Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Характеристика и механизмы развития функциональных нарушений Т-лимфоцитов у больных лимфомами при проведении химиотерапии

Диссертация: Характеристика и механизмы развития функциональных нарушений Т-лимфоцитов у больных лимфомами при проведении химиотерапии
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

В последние 20 лет наблюдается устойчивый рост заболеваемости злокачественными лимфомами, основным методом лечения которых при любом морфологическом варианте и любой распространенности процесса является химиотерапия. Современные программы химиотерапии позволяют достигнуть полных ремиссий у 40−90% больных. С целью повышения эффективности лечения больных с неблагоприятным прогнозом разрабатываются… Читать ещё >

Содержание

  • СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
  • ГЛАВА 1. Литературный обзор: Нарушение функций Т-лимфоцитов у больных злокачественными новообразованиями при проведении химиотерапии
    • 1. 1. Лимфомы: классификация, эффективность терапии, прогноз
    • 1. 2. Характеристика и клиническое значение Т-клеточной недостаточности при проведении химиотерапии
    • 1. 3. Механизмы развития Т-клеточной иммуносупрессии при проведении XT
      • 1. 3. 1. Индукция апоптоза Т-лимфоцитов
      • 1. 3. 2. XT-индуцированная анергия Т-лимфоцитов
    • 1. 4. Роль моноцитов в формировании функциональных нарушений Т-лимфоцитов
      • 1. 4. 1. Fas — FasL взаимодействие в опосредованной моноцитами дисфункции Т-лимфоцитов
      • 1. 4. 2. Анергия Т-лимфоцитов вследствие дефектов костимуляторного сигнала
      • 1. 4. 3. Простагландин Е2 — ключевой супрессорный фактор моноцитарной природы
      • 1. 4. 4. Роль цитокинов с супрессорпой активностью в индукции анергии Т-лимфоцитов
      • 1. 4. 5. Оксид азота (N0) и активные метаболиты кислорода. Индукция апоптоза и подавление пролиферации Т-лимфоцитов
  • ГЛАВА 2. Материалы и методы
    • 2. 1. Клинико-гематологическая характеристика больных лимфомами
    • 2. 2. Выделение мононуклеарных клеток (МНК) периферической крови. Культивирование МНК
    • 2. 3. Оценка пролиферации
    • 2. 4. Определение субпопуляций клеток методом проточной цитофлуориметрии. Оценка апоптоза Т-лимфоцитов
    • 2. 5. Анализ клеточного цикла Т-лимфоцитов
    • 2. 6. Определение продукции N0 моноцитами
    • 2. 7. Определение концентраций цитокинов в супернатаптах МНК
    • 2. 8. Определение относительного содержания клеток с внутриклеточным ФНО-ар
    • 2. 9. Статистическая обработка результатов
  • РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
  • ГЛАВА 3. Характеристика Т-клеточных дисфункций у больных лимфомами при проведении химиотерапии
    • 3. 1. Пролиферативный ответ МНК периферической крови
    • 3. 2. Характеристика апоптоза лимфоцитов периферической крови
    • 3. 3. Клеточный цикл в субпопуляциях CD4 и CD8 Т-лимфоцитов
    • 3. 4. Т-клеточные дисфункции в зависимости от особенностей XT и нозологической формы заболевания
  • ГЛАВА 4. Роль моноцитов в угнетении пролиферативпой активности Т-клеток у больных лимфомами на фоне химиотерапии
    • 4. 1. Феномен супрессорной активности моноцитов
    • 4. 2. Супрессорная активность супернатантов моноцитов
    • 4. 3. Факторы, опосредующие супрессорную активность моноцитов
      • 4. 3. 1. Роль простагландина Е
      • 4. 3. 2. Роль оксида азота (N0)
      • 4. 3. 3. Роль IL
      • 4. 3. 4. Роль активных метаболитов кислорода
      • 4. 3. 5. Роль FasL
      • 4. 3. 6. Характеристика цитокинового профиля у больных лимфомами
    • 4. 4. Фенотипическая характеристика моноцитов у больных лимфомами
  • ГЛАВА 5. Особенности инфекционных осложнений у больных с наличием супрессорной активности моноцитов (клинико-иммунологические сопоставления)
  • ОБСУЖДЕНИЕ
  • ВЫВОДЫ

Характеристика и механизмы развития функциональных нарушений Т-лимфоцитов у больных лимфомами при проведении химиотерапии (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

В последние 20 лет наблюдается устойчивый рост заболеваемости злокачественными лимфомами [1−7], основным методом лечения которых при любом морфологическом варианте и любой распространенности процесса является химиотерапия. Современные программы химиотерапии позволяют достигнуть полных ремиссий у 40−90% больных. С целью повышения эффективности лечения больных с неблагоприятным прогнозом разрабатываются более интенсивные программы лечения, направленные на преодоление возможной лекарственной резистентности. Однако использование этих программ приводит к значительным нарушениям в гемопоэзе и иммунной системе, что, в свою очередь, ведет к снижению общей выживаемости больных за счет поздних осложнений лечения (инфекции, вторичные опухоли) и ухудшению качества жизни [12, 13]. Регенерация адекватного количества Т-клеток, разнообразия их репертуара и функциональной активности являются ключевыми элементами восстановления иммунной компетентности [12, 13, 20−22, 25−31]. При отсутствии такого восстановления увеличивается восприимчивость к оппортунистическим инфекциям, и ограничиваются возможности иммунотерапии, направленной на контроль за минимальной остаточной опухолью в период после проведения XT. Эти факты заставляют по-иному взглянуть на выбор программы лечения, оценку его эффективности и необходимость исследовать функциональные нарушения иммунной системы, индуцированные химиотерапией.

