Клинико-иммунологическая характеристика парентеральных гепатитов у больных наркоманией и эффективность иммунокорритирующей терапии

Заболеваемость вирусными гепатитами в последнее время приобрела чрезвычайный характер. Считается, что почти треть населения земли инфицирована вирусом гепатита В. По данным ВОЗ (2001) ежегодно в мире гепатитом В заболевает около 50 миллионов человек. Насчитывается свыше 350 миллионов носителей HBV инфекции, которые являются источником заражения, следы текущей или завершившейся инфекции имеют 2 миллиарда человек (Онищенко Г. Г., Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., 2001).

Такую же острую проблему представляет заболеваемость гепатитом С. Распространенность данного вируса оценивается в среднем в 10%, в разных странах инфицированность составляет от 0,3 до 14,5% населения (Шляхтенко Л.И., Мукомолов C.JI. с соавт., 2000). Гепатит С занимает первое место среди вирусных заболеваний печени (Серов В.В., Апросина З. Г., Игнатова Т. А, 2002). В индустриальных странах этот вирус является причиной хронического гепатита в 70% случаев, терминальных стадий цирроза в 40% случаев, гепатоцеллюлярной карциномы в 60% случаев, трансплантация печени в 30% случаев обусловлена хроническим гепатитом С (Львов Д.К., 2002). Более того, около 70% всех умерших от хронических заболеваний печени приходится на долю гепатита С (Dego S.F., 1999).

В Российской Федерации уровень заболеваемости вирусными гепатитами свидетельствует о том, что эти инфекции приобрели катастрофические масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации. В России насчитывается от 3 до 5 миллионов человек, являющихся носителями вирусов гепатитов В и С. Уровень заболеваемости гепатитом В за последние 10 лет вырос в 2,5 раза, составив в 2002 году — 19,78 на 100 тыс. населения. Такой же острой проблемой для страны является рост заболеваемости гепатитом С, составившей в 2002 году 7,16 на 100 тысяч населения. По росту заболеваемости Россия вошла в число стран с самым высоким ее уровнем (ОнищенкоТ.Г., 2001).

В последние годы отмечается увеличение числа гепатитов сочетанной этиологии (Шкурко Т.В. с соавт., 1997), среди которых наиболее часто регистрируется HBV/HCVинфекция. Вирусные гепатиты сочетанной этиологии преобладают у лиц в возрасте 15−29 лет, что создает угрозу здоровью живущего населения и будущих поколений в связи с риском вертикальной передачи возбудителя (Шляхтенко Л.И., Мукомолов C. JL, Левакова И. А., Шаргородская Е. П., 2000).

К настоящему времени можно считать доказанным, что гепатит В и гепатит С являются наиболее частыми этиологическими факторами гепатоцеллюлярной карциномы (Шарара А. с соавт., 1997, Alter H.J. et al., 1998). При сочетанной инфекции HBV и HCV относительный риск развития ГЦК увеличивается в 2 раза, что позволяет предположить наличие межвирусного взаимодействия в данной группе больных. Точные механизмы, благодаря которым микст-гепатит В+С способствует опухолевой трансформации, остается неясным (Шахгильдян И.В., 2002, Сюткин В. Е. с соавт., 2000).

Тяжелая эпидемиологическая ситуация в России, связанная с распространением вирусных гепатитов, передающихся с кровью, своей непосредственной причиной имеет рост популяции наркоманов, который приобрел в последние годы экспоненциальный характер. Развившийся в настоящее время на многих территориях России «наркозависимый» тип эпидемического процесса отличается высокой интенсивностью, особой возрастной и социальной принадлежностью заболевших (Шляхтенко Л.И., Мукомолов С. Л. с соавт., 2000). В России употребляют наркотики более 5% населения. В молодежной среде опыт потребления наркотиков имеют 25%, в том числе от 1 до 8% принимают их постоянно (Шахгильдян И.В., Михайлов М. И. с соавт., 1999). Риск инфицирования наркоманов вирусами гепатитов В и С составляет от 60 до 90%, тогда как в обычной популяции он не превышает 5%. Микстгепатит В+С обнаружен у 43 — 66% наркозависимых подростков, в то время как у лиц, не употребляющих наркотики, данное заболевание встречается в 3% случаев (Кожевникова Г. М., Аликеева Г. К., Шамов А. С., Ющук И. Д., 1998).

