. Изучить результаты погодовой скорректированной 5-летней выживаемости больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей после лечения в зависимости от распределения по стадиям AJCC и провести сравнительный анализ результатов между группами.

4. Проанализировать этапы и сроки диссеминации процесса после лечения у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей, оценить эффективность комбинированного лечения с использованием лучевой терапии при диссеминированных меланомах.

5. Оценить влияние различных независимых прогностических факторов на — отдаленные результаты лечения акралыюй меланомы кожи.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА В настоящей работе впервые проведен сравнительный анализ эффективности комбинированного и комплексного лечения с использованием лучевого метода у больных редкой формой меланомы кожи — акралыюй меланомой и больных меланомой кожи дистальных отделов конечностей, проведено исследование по определению факторов, влияющих на прогноз заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ V Проведен анализ клинической диагностики акральных форм меланом кожи на амбулаторном этапе, что позволяет рекомендовать оптимальные методики своевременного диагностирования этой редкой формы меланомы кожи.

При отсутствии стандартов в лечении диссеминированных форм меланом кожи комбинированный метод с использованием лучевой терапии может быть рекомендован как эффективный метод лечения.

Определение независимых прогностических факторов позволит использовать дифференцированные подходы в лечении оптимальные сочетания терапевтических воздействий и прогнозировать лечебный ответ.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ Акральная меланома кожи является редким клипико-биологическим типом меланомы кожи, демонстрирующая в своем развитии общие для всех меланом кожи биологические закономерности и требующая максимально комплексного подхода как на диагностическом этапе, так и на этапе лечения первичных опухолей и диссеминированных форм.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ выводы.

1. В группе больных акральной меланомой кожи отмечена значительная длительность анамнеза (у 70% больше 18 месяцев, р=0,001) и тенденция увеличения числа распространенных стадий опухоли, что обуславливает худший прогноз по сравнению с группой больных неакральными меланомами кожи (5-летняя общая выживаемость 55,8% и 79,4% соответственно, р=0,005).

2. При комбинированном лечении больных акральными меланомами кожи с последовательным использованием предоперационного концентрированного курса лучевой терапии (СОД 50Гр, ВДФ=200) и хирургического лечения не отмечено нарастания числа осложнений послеоперационного заживления, что указывает на совместимость данных методов.

3. Имеются общие тенденции для меланом кожи независимо от формы опухоли благоприятного течения при ранних стадиях (5-летняя скорректированная выживаемость: акральные меланомы кожи — 87,7% ± 6,4- неакральные меланомы ' кожи — 94,3% ± 3,2- р=0,36) и агрессивного течения при развитых стадиях процесса (акральные меланомы кожи — 25,0% ± 7,6- неакральные меланомы кожи конечностей — 39,5% ± 9,4 5-летняя выживаемостьр=0,21).

4. Использование интенсивной предоперационной лучевой терапии позволяет повысить эффективность лечения, обеспечивая в 100% долговременный локальный контроль. Показатели безметастатической выживаемости у больных меланомами кожи конечностей демонстрируют тенденции снижения показателей при нарастании стадии процесса (при ранних стадиях акральных меланом-78,8% ± 8,4 больных прожили 5 лет без метастазов, при развитых стадиях — 21,0% ¦ь 7,4). '.

5. Комплексный подход — эффективный метод в лечении диссеминированной формы меланомы кожи с невисцеральными метастазами, позволяющий повысить частоту объективных лечебных ответов (до 66,6%) и увеличить продолжительность ремиссий (медиана ремиссии при полном ответе — 37 месяцев).

6. Самыми значимыми факторами прогноза для меланом кожи конечностей при многофакторном анализе являются: наличие синхронных метастазов в v', —, 104, — .— л. ¦¦>¦.• регионарные лимфоузлы (р=0,5) и толщина опухоли по Бреслоу, (р=0,16) — факторы определяющие стадию процесса. Фактор акральной формы меланомы не столь значим, и плохой прогноз ассоциирован с развитыми стадиями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Биологические особенности меланомы кожи, агрессивность течения, рост заболеваемости во всем мире являются причиной постоянного внимания исследователей. В мире проводятся многочисленные рандомизированные, исследования, направленные па оптимизацию лечения меланом кожипо кардинального улучшения ситуации не отмечается. Более того, перед онкологами стоит проблема роста абсолютного числа больных диссеминированной меланомой кожи, имеющих па сегодняшний день фатальный прогноз.