Несмотря на несомненное клиническое значение Т-клеточной недостаточности, многие исследователи отмечают, что механизмы развития индуцированных химиотерапией Т-клеточных дисфункций, процессы регенерации Т-лимфоцитов in vivo и возможности терапевтического воздействия на эти процессы остаются в настоящее время малоизученными. Показано, что наиболее выраженные изменения Т-клеточного звена иммунитета регистрируются при проведении высокодозной ПХТ и трансплантации стволовых кроветворных клеток и проявляются в виде деплеции Т-клеток (в большей степени CD4+ Т-лимфоцитов) и снижении индекса соотношения CD4/CD8 [27−30]. Истощение Т-клеточной популяции большинство авторов связывает с усилением спонтанного апоптоза под действием цитостатиков [46−48]. Имеются также сведения о повышенной готовности циркулирующих Т-клеток к активационному апоптозу [48−51].

Однако данные о субпопуляционной принадлежности Т-клеток, подверженных апоптозу, остаются противоречивыми. Не исключено, что наряду с повышенным апоптозом угнетение функциональной активности Т-клеток может быть следствием индукции состояния анергии [93−95, 100].

Обсуждающиеся в литературе данные свидетельствуют о важной роли клеток моноцитарного ряда в развитии функциональных нарушений Т-лимфоцитов [52−59, 63−69, 79−81]. Обращает внимание многообразие возможных механизмов супрессорного действия моноцитов. Способность моноцитов индуцировать апоптоз Т-клеток в основном связывают с повышенной экспрессией/высвобождением моноцитами FasL, связывание которого с FasR на Т-лимфоцитах вызывает активационно-индуцированную гибель последних [57−60]. Другим возможным механизмом подавления Т-клеточных функций является способность моноцитов вызывать и поддерживать состояние анергии Т-клеток вследствие дефекта костимуляторного сигнала [79−81] или изменения профиля секретируемых цитокинов [87−92], приводя к изменению цитокинового баланса в сторону преобладания противовоспалительных/супрессорных цитокинов. Кроме того, такие факторы моноцитарной природы как PGE2 [101−108], продукты окислительного стресса [118−128], оксид азота [110 116] способны к активному подавлению пролиферативного ответа Т-лимфоцитов и длительному поддерживанию их в состоянии митогенной ареактивности. Данные об этих механизмах супрессии получены в экспериментах на животных и в исследованиях, проведенных in vitro с клетками здоровых доноров, однако практически не изучены у больных лимфомами при проведении программной химиотерапии. Таким образом, несмотря на тот факт, что многие авторы отмечают выраженное истощение Т-клеточной популяции и нарушение процессов активации Т-лимфоцитов у больных лимфомами, до сих пор открытым остается вопрос о том, какие из возможных механизмов супрессии ответственны за развитие Т-клеточных дисфункций у этой группы больных.

Исходя из этого, были определены цель и задачи исследования.

Цель исследования.

На основании изучения механизмов Т-клеточных дисфункций оценить роль моноцитов в развитии функциональных нарушений Т-лимфоцитов и инфекционных осложнений у больных лимфомами при проведении химиотерапии.

Задачи исследования.

1. Охарактеризовать количественные и функциональные нарушения Т-лимфоцитов у больных лимфомами при проведении химиотерапии.

2. Оценить субпопуляциопную принадлежность Т-клеток, подверженных апоптозу и анергии.

3. Изучить роль моноцитов в развитии функциональных нарушений Т-лимфоцитов.

4. Исследовать возможные механизмы супрессорной активности моноцитов (роль простагландина Е2, оксида азота, продуктов окислительного стресса, цитокинов с супрессорной активностью (IL-10) и FasL).

5. Охарактеризовать частоту развития и тяжесть инфекционных осложнений у больных лимфомами в зависимости от наличия или отсутствия супрессорной активности моноцитов.

Научная новизна.

