Несмотря на значительные успехи в изучении патогенеза бронхиальной астмы, ее патоморфологии и разработку схем лечения, бронхиальная астма как причина смерти занимает одно из первых мест во многих странах мира [12, 9, 19,186,147]. В последние годы показатель смертности от этой нозологии колебался в разных странах в пределах от 0,15 до 3,0 на 100 ООО населения [20, 5, 104, 142, 124]. Кроме того, по данным многих авторов среди лиц, получивших инвалидность в связи с хроническими неспецифическими заболеваниями легких, больные с бронхиальной астмой составляют 22−25% [12, 13, 6,136, 128] из каждых 100 пациентов с бронхиальной астмой 32 вынуждены изменить профессию [14,21, 159,165,156].
В связи с этим, важное значение в национальных программах по астме придается экономической части [25,26,134,139,131]. Первые исследования по прямым расходам на лечение данной категории больных [42,94,126], выплатам в связи с временной и стойкой утратой трудоспособности [52], выполненные в России, свидетельствуют о большом затратном механизме [60, 64,104, 83,113].
Прогноз болезни в каждом отдельном случае — это очень трудная и ответственная задача, поскольку он в известной мере отражает перспективы жизни и здоровья конкретного человека [24, 161,146,177, 164]. Однако и до настоящего времени в каждом конкретном случае болезни этот вопрос остается в пульмонологии своеобразной «terra incognita» [210,179,197,200,205] что существенно затрудняет назначение адекватной индивидуальной терапии [33, 220, 242, 273, 243]. Кроме того, разработка «Консенсуса» по ведению больных бронхиальной астмой, с одной стороны, унифицировала подходы к терапии данной патологии [24, 105, 285, 318, 294], с другой — сузила возможности индивидуального подбора лекарственных средств у каждого больного [201, 304, 306, 309], поэтому разработка дополнительных критериев, позволяющих создавать патогенетически обоснованные «персональные» схемы лечения [ 256, 272] в рамках общепринятой ступенчатой терапии — это актуальная задача современной медицины [80,15,222,295, 302].
В настоящее время все больший интерес вызывает изучение ацетилятор-ных фенотипов населения [59, 78, 1, 169,132], поскольку установлено, что процессы ацетилирования занимают центральное место в межуточном обмене веществ [143,145]. Они определяют окислительное декарбоксилирование пирува-та, биосинтез жиров [92]. В настоящее время ацетилирование рассматривается и как генетически детерминированная способность организма метаболизиро-вать соединения, содержащие в своей молекуле аминогруппы [162, 317, 316, 223]. Кроме того, как показали исследования последних лет, принадлежность индивидуума к той или иной группе ацетиляторов может являться одним из факторов, обусловливающих различную устойчивость к заболеваниям [29, 91, 16, 1, 317]. Так показано, что быстрый тип ацетилирования характерен для больных сахарным диабетом (как I, так и II типа), для детей со спаечной болезнью после полостных операций [7, 85, 171], а также для больных с благоприятным течением экземы [171]. Превалирование медленного типа ацетилирования описано у больных туберкулезом, у которых изониазид вызывал побочные реакции [10, 22]. Этот же фенотип отмечен при остром вирусном гепатите В [85]. Преобладание медленного типа ацетилирования характерно также для ревматоидного артрита, системных заболеваний соединительной ткани, в частности, для лекарственной или системной красной волчанки [85]. Тип ацетилирования у больных бронхиальной астмой [249] и его взаимосвязь с особенностями течения заболевания до настоящего времени не исследовались [234, 287, 269, 241, 223].
Цель работы: из) чить взаимосвязь ацетилляторного фенотипа и особенностей возникновения и клинического течения бронхиальной астмы для разработки прогностических критериев исходов заболевания и оптимизации схем его лечения.
В соответствии с целью были поставлены следующие задачи:
1. Изучить статистические закономерности распределение больных бронхиальной астмой по активности И-ацетилтрансферазы для количественного определения их ацетилляторного фенотипа.
2. Установить зависимость между особенностями клинического течения, тяжестью заболевания, сроками возникновения гормональной зависимости и типом ацетилирования.