Разработка комбинированных и комплексных методов лечения приносит свои положительные результаты, но общепризнано, что улучшение показателей лечения меланомы кожи лежит на пути усовершенствования методов ранней диагностики. Несмотря па визуальную локализацию опухоли, проблема своевременной диагностики далека от разрешения, многие специалисты указывают на значительный процент больных поступающих на лечение с развитыми стадиями опухоли.

Между тем большим количеством исследований доказано, что даже ранние, тонкие меланомы кожи после оперативного лечения способны демонстрировать злокачественный потенциал в виде местного рецидивирования и отдаленного метастазирования, а при развитых формах заболевания сложно ожидать долговременной выживаемости после одного хирургического вмешательства. Это способствует поиску комбинаций методов локального и системного воздействия при лечении первичной меланомы кожи, а также дальнейшему изучению вопросов этиологии, патогенеза, факторов прогноза заболевания.

Одним из важных прогностических факторов признается биологическая форма меланомы. Самой прогностически неблагоприятной формой меланомы считается акральная меланома кожи с ее локализацией на коже стоп и кистей, включая подпогтевые зоны («меланома гладкой кожи» по классификации ВОЗ, 2004). Причины плохого прогноза акральной меланомы по мнению одних авторов кроются в особой биологической злокачественности опухоли, по мнению других, связаны с поздним диагностированием, но мнению третьих важную роль играет специфическая локализация акромсланом. Между тем вопросы клиники,. '¦". 94 диагностики, лечения, прогноза этого довольно редко встречающегося типа меланом кожи не нашли должного отражения в отечественной литературе.

Анализ наблюдений различных исследователей позволяет заключить, что для акральных форм меланом кожи характерен достаточно высокий потенциал местного рецидивирования после хирургического удаления, что значительно ухудшает прогноз заболевания (Kuchelmeister С., Schaumburg-Lever G., Garbe С., 2000). Лучевая терапия, являясь методом локо-регионарного воздействия, может способствовать улучшению результатов локального излечения меланомы, а значит и в определенной степени улучшению отдаленных результатов.

Данные многочисленных исследователей, а также собственные клинические наблюдения позволяют сделать ряд заключений: крупно-фракционное интенсивное предоперационное облучение первичной меланомы кожи не отодвигает по времени хирургическое вмешательствоне усложняет выполнение последующего оперативного удаление опухолине способствует нарастанию частоты послеоперационных осложненийдостоверно улучшает результаты лечения за счет обеспечения долговременного локального излечения первичной меланомы (Дарьялова С.Л., Чиссов В. И., 1993; Кудрявцева Г. Т., 1994).

По вопросам оперативного: лечения акральных форм меланом кожи имеется значительный разброс мнений от обоснования щадящих «функциональных» хирургических вмешательств, до объемных, калечащих операций. Но при современном состоянии проблемы трудно ожидать особенной эффективности от использования одного какого-либо метода лечения, в связи с чем комплексное воздействие на опухоль и организм в целом представляются наиболее приемлемыми.

Данных по использованию комбинированного и комплексного методов лечения применительно к акральной форме меланом кожи в доступной нам литературе нет.

В связи с этим с целью улучшения отдаленных результатов лечения больных акрапьными формами меланом кожи на основе анализа клинико-анамнестических данных, оценки результатов комбинированного и комплексного лечения, изучения факторов прогноза первичных акральных меланом кожи, а также этапов их прогрессирования после лечения необходимо обосновать целесообразность применения комплекса лечебных воздействий, где одна из главных ролей отводится лучевой терапии.

В соответствии с поставленной целью были решены следующие задачи:

• оценены анамнестические данные и уровень докуративной диагностики акральных меланом кожи.

• проанализированы непосредственные результаты комбинированного и комплексного лечения акральных меланом кожи после последовательного использования предоперационной лучевой терапии и хирургического лечения.

• проведем сравнительный анализ послеоперационного стадирования акральных и неакральных форм меланом кожи конечностей по критериям AJCC.

• изучены результаты погодовой скорректированной 5-летней выживаемости больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей в зависимости от распределения по стадиям AJCC и проведен сравнительный анализ результатов между группами.

• проанализированы этапы и сроки диссеминации процесса после лечения у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей, оценена эффективность комбинированного лечения с использованием лучевой терапии при диссеминированных меланомах.

• оценено влияние различных независимых прогностических факторов на отдаленные результаты лечения.

Настоящая работа основывается на изучении результатов лечения 59 больных акральной формой меланомы кожи конечностей. Для сравнительного клинического анализа была сформирована группа, состоящая из 85 больных меланомами кожи дистальных отделов конечностей (голень, нижняя треть бедра, предплечье, нижняя треть плеча).