Вторичный иммунодефицит и хронические токсические повреждения печени у наркоманов создают предпосылки к изменению течения инфекционного процесса. Так, в этой группе больных поражения печени с развитием цирроза прогрессирует быстрее, чем в остальной популяции (Кожевникова Г. М. с соавт., 1998).

Нарушение функционирования системы интерферона является ключевым звеном в патогенезе вирусных гепатитов (Сологуб Т.В., Горячева Л. Г., 2002, Исаков В. А., 2002). Вирусы гепатитов В и С отличаются слабой способностью индуцировать синтез интерферона. Сниженная продукция эндогенного интерферона может привести к хронизации заболевания. Индуцированная продукция интерферона наиболее снижена при микст-гепатите В+С, по-видимому, это связано с реакцией системы интерферона на два активных вируса. (Романцов М.Г. с соавт., 2002).

Экзогенное введение интерферона является основным методом лечения гепатитов В и С. Результаты лечения парентеральных гепатитов нельзя признать удовлетворительными. Стойкого биохимического и вирусологического ответа на лечение, а — интерфероном удается достичь у 35 — 40% больных гепатитом В, у 25 — 30% больных гепатитом С (Ивашкин В.Т., Буеверов А. О., 2000, Блохина Н. П., 1999), кроме того, сопутствующая наркомания является одним из противопоказаний для назначения препаратов интерферона.

На сегодняшний день весьма актуальным является поиск, разработка и внедрение препаратов, сочетающих противовирусную активность с иммуномодулирующим эффектом. Большой интерес у клиницистов вызывают результаты применения низкомолекулярного индуктора интерферона — циклоферона. Циклоферон является перспективным противовирусным препаратом с широким спектром биологического действия (Романцов М.Г. с соавт., 2002).

Проблема моногепатитов, а также сочетанной вирусной инфекции у наркоманов относительно молодая и, следовательно, недостаточно изучена. Сведения по клиническому течению, данные лабораторных исследований во многом противоречивы. Особенности иммунного статуса больных парентеральными гепатитами, которые инфицировались вследствие использования наркотиков внутривенно, в настоящее время изучены недостаточно. Практически отсутствуют материалы, касающиеся роли Т-клеточного иммунного ответа в патогенезе микст-гепатита В+С. Не разработаны методы лечения микст-гепатитов на фоне наркомании.

Изложенные соображения явились основанием для исследования в настоящей работе клинических, биохимических и иммунологических характеристик микст-гепатита В+С у наркоманов, сравнительного изучения особенностей иммунного ответа при микст-гепатите и гепатитах В и С, изучения эффективности терапии индуктором интерферонациклофероном при микст-гепатите В+С.

Цель исследования.

Изучить клинико-иммунологические проявления гемоконтактных гепатитов, а также сравнительные особенности течения микст-гепатитов В+С и моногепатитов В и С у больных наркоманиейопределить прогностическую ценность иммунологических показателей и повысить эффективность лечения с помощью отечественного индуктора интерферонациклоферона.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-лабораторные характеристики микст-гепатита В+С у больных наркоманией в зависимости от степени тяжести заболевания и определить прогностическую ценность иммунологических показателей.

2. Изучить в сравнении клинические и иммунологические особенности микст-гепатита В+С и гепатитов В и С у наркозависимых больных.

3. Оценить терапевтическую эффективность различных лекарственных форм циклоферона при лечении микст-гепатита у молодых наркоманов.

4. Сравнить эффективность циклоферона при лечении гепатитов В, С и микст-гепатита В+С у наркозависимых больных.

Научная новизна.