В работе впервые показано, что причинами формирования индуцированных XT количественных и функциональных нарушений Т-лимфоцитов у больных лимфомами являются повышенный уровень апоптоза, состояние Т-клеточной анергии и активная супрессия со стороны моноцитов. Установлено, что реализация супрессорной активности моноцитов происходит или в результате выраженного снижения уровня провоспалительных цитокинов и увеличения продукции IL-10, или через усиление продукции N0. Вместе с тем супрессорная активность моноцитов не является следствием повышенной продукции активных метаболитов кислорода и FasL и у большинства больных не связана с усилением продукции PGE2. Впервые продемонстрировано, что наличие у больных лимфомами феномена супрессорной активности моноцитов ассоциировано с развитием инфекционных осложнений и является новым клинически значимым фактором риска развития тяжелых форм мукозита, индуцированного XT.

Практическая значимость работы.

Результаты исследования дают экспериментальные обоснования для разработки эффективных программ иммунотерапии, направленной на нейтрализацию супрессорной активности моноцитов и коррекцию функциональных нарушений Т-лимфоцитов у больных лимфомами при проведении химиотерапии.

Выяснение механизмов Т-клеточных дисфункций после интенсивных программ химиотерапии дает возможность проведения более эффективной иммунотерапии с использованием опухолевых антигенов, направленной на контроль за минимальной остаточной болезнью.

Выявление феномена супрессорной активности моноцитов, вследствие высокой вероятности развития тяжелых форм цитостатического повреждения слизистых, требует проведения активных мер профилактики данного осложнения химиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Причинами угнетения пролиферативной активности Т-лимфоцитов у больных лимфомами при проведении химиотерапии, наряду с повышенным уровнем спонтанного и активационного апоптоза Т-лимфоцитов, являются индукция анергии Т-клеток и генерация супрессорной активности моноцитов.

2. Супрессорная активность моноцитов в отношении пролиферативного ответа Т-лимфоцитов регистрируется у 50% больных лимфомами и обусловлена растворимыми факторами. Реализация супрессорной активности моноцитов происходит с участием различных механизмов: с одной стороны, в результате выраженного снижения уровня провоспалительных цитокинов и увеличение продукции IL-10, а с другой, через усиление продукции N0. Вместе с тем супрессорная активность моноцитов не является следствием повышенной продукции активных метаболитов кислорода и FasL и у большинства больных не связана с усилением продукции простагландипа Е2.

3. Наличие супрессорной активности моноцитов у больных лимфомами ассоциировано с развитием инфекционных осложнений, увеличением частоты и степени тяжести мукозита, индуцированного цитостатической терапией, частоты вторичного инфицирования слизистых вирусной и/или грибковой флорой.

Внедрение результатов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 2 статьи в центральной печати.

Апробация результатов.

Материалы диссертации были доложены на научно-практических конференциях врачей г. Новосибирска, на заседаниях общества гематологов и трансфузиологов, на Научной Отчетной сессии Института клинической иммунологии (2003г). Работа выполнена на базе лаборатории клеточной иммунотерапии под руководством д.м.н. профессора Е. Р. Черных и отделения гематологии и ТКМ под руководством д.м.н. профессора И. А. Лисукова.

Объем и структура диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Материал изложен на 114 страницах машинописного текста, включающего 31 таблицу и 2 рисунка. Прилагаемая библиография содержит ссылки на 136 литературных источников, в том числе 133 иностранных.

ВЫВОДЫ.

1. Проведение химиотерапии у больных лимфомами сопровождается выраженными количественными и функциональными нарушениями в Т-клеточном звене иммунитета, выражающимися в повышенном уровне апоптоза лимфоцитов, состоянии Т-клеточной анергии и активном подавлении пролиферации Т-лимфоцитов моноцитами.

2. Апоптозу и анергии у больных лимфомами подвержены преимущественно CD4+ Т-лимфоциты, о чем свидетельствует повышенный уровень спонтанного и активационного апоптоза и блок прохождения клеточного цикла в G1/G0 фазах в субпопуляции CD4+ Т-клеток. При этом особенностью анергии Т-клеток является низкая эффективность IL-2 в ее преодолении.

3. Проведение химиотерапии у большинства больных лимфомами сопровождается изменением функции моноцитов, что проявляется появлением супрессорной активности, опосредованной растворимыми факторами.

4. Супрессорная активность моноцитов у больных лимфомами обусловлена различными механизмами, о чем свидетельствует, с одной стороны, выраженное снижение уровня провоспалительных цитокинов и увеличение продукции IL-10, а с другой, усиление продукции N0. Вместе с тем супрессорная активность моноцитов не является следствием повышенной продукции активных метаболитов кислорода и FasL и у большинства больных не связана с усилением продукции простагландина Е2.

5. Наличие у больных лимфомами феномена супрессорной активности моноцитов является новым, клинически значимым фактором риска развития тяжелых форм индуцированного химиотерапией мукозита, поскольку сопряжено с увеличением частоты и тяжести данного осложнения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Выявление феномена супрессорной активности моноцитов у больных лимфомами при проведении программы химиотерапии необходимо рассматривать в качестве дополнительного клинически значимого фактора риска развития тяжелых форм индуцированных химиотерапией мукозитов с высокой вероятностью вторичного инфицирования слизистых вирусной и/или грибковой флорой, увеличением длительности и стоимости госпитализации.