Условие объективного сравнительного анализа результатов лечения при однородном распределении больных в изучаемых группах по основным показателям (пол, возраст, анатомическая локализация) было полностью соблюдено. В наших наблюдениях у больных в группах использовалась также единая методика лечения, что дает право считать полученные выводы объективными.

Анализ клинико-анамнестических данных больных в ipynnax выявил существенные различия в длительности докуративного периода. В группе больных акральными формами меланом кожи при оценке анамнеза заболевания отмечено:

• достоверное увеличение его длительности (в 33,9% случаев этан клинической диагностики занимал 18 месяцев, р=0,02).

• недостаточная онкологическая настороженность врачей различных специальностей наблюдавших больных акральными меланомами длительное время.

• недооценка значимости морфологической верификации диагноза.

Клиническая картина акральных форм меланом кожи отличалась полиморфизмом, в 20% случаев наблюдались амеланотические формы опухолей. Подногтевые меланомы развивались de novo (за исключением одного случая), что теоретически может говорить о механизме прямой опухолевой прогрессии (но Фоулдсу) и агрессивности течения.

В соответствии с методикой обоснованной эксперементальными исследованиями, затем апробированной и усовершенствованной в клинических условиях МРНЦ РАМП всем больным изучаемых групп проведено комбинированное и комплексное лечение с использованием лучевой терапии в качестве основного адъювантного компонента. У всех больных диагноз до начала лечения подтвержден цитологически.

Целыо предоперационной лучевой терапии на первичную меланому кожи является не уничтожение опухоли или уменьшение ее размеров, а снижение биологического злокачественного потенциала, за счет гибели наиболее радиочувствительных, апаплазированных клеток и создание условий для более абластичного проведения хирургического лечения.

На первом этапе проводился предоперационный интенсивно-концентрированный курс лучевой терапии на первичную меланому кожи. У всех больных РОД составила 10 Гр, ритм облучения — пять раз в неделю, до СОД 50 Гр (ВДФ=200). В 4-х случаях подногтевых меланом использована методика эскалации дозы (СОД 60 Гр). В клинических ситуациях, когда оперативному удалению подлежали ткани за пределами зон облучения, нами использовалась методика, приближенная к напролетному облучению (подногтевые меланомы, меланома кожи межпальцевых промежутков).

Для создания оптимального распределения дозы в заданных мишенях использовалась короткодистанцнонная рентгенотерапия па установке РУМ- 7, или электронный пучок на медицинском ускорителе «Микротрон-М» с энергией электронов от 4 до 20 МэВ. У 3-х больных акральными формами меланом кожи при облучении первичной опухоли использовано гамма-излучение на терапевтической установке Агат-С. При наличии экзофитного компонента опухоли использовался болюс различного объема для коррекции смещения изодозных кривых.

При клинически измененных регионарных лимфатических узлах проводилась предоперационная лучевая терапии укрупненными фракциями на всю зону лимфоколлекторов до СОД 20 Гр., ,.

Непосредственно после окончания лучевой терапии выполнялось оперативное удаление опухоли, одномоментно производилась регионарная лимфоденэктомия во всех возможных случаях. Хирургическое лечение в случаях подногтевых поражений или локализации меланомы на коже пальцев заключалось в ампутации или экзартикуляции соответствующих пальцев. При расположении меланомы па коже межпальцевых промежутков производили плоскостные резекции стопы или кисти. В случаях локализации меланомы на коже тыльпо-боковых, подошвенных, ладонных поверхностях выполняли широкое иссечение опухоли за пределами зоны облучения с пластикой дефекта расщепленным кожным лоскутом.

Больным акральными и неакральпыми формами меланом кожи конечностей комбинированное лечение дополнялось лекарственной терапией в качестве адъювантного и неоадъювантного пособия в 76% случаев. Нами использовались схемы иолихимиотерапии с использованием 5-фторурацила, винкристина, циклофосфана, метотрексата. В последнее десятилетне применяется схема АРЦисплатина, Доксорубицин. При прогностически неблагоприятных стадиях процесса лечение дополнялось введением дакарбазина.

Все больные удовлетворительно перенесли комбинированное и комплексное лечение. Непосредственные эффекты лечения оценивались по результатам послеоперационного заживления, так как основные методы лечения связаны с локальным воздействием. Ведущими осложнениями послеоперационного заживления являлись частичные некрозы кожного трансплантата (12%). Их частота не превышает число осложнений, указанных, другими авторами после самостоятельного хирургического лечения. Это дает нам основание утверждать, что предоперационная интенсивная лучевая терапия не осложняет течения послеоперационного заживления в условиях выполнения оперативного лечения до.