3. Определить состояние антипротеазной защиты легких у пациентов с различными вариантами течения бронхиальной астмы и разными ацетиллятор-ными фенотипами по уровню 011 — антитрипсина в сыворотке крови.
4. Оценить роль ацетилляторного фенотипа как маркера предрасположенности к заболеванию определенным вариантом бронхиальной астмы и в качестве прогностического критерия заболевания: сроков возникновения гормональной зависимости, скорости прогрессирования дыхательной недостаточности.
5. Разработать патогенетически обоснованные схемы лечения бронхиальной астмы у лиц с разным типом ацетилирования.
Научная новизна. Впервые при данной патологии будет произведена комплексная оценка особенностей возникновения и клинического течения бронхиальной астмы у лиц с разным фенотипом ацетилирования.
Будет установлена прогностическая значимость активности К-ацетилтрансферазы, как маркера быстрого прогрессирования дыхательной недостаточности и гормонозависимости у больных с данной патологией.
Впервые будет исследована взаимосвязь и взаимовлияние между генетически обусловленным фенотипом ацетилирования, активностью он — антитрипсина у пациентов с БА и различными вариантами течения бронхиальной астмы.
С позиций уточненного патогенеза, разработанных прогностических критериев течения бронхиальной астмы оптимизируются имеющиеся схемы терапии.
П рактическая значимость работы. Предлагаемый метод раннего прогнозирования течения заболевания прост, доступен для практического здравоохранения и позволит уже на ранних этапах заболевания выделять группу больных с быстрым «злокачественным» течением, которые в дальнейшем будут нуждаться в смене характера трудовой деятельности, а также группу риска по развитию ХОБЛ.
Разработанные схемы лечения (на основе уточненного патогенеза) позволят продлить период трудоспособности данной категории больных, сократить сроки нахождения в стационаре и частоту обращаемости за медицинской помощью на амбулаторном этапе.
Ожидаемые результаты в теоретическом плане дадут более глубокое представление о механизмах возникновения бронхиальной астмы и прогресси-ровании дыхательной недостаточности у данной категории больных.
Впервые для оценки вероятного прогноза заболевания используются количественные параметры типа ацетилирования и уровни активности а! — антитрипсина.
Положениядиссертации, которые выносятся на защиту:
1. У больных с бронхиальной астмой имеется тесная корреляционная связь между ацетиляторным фенотипом и временем манифестации заболевания: среди лиц молодого возраста преобладают быстрые (94,3%), среди старших возрастных групп — медленные (96,6%) ацетиляторы.
2. У лиц с быстрым типом ацетилирования, по сравнению с медленным, отмечается более благоприятное течение болезни (соотношение среднетяжелых и легких форм Б, А к тяжелым составляет 4:1, по сравнению с группой медленных ацетиляторов, где это соотношение составляет 1:3), позже (на 10−15 лет) развивается дыхательная недостаточность, ниже риск развития ХОБЛ.
3. Вариант ацетиляторного фенотипа у больных Б, А коррелирует с состоянием равновесия в системе протеазы/антипротеазы сыворотки крови. У пациентов с медленным типом ацетилирования отмечается снижение показателя активности а] - антитрипсина на фоне высокого содержания нейтрофилов в БАЛЖ и браш-биоптатах, что ускоряет развитие эмфиземы легких и утяжеляет прогноз заболевания.
4.
Введение
в схему лечения больных БА с быстрым ацетиляторным фенотипом зафирлукаста (Аколата) и комплекса, состоящего из фенспирида (Эрес-пала), витамина Е и трентала у пациентов с медленным типом ацетилирования улучшает прогноз заболевания, удлиняет сроки ремисси и снижает риск их ин-валидизации.
Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации использованы при написании учебных пособий для врачей пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики и врачей-интернов «Прогностические критерии течения бронхиальной астмы у взрослых» и «Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения редких вариантов бронхиальной астмы. Вопросы прогнозирования бронхиальной астмы».