2. У больных лимфомами, подвергшихся действию цитостатических препаратов, при разработке программ иммунотерапии, создаваемых с целью контроля за минимальной остаточной болезнью или профилактики оппортунистических инфекций, необходимо учитывать вероятность наличия супрессорной активности моноцитов для более эффективной коррекции функциональных нарушений Т-лимфоцитов.

Показать весь текст

Список литературы

  1. Harris N.L., Jaffe E.S., Stein H. et al. A Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms: A proposal from International Lymphoma study group. Blood, 1994, 84,1361−1392
  2. Cheson B.D. ISH-ENA Combined Haematology Congress, Educational Program Book, 1998, pp 128−135
  3. Shipp M.A., Harrington D.P., Andersen J. et al. International Non-Hodgkin's lymphoma prognostic factors project. A predictive model for aggressive non-HodgkiiVs lymphoma. N. Engl. J. Med. 1993- 329: 987−94
  4. Philip T, Gomez F, Guglielmi С et al. Bone marrow transplantation. 1998- 21 (Suppl.l): SI 79
  5. Bartlett N., Rosenberg S., Hoppe R., at al. Brief chemotherapy Stanford V, and adjuvant radiotherapy for bulky or advanced-stage Hodgkin’s disease. A preliminary report. J Clin Oncol. 1995- Vol. 13- N 5: 1080−1088
  6. Diehl V., Sieber M., Ruffer U. et al. BEACOPP: An intensified chemotherapy regimen in advanced Hodgkin’s disease. Ann of Oncol. 1997- 8: 143−148
  7. Ferme C, et al. The MINE regimen or intensive salvage chemotherapy for relapsed and refractory Hodgkin’s disease. Ann Oncol 1995- 6:543
  8. Lehrnbecher T, Foster C, Vazquez N et al. Therapy-induced alterations in host defense in children receiving therapy for cancer. J Pediatr Hematol Oncol 1997- 19: 399−417
  9. Mackall Cr. T-cell immunodeficiency following cytotoxic antineoplastic therapy: a review. The Oncologist 1999- 4: 370−378
  10. Nagler A., Ackerstein A., Or R. et al. Immunotherapy with recombinant human interleukin-2 and recombinant interferon-alpha in lymphoma patients postautologous marrow or stem cell transplantation. Blood 1997- 89: 3951−3959
  11. Fisher DE. Apoptosis in cancer therapy: crossing the threshold. Cell 1994- 78(4): 539−542
  12. Lotem J, Sachs L. Regulation by bcl-2, c-myc, and p53 of susceptibility to induction of apoptosis by heat shock and cancer chemotherapy compounds in differentiation-competent and -defective myeloid leukemic cells. Cell Growth Differ. 1993- 4: 41 47
  13. Владимирская E, Масчан А, Румянцев А. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста. Гематология и трансфузиология 1997- 42(5): 4−9
  14. Погорелов В, Козинец Г. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе. Гематология и трансфузиология 1995- 40(5): 17−25
  15. Heslop Н, Gottlieb D, Bianchi A et al. In vivo induction of gamma interferon and tumor necrosis factor by interleukin-2 infusion following intensive chemotherapy or autologous marrow transplantation. Blood, Sep 1989- 74: 1374 1380
  16. Banayai A., Paloczi K., Csipo I., e.a. Complement-mediated immune complex sulubilization and precipitation inhibition in sera of patients with non-Hodgkin's lymphoma. Haematologica. 1990, Vol.23, N2, p.87−96
  17. Mehta В., Advani S., Nadkarni J. Non-Hodgkin's lymphoma: Natural cell-mediated cytotoxicity correlated with histological classification and prognosis. Oncology. 1989. Vol.46, N5, p.323−5
  18. Fuks Z, Strober S, Bobrove AM et al. Long term effects of radiation on T and В lymphocytes in the peripheral blood of patients with Hodgkin’s disease. J Clin Invest 1986- 58: 803a-807a
  19. Magrath IT, Simon RM. Immunosuppression in Burkitt’s lymphoma. Peripheral blood lymphocyte populations related to clinical status. Int J Cancer 1976- 18: 399−408
  20. Krackhardt A., Harig S., Witzens M. et al. T-cell responses against chronic lymphocytic leukemia cells: implications for immunotherapy. Blood 2002- 100: 167−173
  21. Mackall C., Stein D., Fleisher T, et al. Prolonged CD4 depletion after sequential autologousperipheral blood progenitor cell infusion in children and young adults. Blood 2000- 96: 754−762
  22. Bomberger C., Singh-Jairam M., Rodey G. et al. Lymphoid reconstitution after autologous PBSC transplantation with FACS-sorted CD34+ hematopoietic progenitors. Blood 1998- 91: 2588−2600
  23. Enright H, Haake R, Weisdorf D et al. Cytomegalovirus pneumonia after bone marrow transplantation. Risk factors and response to therapy. Transplantation 1993- 55: 1339−1346