Впервые изучены и выявлены клинические особенности течения микст-гепатита В+С у потребителей наркотиков и у больных, не употребляющих психоактивные вещества, в зависимости от тяжести заболевания, определена прогностическая ценность иммунологических исследований. Впервые проведено сравнительное изучение клинико-биохимических и иммунологических показателей при микст-гепатите В+С и гепатитах В и С у лиц, злоупотребляющих наркотическими веществами. Впервые выявлены изменения иммунологических показателей, в том числе подклассов иммуноглобулина G, у больных микст-гепатитом в сочетании с наркоманией в динамике при лечении циклофероном. Впервые определена в сравнении терапевтическая эффективность циклоферона для парентерального и перорального применения при микст-гепатите на фоне сопутствующей наркомании и эффективность циклоферона при гепатитах различной этиологии.

Практическая значимость работы.

1. Предложены дифференциально — диагностические критерии различных иммунологических нарушений при гепатитах В, С и В+С.

2. Предложен комплекс наиболее информативных тестов для прогнозирования степени тяжести микст-гепатита В+С на фоне злоупотребления наркотиками, включая клинико-биохимические и иммунологические показатели.

3. Предложены факторы риска развития затяжного течения и хронизации гепатита В+С и возможных исходов заболевания у наркозависимых пациентов.

4. Предложены методы комплексного лечения микст-гепатита В+С на фоне злоупотребления наркотиками с использованием циклоферона.

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы используются в клинической практике Городской инфекционной больницы г. Пензы, Областной детской больницы им. Н. Ф. Филатова, в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ПИУВ МЗ РФ. Среди внедрений: «Вирусные гепатиты у наркозависимых подростков: иммунокорригирующая терапия циклофероном» (пособие для врачей), «Диагностическое и прогностическое значение исследования иммунологических показателей при гемоконтактных микст-гепатитах у молодых наркоманов», «Иммунологическая реактивность больных вирусными парентеральными гепатитами и наркозависимостью». По теме диссертации опубликованы 24 печатные работы.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на 4-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2000), Областной научно-практической конференции терапевтов «Современные аспекты хронических вирусных заболеваний печени» (г. Пенза, 2001), 5-ой Всероссийской конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2001), 13-ых Научных чтениях памяти академика Н. Н. Бурденко «Инфекционно-воспалительные заболевания и осложнения в клинической практике» (г. Пенза, 2002), Юбилейной 9-ой научно-практической конференции ПИУВ МЗ РФ с участием регионов России «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (г. Пенза, 2002), 6-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения» (г. Пенза, 2003). Основные положения исследования доложены и обсуждены на расширенном заседании кафедры инфекционных болезней ПИУВ МЗ РФ и межкафедральной конференции ПИУВ МЗ РФ (2003 г.).

Положения, выносимые на защиту.

1. Микст-гепатиты В+С у пациентов с наркозависимостью по сравнению с лицами, не употребляющих наркотики, отличается полиморфизмом клинических проявлений, выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, склонностью к затяжной реконвалесценции, зависимостью развития внепеченочных проявлений от степени тяжести заболевания. Гепатит В+С приводит к формированию Т-клеточного дисбалансатяжесть и прогноз заболевания зависит от состояния клеточного звена иммунитета. 2. При микст-гепатитах клинические варианты продромы, выраженность симптомов желтушного периода, тяжесть заболевания и степень выраженности иммунологической дисфункции отличаются от этих параметров при моноинфекциях В и С. 3. Инъекционные и таблеточные формы циклоферона оказывают одинаковый терапевтический эффект при лечении микст-гепатитов В+С у молодых наркоманов. Эффективность действия циклоферона различается при микст-гепатитах В+С и моноинфекциях гепатитов В и С у больных с наркозависимостью.

Структура работы и объем диссертации.

Диссертация изложена на 195 страницах и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы (115 отечественных и 78 иностранных источников), иллюстрирована 67 таблицами, 28 рисунками.

171 Выводы.