98 ¦. , • развития биологических реакций на облучение. Также показана возможность эскалации дозы (СОД 60 Гр, ВДФ=240) с последующим удалением облученных тканей выше зоны облучения без нарастания риска непосредственных реакций и осложнений.

У всех наблюдаемых больных после оперативного лечения проводилось морфологическое исследование операционного материала. На основании полученных данных выполнено стадирование опухолевого процесса. В связи с тем, что изучаемый клинический материал включает в себя ретроспективный анализ, имеются объективные сложности определения стадии заболевания по системе TNM последнего пересмотра (2002) — Меланомной группой ВОЗ прямо указано на неадекватность* такого ретроспективного стадирования. В связи с этим нами использована система стадирования по критериям Американского Объединенного Комитета по раку (AJCC/TNM) 1998 года.

Полученные данные морфологических исследований демонстрируют достоверное увеличение числа неблагоприятных стадий опухоли (ИВ по критериям AJCC) в группе акральных меланом кожи конечностей (33,9% против 16,5%, р=0,02). в группе меланом кожи дистальных отделов конечностей достоверно больше первичных опухолей промежуточной НА стадии (р=0,04). В группах нет достоверных отличий соотношения стадий ассоциированных с неблагоприятным прогнозом — III.

Обращает на себя внимание невысокое число опухолей с толщиной по Бреслоу меньше 0,75 мм (9,7%), в случаях которых обосновано рандомизированными исследованиями «узкое» иссечение меланомы. Исходя из этого, в наших наблюдениях тактика широкого иссечения в основном оправдана с точки зрения современных стандартов лечения меланомы.

Для адекватного объективного сравнительного анализа больные обеих групп были распределены согласно принципам клинико-прогностической классификации меланомы Меланомной кооперированной группы ВОЗ.

• группа относительно благоприятного прогноза.

• группа неблагоприятного прогноза.

Анализ погодовой скорректированной выживаемости показал общую тенденцию для всех групп к снижению показателей выживаемости больных меланомой кожи конечностей на всех сроках наблюдения при неблагоприятных стадиях. ,.

При стадиях IA, IB, IIA 5-летняя скорректированная выживаемость: акральные формы меланом кожи — 87,7% ± 6,4- неакральные формы меланом кожи-: 94,3% ± 3,2- р=0,36. При стадиях неблагоприятного прогноза (IIB, III) 5-летняя скорректированная выживаемость: акральные формы меланомы кожи — 25,0% ± 7,6- неакральные формы меланом кожи конечностей — 39,5% ± 9,4- р=0,21. Различия в показателях выживаемости между группами акральных и неакральных форм меланом на всех сроках наблюдения статистически недостоверны.

Анализ скорректированной 5-летней выживаемости в группе акральных форм меланом кожи не выявил достоверных различий показателей выживаемости внутри группыр=0,87 (подногтевые меланомыдругие виды акральных меланом).

После проведенного комбинированного и комплексного лечения в различные сроки у 38% из всех наблюдаемых больных появились метастазы различного характера. Но ни в одном случае прогрессирования заболевания не, отмечено возникновение местного рецидива меланомы. Этот факт мы связываем с влиянием предоперационного курса лучевой терапии, способного снизить биологический потенциал первичной меланомы.

Показатели безметастатической выживаемости у больных благоприятных стадий в обеих группах соответствовали ожидаемым и указывали на достаточно благоприятное течение заболевания данных стадий при адекватном лечении (78,8% ± 8,4 и 84,8% ± 4,9 соответственно в группах). При неблагоприятных стадиях процесса отмечено значительное снижение показателей 5-летпей безметастатической выживаемости (21,0% ± 7,4 -в группе акральных меланом- 30,4% ± 8,7 — в, группе неакральных меланом кожи конечностей). Достоверных различий в показателях безметастатической выживаемости у больных акральными и неакральными формами меланом кожи конечностей нами не получено. Проведен анализ первого этана метастазирования меланомы кожи конечностей акральной и неакральной формы после комбинированного и комплексного лечения. В соответствии с типичным механизмом лимфогенпой диссеминации меланомы кожи, к которому относят и транзитное метастазирование, в наблюдаемых группах в При любом виде невисцерального прогрессирования проводилось комбинированное лечение с использованием на первом этапе лучевого воздействия укрупненными фракциями на метастастатические образования до субмаксимальных доз (изоэффективно 45−50 Гр). Нерадикальность дозы предполагала оперативное лечение на втором этапе, которое применялипри единичных опухолевых очагах. При нерезектабельных опухолях лучевую терапию продолжали до радикальных доз.