  24. Miller RA, Daley J, Ghalie R et al. Clonal analysis of T cell deficiencies in autotransplant recipients. Blood 1991- 77: 1845−1850
  25. Mackall CM, Fleischer T, Brown M, Magrath I, Shad A, Horowitz M, Wexler L, Adde M, McClure L, Gress RE: Lymphocyte depletion during treatment with intensive chemotherapy for cancer. Blood 1994- 84: 2221−28
  26. Browne MJ, Hubbard SM, Longo DL et al. Excess prevalence of Pneumocystis carinii pneumonia in patients treated for lymphoma with combination chemotherapy. Ann Intern Med 1986−104:338−344
  27. Cheson BD. Infectious and immunosuppressive complications of purine analog therapy. J Clin Oncol 1995- 13: 2431−2448
  28. Shevach E. Certified professionals: CD4+CD25+ suppressor T cells. J. Exp. Med. 2001- 93: 41−45
  29. Jonuleit H., Schmitt E., Stassen M. et al. Identification and functional characterization of human CD4+CD25+ T cells with regulatory properties isolated from peripheral blood. J. Exp. Med. 2001- 193: 1285−1294
  30. Levings M., Sangregorio R. and Roncarolo M-G. Human CD25+CD4+ T cells suppress naive and memory T cell proliferation and can be expanded in vitro without loss of function. J. Exp. Med. 2001- 193: 1295−1302
  31. Thornton A. and Shevach E. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. J. Exp.Med. 1998- 188: 287 296
  32. Nakamura K., Kitani A. and Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor p. J. Exp. Med. 2001- 194: 629−644
  33. Thornton A. and Shevach E. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T cells is antigen nonspecific. J. Immunol. 2000- 164: 183−190
  34. Shimizu J., Yamazaki S., Takahashi T. et al. Stimulation of CD25(+)CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance. Nat Immunol. 2002- 3(2): 135−142
  35. McHugh R., Whitters M., Piccirillo C. et al. CD4(+)CD25(+) immunoregulatory T cells: gene expression analysis reveals a functional role for the glucocorticoid-induced TNF receptor. Immunity 2002- 16(2): 311−323
  36. Kanamaru F., Youngnak P, Hashiguchi M et al. Costimulation via glucocorticoid-induced TNF receptor in both conventional and CD25+ regulatory CD4+ T cells. J. Immunol 2004- 172:7306−7314
  37. Ermann J and Fathman CG. Costimulatory signals controlling regulatory T cells. PNAS 2003- 100(26): 15 292−15 293
  38. Tone M., Tone Y., Adams E. et al. From the cover: mouse glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor ligand is costimulatory for T cells. PNAS 2003- 100: 15 059−15 064.
  39. Dieckmann D., Bruett C., Ploettner H. et al. Human CD4+CD25+ regulatory, contact-dependent T ells induce interleukin 1-producing, contact-independent type 1 -like regulatory T cells. J. Exp. Med. 2002- 196(2): 247−253
  40. Sarin A, Wu ML, Henkart P. Different interleukin-lp converting enzyme (ICE) family protease requirements for the apoptotic death of T lymphocytes triggered by diverse stimuli. J Exp Med 1996- 184: 2445−2450
  41. Badley D, Pilon A, Landay A, Lynch D. Mechanisms of HIV-associated lymphocyte apoptosis. Blood 2000- 96(9): 2951−2964
  42. Nagata, S., and P. Golstein. The Fas death factor. Science 1995- 267: 1449−1456
  43. Miyawaki Т., Uehara Т., Nibu R. et al. Differential expression of apoptosis-related Fas antigen on lymphocyte subpopulations in human peripheral blood. J. Immunol. 1992- 149: 3753−3758
  44. Stahnke K., Fulda S., Freisen C., et al. Activation of apoptosis pathways in peripheral blood lymphocytes by in vivo chemotherapy. Blood 2001- 98: 3066−3073
  45. Hakim FT, Cepeda R, Kaimei S et al. Constraints on CD4 recovery post chemotherapy in adults: thymic insufficiency and apoptotic decline of expanded peripheral CD4 cells. Blood 1997- 90: 3789−3798
  46. Mackall CL, Hakim FT, Gress RE. T-cell regeneration: all repertoires are not created equal. Immunol Today 1997- 18: 245−251
  47. Ageitos AG, Varney ML, Bierman PJ et al. Comparison of monocyte-dependent T cell inhibitory activity in GM-CSF vs G-CSF mobilized PSC products. Bone Marrow Transplant 1999- 23: 63−69
  48. Ageitos AG, Singh RK, Ino K, Ozerol I et al. IL-2 expansion of T and NK cells from growth factor-mobilized peripheral blood stem cell products: monocyte inhibition. J Immunother 1998- 21(6): 409−17
  49. Ino K, Singh RK, Talmadge JE. Monocytes from mobilized stem cells inhibit T cell function. J Leukoc Biol 1997- 61: 583−591