1. Микст-гепатит В+С у больных с наркоманией отличается от течения болезни у пациентов, не отягощенных наркозависимостью, коротким преджелтушным периодом, выраженностью внепеченочных проявлений в продроме, выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, склонностью к затяжной реконвалесценции. У наркозависимых пациентов с впервые выявленным микст-гепатитом В+С в 14,28% случаев наступает выздоровление, в 9,52% - формируется хронический микст-гепатит В+С, и в 76,2% - хронический гепатит С.

2. Тяжесть заболевания микст-гепатита В+С зависит от состояния клеточного звена иммунитета: при снижении уровня CD4 и повышении уровня CD8 развиваются легкие формы заболевания и возникает риск затяжного течения гепатитапри уровнях CD4 и CD8 близких к норме развивается более тяжелая степень гепатита, но с быстрой нормализацией клинико-лабораторных показателей. Напряжение гуморального звена иммунитета характеризуется достоверным повышением концентраций ЦИК1 и ЦИК2, повышением первого и четвертого подклассов Ig G (в остром периоде заболевания), и третьего подкласса Ig G (в периоде реконвалесценции).

3. Микст-гепатит В+С у наркозависимых пациентов характеризуется меньшим числом тяжелых форм заболевания, чем при моноинфекциях В и С. При гепатите В+С чаще развивается смешанный вариант продромы, а при ГВ и ГС — диспепсический. Для ГВ+С характерен короткий желтушный период с более выраженными синдромами цитолиза и мезенхимального воспаления, чем при моноинфекциях. Изменение иммунологических показателей (значительное повышение иммуноглобулинов классов А, М, Gповышение уровня ЦИКов, снижение концентрации CD4 и повышение концентрации CD8) более выражены при гепатитах В и С, чем при гепатите В+С.

4. Применение циклоферона в комплексной терапии больных микст-гепатитом В+С положительно влияет на динамику клинических и биохимических показателей и приводит к уменьшению иммунологического дисбалансациклоферон в инъекционной и таблеточной формах оказывает одинаковый клинико-терапевтический и иммунокорригирующий эффект независимо от лекарственной формы препарата. Циклоферон оказывает более выраженный клинико-биохимический эффект при микст-гепатитах, а иммунокорригирующий — при моноинфекциях гепатитов В и С.

Практические рекомендации.

1. В структуре парентеральных гепатитов возрастает роль сочетанных гепатитов В+С, но истинная заболеваемость микст-гепатитами неизвестна из-за отсутствия официальной регистрации. Для улучшения выявляемости, прогнозирования течения и исходов парентеральных гепатитов рекомендуется проводить мониторинг микст-гепатитов, выделив сочетанные гепатиты в отдельную нозологическую форму.

2. Учитывая высокий уровень заболеваемости острыми гепатитами из-за распространения наркомании и рост хронических форм парентеральных гепатитов, необходимо проводить обследование всех впервые выявленных больных наркоманией на маркеры вирусных гепатитов, в том числе при отсутствии клинических признаков поражения печени.

3. Характеристика иммунологических изменений при микст-гепатитах у больных наркоманией включает три группы признаков: 1. показатели, свидетельствующие о напряжении гуморального звена инфекционного иммунитета (повышение уровней Ig М, Ig G, первого и третьего подклассов Ig G, ЦИК) — 2. показатели, свидетельствующие о дисбалансе в клеточном звене иммунитета (снижение уровня CD4, угнетение функциональной активности лимфоцитов в РБТЛ с ФГА, повышение уровня CD8) — 3. развитие ЦИК-опосредованных реакций (повышение концентрации ЦИК, четвертого подкласса Ig G). При микст-гепатитах В+С рекомендуется проводить исследование иммунного статуса для решения вопроса о назначении иммунокорригирующих препаратов, а также для контроля за эффективностью терапии и прогнозирования течения заболевания.

4. Индуктор эндогенного интерферона циклоферон рекомендуется включать в комплекс лечебных мероприятий как при моногепатитах В и С, так и при микст-гепатите В+С.