Оценка результатов лечения осуществлялась согласно «Руководству ВОЗ по отчету результатов терапии рака» 2001 г. — полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация, прогрессировапие. Наиболее эффективной оказалась комбинация лучевой терапии с оперативным лечением и адъювантной полихимиотерапией, позволившей добиться полных ответов па лечение в 94% случаев. Длительность ремиссий при достигнутом полном лечебном ответе составила 37 месяцев, при частичном ответе — 6 месяцев., :

Таким образом, анализ результатов лечения диссеминированных форм меланом кожи, конечностей выявил преимущество многокомпонентного лечения с использованием методов как локального, так и системного воздействия.

Проведен сравнительный анализ отдаленных результатов лечения больных двух > изучаемых групп в зависимости от распределения по стадиям в соответствии с клинико-прогностической классификацией ВОЗ -, относительно благоприятного и неблагоприятного прогноза. При анализе общей выживаемости отмечаются те же тенденции довольно благоприятного течения заболевания после лечения при стадиях IA, IB, НА и резкое снижение показателей выживаемости при IIB, III стадиях (5-летняя выживаемость при благоприятных стадиях: акральные формы — 80,4%, неакральпые — 92,4%, р=0,021 Log-rank Test- 5-летняя при неблагоприятных стадиях: акральные — 25,9%, неакральпые — 45,2%- р=0,32 Log-rank Test). Достоверное различие показателей общей выживаемости получены только в группе акральных и пеакральных меланом кожи благоприятных стадий. юг ' V.

В свете полученных данных для более полных выводов потребовался детальный анализ с оценкой влияния независимых факторов на отдаленные результаты лечения.

Корреляционный анализ выявил показатели достоверной отрицательной корреляционной связи между отдаленными результатами лечения и показателями толщины опухоли по Бреслоу и инвазии дермы по Кларку (г = - 0,374- р < 0,0001- г — — 0,287- р=0,001 соответственно). Самая значительная связь отдаленных результатов лечения была выявлена с показателями: наличия или отсутствия синхронных метастазов в регионарные лимфоузлы (г = -0,429- р=0,0001).

Для определения наиболее значимых независимых факторов влияющих на отдаленные результаты лечения использованы методы одпофакториого и многофакторного анализа. Анализ проведен при объединении больных двух групп в когорту, состоящую из 144 человек.

При проведении однофакторного анализа получены данные о статистической значимости для отдаленных результатов лечения следующих независимых факторов: индекс инвазии дермы по Кларк (р=0,1), пол (р=0,031), вид лечения (р=0,0062), • толщина опухоли по Бреслоу (р=0,1), наличие синхронных метастазов в лимфоузлы (р=0,1). С таким фактором как возраст больных, не получено достоверного уровня связи с отдаленными результатами лечения в унифакторном анализе.

Для полной оценки воздействия независимых факторов на показатели выживаемости после лечения проведен многофакторный анализ с использованием регрессионной модели пропорциональных ннтенсивностей Кокса. Наличие синхронных Метастазов в регионарные лимфоузлы оказалось наиболее значимым фактором прогноза меланом кожи конечностей (р=0,5). Вторым по значимости явился показатель толщины опухоли по Бреслоу (р=0,16). Третьим, но значимости оказался фактор возраста (р⁰, 0321), не показавший достоверной связи с прогнозом в однофакторном анализе, по явившийся статистически значимым фактором при многофакторном анализе. При многофакторном анализе показатель акральной формы меланомы кожи также показал достоверную значимость (р=0,4 004). Остальные независимые показатели при многофакторном анализе не показали достаточного уровня значимости. — 102. -Сравнительный анализ проведен в условиях однородности распределения больных в группах (акральные и неакральные формы меланомы кожи конечностей) по всем изучаемых клинико-морфологическим признакам. В условиях одинакового патологического процесса, при принципиально идентичных методах лечения полученные данные указывают на общие принципы биологического развития, заболевания меланомой кожи любой формы. Значимость фактора акральной формы необходимо учитывать, начиная с диагностического этапа, заканчивая периодом формирования плана лечения. И подход в отношении терапии этой формы опухоли должен быть комбинированным, направленным на многие звенья патологического процесса (локальный и системный).

Адъювантная лучевая терапия обеспечивает значительный вклад в результаты лечения за счет снижения части злокачественного биологического потенциала меланомы, обеспечивает долговременное локальное излечение, а значит, в определенной степени снижает риск отдаленного метастазирования.