  50. Ino Kazuhiko, Ageitos Ana G, Singh Rakesh K. Activation-induced T cell apoptosis by monocytes from stem cell products. International Immunopharmacology 2001- 1: 13 071 319
  51. Gazitt Y. Immunologic profiles of effector cells and peripheral blood stem cells mobilized with different hematopoietic growth factors. Stem Cells 2000- 18: 390−398
  52. Druilhe A., Cai Z., Haile S. et al. Fasmediated apoptosis in cultured human eosinophils. Blood 1996-. 87: 2822−2830
  53. Iwai K., Miyawaki Т., Takizawa T. et al. Differential expression of bcl-2 and susceptibility to anti-Fas-mediated cell death in peripheral blood lymphocytes, monocytes and neutrophils. Blood 1994−84: 1201−1208
  54. Liles W., Kiener P., Ledbetter J. et al. Differential expression of Fas (CD95) and Fas ligand on normal human phagocytes: implications for the regulation of apoptosis in neutrophils. J. Exp. Med. 1996- 184: 429−440
  55. Singh RK., Varney ML., Buyukberber S. et al. Fas-FasL-mediated CD4+ T-Cell Apoptosis following Stem Cell Transplantation. Cancer Research 1999- 59: 3107−3111
  56. Badley AD., Dockrell D., Simpson M. et al. Macrophage-dependent apoptosis of CD4+T lymphocytes from HIV-infected individuals is mediated by FasL and tumor necrosis factor. J Exp Med 1997- 185: 55−64
  57. Badley AD., McElhinny JA., Leibson PJ. et al. Up-regulation of Fas ligand expression by human immunodeficiency virus in human macrophages mediated apoptosis of uninfected T lymphocytes. J. Virol. 1996- 70: 199−206
  58. Kiener PA., Davis PM., Rankin BM. et al. Human monocytic cells contain high levels of intracellular Fas ligand. Rapid release following cellular activation. J. Immunol. 1997, 159: 1594−1598
  59. Kiener PA., Davis PM, Starling GC et al. Differential induction of apoptosis by Fas-FasL interaction in human monocytes and macrophages. J Exp Med 1997- 185: 1511
  60. Schmidt M., Lugering N., Lugering A. Et al. Pole of the CD95/CD95 ligand system in glucocorticoid-induced monocyte apoptosis. J. Immunol 2001- 166: 1344−1351
  61. Oyaizu N, Adachi Y, Hashimoto F et al. Monocytes express Fas ligand upon CD4 cross-linking and induce CD4+ T cells apoptosis: a possible mechanism of bystander cell death in HIV infection. J. Immunol 1997- 158: 2456−2463
  62. Brown S., Savill J. Phagocytosis triggers macrophage release of Fas ligand and induce apoptosis of bystander leukocytes. J. Immunol. 1999- 162: 480−485
  63. Stravodimos K., Singhal P., Sharma S. et al. Escherichia coli promotes macrophage apoptosis. J. Endourol. 1999- 13: 273−277
  64. Nwakoby I., Reddy K., Patel P. et al. Fas-Mediated Apoptosis of Neutrophils in Sera of Patients with Infection. Infection and Immunity 2001- 69: 3343−3349
  65. Fadok V., Bratton D., Guthrie L. et al. Differential effects of apoptotic versus lysed cells on macrophage production of cytokines: role of proteases. J. Immunol. 2001- 166: 6847−6854
  66. Fadok V., Bratton D., Konowal A et al. Macrophages that have ingested apoptotic cells in vitro inhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-b, PGE2, and PAF. J. Clin. Invest. 1998- 101: 890−898
  67. Lucas M., Stuart L., Savill J and Lacy-Hulbert A. Apoptotic cells and innate immune stimuli combine to regulate macrophage cytokine secretion. J. Immunol. 2003- 171: 2610−2615
  68. Cvetanovic M and Ucker D. Innate immune discrimination of apoptotic cells: repression of proinflammatory macrophage transcription is coupled directly to specific recognition. J. Immunol. 2004- 172: 880−889
  69. Byrne A and Reen D. Lipopolysaccharide induces rapid production of IL-10 by monocytes in the presence of apoptotic neutrophils. J. Immunol 2002- 168: 1968−1977
  70. Voll R., Herrmann M., Roth E. et al. Immunosuppressive effects of apoptotic cells. Nature 1997−390:350−357
  71. Zamboni D and Rabinovitch M. Phagocytosis of apoptotic cells increases the susceptibility of macrophages to infection with Coxiella burnetii phase II through down-modulation of nitric oxide production. Infection and Immunity 2004- 72: 2075−2080
  72. Stuart L., Lucas M., Simpson C. et al. Inhibitory effects of apoptotic cell ingestion upon endotoxin-driven myeloid dendritic cell maturation. J. Immunol. 2002- 168: 1627−1635
  73. Schultz J, Nadler L, Gribben J. B7-mediated costimulation and the immune response. Blood Rev. 1996- 10:111−127