Метод прогнозирования течения БА в зависимости от типа ацетилирования внедрен в практику клинико-биохимической лаборатории Самарского городского пульмонологического центра (ММУ МСЧ № 12), работу пульмонологического отделения Самарской областной больницы им. Калинина и пульмонологического отделения клиник Самарского военно-медицинского института.
Метод лечения БА с помощью Аколата и комплекса, состоящего из Эрес-пала, витамина Е и трентала по предложенной схеме внедрен в практику Самарского пульмонологического центра и пульмонологического отделения клиник Самарского военно-медицинского института.
Основные положения используются в преподавании на кафедре интернатуры Самарского военно-медицинского института в цикле «Пульмонология» у врачей-терапевтов и врачей общей практики, в ходе подготовки клинических ординаторов и адьюнктов.
Апробацияработы. Материалы диссертации представлены на ХУИ-м Всемирном Конгрессе по астме (Санкт-Петербург, 2003), на научно-практической конференции посвященной 35-летию ГИУВа (Москва, 2003), на научно-практической конференции, посвященной 25-летию МСЧ 12 (Самарский городской пульмонологический центр, 1999), на Конгрессе пульмонологов (Санкт-Петербург, 2003).
По теме диссертации опубликовано 8 научных работ. Из них в центральной печати — 6, в журналах — 2: 1 — в «Военно-медицинском журнале», 1 — в журнале «Атмосфера». По материалам диссертационного исследования опубликованы 3 учебных пособия: «Современные аспекты патогенеза, клиники, диагностики и лечения редких вариантов бронхиальной астмы. Вопросы прогнозирования бронхиальной астмы», «Хронический обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Современные подходы к плановой медикаментозной терапии» и «Прогностические критерии течения бронхиальной астмы у взрослых», защищено 2 рационализаторских предложения. и.
ВЫВОДЫ:
1. Группа больных БА является статистически неоднородной по активности процессов ацетилирования. В отличие от общероссийской популяции, где соотношение быстрых и медленных ацетиляторных фенотипов составляет 2:3, среди пациентов с БА оно составляет почти 1:1, что свидетельствует о большей распространенности заболевания среди пациентов с быстрым типом ацетилирования.
2. Имеется тесная корреляционная связь между ацетиляторным фенотипом и особенностями клинического течения БА. Для лиц с быстрым типом ацетилирования характерно длительное, относительно благоприятное течение болезни с медленным прогрессированием дыхательной недостаточности и гормонозависимости. У пациентов с медленным типом ацетилирования в абсолютном большинстве случаев развивается БА тяжелого течения с быстрым прогрессированием дыхательной недостаточности и трансформацией заболевания в ХОБЛ.
3. У пациентов с медленным типом ацетилирования имеется тесная корреляционная связь с низким содержанием, а г антитрипсина в сыворотке крови, что является у них основной причиной быстрого развития эмфиземы и трансформации БА в ХОБЛ из-за нарушения протеаз-но/антипротеазного равновесия. У абсолютного большинства больных с быстрым типом ацетилирования антипротеазная защита легких не нарушена, частота встречаемости низкого содержания, а 1-антитрипсина в сыворотке крови соответствует среднестатистическим данным в популяции (8−12,0%).
4. У больных БА имеется связь между фенотипом ацетилирования и особенностями патогенеза БА. В зависимости от ацетиляторного фенотипа в патогенезе БА превалируют различные патологические процессы, что приводит к разному механизму воспаления в бронхах (иммунологическому или смешанному: иммунологическому и му или смешанному: иммунологическому и бактериальному), что диктует настоятельную потребность в разработке различных подходов к терапии БА у этих категорий больных.
5. Клиническое применение зафирлукаста — конкурентного антагониста сувЫ-рецепторов у больных с быстрым типом ацетилирования и комплекса препаратов, состоящего из фенспирида (Эреспала), трентала и витамина Е у больных БА с медленным типом ацетилирования способствовало быстрому улучшению состояния больных, получению более стойкой ремиссии заболевания, замедляло процесс формирования дыхательных расстройств и формирования дыхательной недостаточности, препятствовало трансформации БА в ХОБЛ и повышало качество жизни пациентов.