  74. Wells A., Walsh M., Bluestone J. et al. Signaling through CD28 and CTLA-4 controls two distinct forms of T cell anergy. J. Clin. Invest. 2001- 108: 895−904
  75. Greenwald R., Boussiotis V., Lorsbach R. et al. CTLA-4 regulates induction of anergy in vivo. Immunity 2001- 14: 145−155
  76. Hocevar B. and Howe P. Mechanisms of TGFb-induced cell cycle arrest. Miner. Electrolyte Metab. 1998- 24: 131−135
  77. Miller C., Ragheb J. and Schwartz R. Anergy and cytokine-mediated suppression as distinct superantigen-induced tolerance mechanisms in vivo. J. Exp. Med 1999- 190 (1): 53−64
  78. Liang L and Sha W. The right place at the right time: novel B7 family members regulate effector T cell responses. Curr Opin Immunol 2002- 14(3): 384−390
  79. Croft M. Co-stimulatory members of the TNFR family: keys to effective T-cell immunity? Nat Rev Immunol 2003- 3(8): 609−620
  80. Mielcarek M, Martin P and Torok-Storb B. Suppression of Alloantigen-Induced T-Cell Proliferation by CD 14+ Cells Derived From Granulocyte Colony-Stimulating Factor -Mobilized Peripheral Blood Mononuclear Cells. Blood 1997- 89:1629−1634
  81. Groux H, Bigler M, de Vries JE et al. Interleukin-10 induces a long-term antigen-specific anergic state in human CD4+ T cells. J Exp Med 1996- 184: 19−27
  82. Schwartz R. Models о f T Cell Anergy: is there a common molecular mechanism? J. Exp. Med. 1996- 184: 1−8
  83. Becker J, Brabletz T, Kirchner T. Negative transcriptional regulation in anergic T cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995- 92: 2375−2381
  84. Powell J., Lerner C. and Schwartz R. Inhibition of cell cycle progression by rapamycin induce T cell clonal anergy even in the presence of costimulation. J. Immunol. 1999- 162: 2775−2784
  85. Grundstrom S., Dohlsten M and Sundstedt A. IL-2 unresponsiveness in anergic CD41 T cells is due to defective signaling through the common g-chain of the IL-2 receptor. J. Immunol. 2000- 164: 1175−1180
  86. Attinger A., Acha-Orbea H and MacDonald H. Cutting Edge: Cell autonomous rather than environmental factors control bacterial superantigen-induced T cell anergy in vivo. J. Immunol. 2000−165:1171−1174
  87. Sundstedt A., Hoiden I., Rosendahl A. et al. Immunoregulatory role of IL-10 during superantigen-induced hyporesponsiveness in vivo. J. Immunol. 1997- 158: 180−186
  88. Miller C., Ragheb J., and Schwartz R. Anergy and cytokine-mediated suppression as distinct superantigen-induced tolerance mechanisms in vivo. J. Exp. Med. 1999- 190: 53−60
  89. Schwartz RH. T cell anegry. Annu Rev Immunol. 2003- 21: 305−334
  90. Chouaib S., Welte K., Mertelsmann R et al. Prostaglandin E2 acts at two distinct pathways of T lymphocyte activation: inhibition of interleukin 2 production and down-regulation of transferrin receptor expression. J. Immunol. 1985- 135: 1172−1179
  91. Stephan R, Conrad P., Saizawa M et al. Prostaglandin E2 depresses antigen-presenting cell function of peritoneal macrophages. J. Surg. Res. 1988- 44: 733−739
  92. Lingk D., Chan M. and Gelfand E. Increased cyclic adenosine monophosphate levels block progression but not initiation of human Tcell proliferation. J. Immunol. 1990- 145: 449−455
  93. Choudhry M., Sarfraz Ahmad and Mohammed M Sayeed. Role of Ca2+ in prostaglandin E2-induced T-lymphocyte proliferative suppression in sepsis. Infection and Immunity 1995- 63 (8): 3101−3105
  94. Paliogianni F., Kincaid R and Boumpas D. Prostaglandin E2 and other cyclic AMP elevating agents inhibit interleukin 2 gene transcription by counteracting calcineurin-dependent pathway. J. Exp. Med. 1993- 178: 1813−1817
  95. Betz M. and Fox B. Prostaglandin E2 inhibits production of Thl lymphokines but not of Th2 lymphokines. J. Immunol. 1991- 146: 108−112
  96. Gold K., Weyand С and Goronzy J. Modulation of helper T cell function by prostaglandins. Arthritis Rheum. 1994- 37: 925−929
  97. De Vries J., de Waal Malefyt R., Yssel H et al. Do human TH1 and TH2 CD41 clones exist? Res. Immunol. 1991- 142: 59−64
  98. Xiaowen He and John M. Stuart. Prostaglandin E2 selectively inhibits human CD4+ T cells secreting low amounts of both IL-2 and IL-4. J. Immunol. 1999- 163: 6173−6179
  99. Bras A., Rodriguez-Borlado L., Gonzalez-Garsia A. et al. Nitric Oxide regulates clonal expansion and activation-induced cell death triggered by staphylococcal enterotoxyn B. Infection and Immunity 1997- 65(10): 4030−4037
  100. Bobe P., Benihoud K., Grandjon D. et al. Nitric oxide mediation of active immunosuppression associated with graft-versus-host reaction. Blood 1999- 94(3): 10 281 037
  101. Bogdan C. The multiplex function of nitric oxide in (auto)immunity. J. Exp. Med. 1998- 187(9): 1361−1365
  102. Liew F.Y. Regulation of lymphocyte functions by nitric oxide. Curr. Opin. Immunol. 1995- 7: 396−399
  103. Taylor-Robinson A., Liew F., Severn A. et al. Regulation of the immune response by nitric oxide differentially produced by T helper type 1 and T helper type 2 cells. Eur J Immunol. 1994- 24(4): 980−984
  104. Strickland D., Kees U. and Holt P. Regulation of T-cell activation in the lung: alveolar acrophages induce reversible T-cell anergy in vitro associated with inhibition of interleukin-2 receptor signal transduction. Immunology 1996- 87- 250−258
  105. Bingisser R., Tilbrook P., Holt P. and Kees U. Macrophage-derived nitric oxide regulates T cell activation via reversible disruption of the Jak3/STAT5 signaling pathway. J. Immunol. 1998- 160: 5729−5734
  106. Niedbala W., Wei X., Campbell C. Nitric oxide preferentially induces type 1 T cell differentiation by selectively up-regulating IL-12 receptor (32 expression via cGMP. PNAS 2002- 99: 16 186−16 191
  107. Buttke T.M. and Sandstom P.A. Oxidative stress as a mediator of apoptosis. Immunol. Today 1994- 15: 7−10
  108. Wesch D., Marx S., and Kabelitz D. Monocyte-dependent death of freshly isolated T-lymphocytes: induction by phorbolester and mitogens and differential effects of catalase. J. Immunol 1998- 161: 1248−1256
  109. ITansson M., Asea A, Ersson U et al. Induction of apoptosis in NK cells by monocyte -derived reactive oxygen metabolites. J. Immunol. 1996- 156: 42−48
  110. Mellqvist U., Hansson M., Brune M. et al. Natural killer cell dysfunction and apoptosis induced by chronic myelogenous leukemia cells: role of reactive oxygen species and regulation by histamine. Blood 2000- 96: 1961−1968
  111. Otsudji M., Kimura Y., Aoe T. et al. Oxidative stress by tumor-derived macrophages suppresses the expression of CD3 z chain of T-cell receptor complex and antigen-specific T-cell responses PNAS 1996- 93: 13 119−13 124
  112. Sandstrom P., Mannie M. and Buttke T. Inhibition of activation-induced death in T cell hybridomas by thiol antioxidants: oxidative stress as a mediator of apoptosis. J. Leukocyte Biol 1994- 55:221−227
  113. Deas O., Dumont C., Mollereau B. Thiol-mediated inhibition of FAS and CD2 apoptotic signaling in activated human peripheral T cells. International Immunology 1997- 9(1): 117 125
  114. Cemerski S., Cantagrel A., van Meerwijk J et al. Reactive oxygen species differentially affect T cell receptor-signalling pathways. J. Biol. Chemist. 2002- 227: 19 585−19 593
  115. Allen R. and Tresini M. Oxidative stress and gene regulation. Free Radic Biol Med. 2000- 28(3): 463−499
  116. Malmberg K., Arulampalam V., Ichihara F. et al. Inhibition of activated/memory (CD45RO+) T cells by oxidative stress/ associated with block of NF-кВ activation. J. Immunol. 2001- 167: 2595−2601
  117. Е.Я., Крючкова И. В., Норкин M.H. Роль моноцитов в развитии функциональных нарушений Т-клеток у больных лимфомами при проведении полихимиотерапии. Гематология и трансфузиология 2000- 45: 34−36
  118. И.В. Характеристика иммунных нарушений при развитии инфекционных осложнений у больных гемобластозами на программной полихимиотерапии. Дисс.канд. мед. наук. Новосибирск, 2000 г.
  119. Sonis S.T. Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity. Oral Oncol. 1998- 34(1): 39−43
  120. Spielberger R., Stiff P., Bensinger W. et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancer. N. Engl. J. Med. 2004- 351: 2590−2598
  121. Miaskowski C. Biology of mucosal pain. J Nat Cancer Institute Monographs 2001- 29: 3740
  122. Elting LS, Bodey GP, Keefe ВН. Septicemia and shock syndrome due to viridans streptococci: a case control study of predisposing factors. Clin Infect Dis 1992- 14: 12 011 207
  123. Kostler W., Hejna M., Wenzel C. et al. Oral mucositis complicating chemotherapy and/or radiotherapy: options for prevention and treatment. С A Cancer J Clin 2001- 51: 290−315
  124. Pico J., Avila-Garavito A., Naccache P. Mucositis: its occurrence, consequences, and treatment in the oncology setting. The Oncologist 1998- 3: 446−451
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?