Помощь в учёбе, очень быстро...
Работаем вместе до победы

Фармакологическая активность производных «бета» — (2-бензимидазолил) пропионовой кислоты

Диссертация: Фармакологическая активность производных «бета» — (2-бензимидазолил) пропионовой кислоты
ДиссертацияПомощь в написанииУзнать стоимостьмоей работы

При исследовании влияния просульфабена на спонтанный диурез установлено, что после курсового введения просульфабена и гипотиазида отмечалась тенденция к увеличению количества выпитой воды животными. Спонтанный диурез статистически достоверно увеличился под действием просульфабена на 184−198,3% (р<0,01), а под действием гипотиазида — на 57,3−69,5% (р<0,05). Экскреция креатинина под действием… Читать ещё >

Содержание

  • ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ПОЧЕК И ПОИСКУ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ СРЕДИ ПРОИЗВОДНЫХ ДИКАРБОНО-ВЫХ КИСЛОТ (Обзор литературы)
    • 1. 1. Фармакологическия коррекция транспортных функций почечных канальцев
    • 1. 2. Поиск биологически активных веществ в ряду производных дикарбоновых кислот и продуктов их циклизации
  • ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
    • 2. 1. Характеристика исследуемых синтетических веществ
    • 2. 2. Методы фармакологического скрининга
  • ГЛАВА 3. КОМПЬЮТЕРНОЕ ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ВИДОВ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ПРОИЗВОДНЫХ Р-(2-БЕНЗИМИДАЗО-ЛИЛ) — ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ
  • ГЛАВА 4. СТРУКТУРНО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПРОИЗВОДНЫХ Р-(2-БЕНЗИМИДАЗОЛИЛ)ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ
    • 4. 1. Первичная оценка фармакологической активности
    • 4. 2. Изучение острой токсичности
    • 4. 3. Взаимодействие производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты с барбитуратами
    • 4. 4. Изучение противосудорожной активности производных (3-(2- бензи-мидазолил)пропионовой кислоты
    • 4. 5. Аналитическая активность производных р-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты
    • 4. 6. Противовоспалительная активность производных (3-(2-бензимидазо-лил)пропионовой кислоты
    • 4. 7. Влияние производных р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты на выделительную функцию почек
    • 4. 8. Изучение гипогликемической активности производных р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты
    • 4. 9. Антибактериальная и фунгицидная активность производных р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты
  • ГЛАВА V. ИЗУЧЕНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРОСУЛЬФАБЕНА
    • 5. 1. Влияние просульфабена на водный диурез
    • 5. 2. Влияние просульфабена на спонтанный диурез
    • 5. 3. Влияние просульфабена на экскрецию воды, креатинина и электролитов после водной нагрузки
    • 5. 4. Влияние просульфабена на экскрецию воды, креатинина и электролитов после солевой нагрузки
    • 5. 5. Влияние просульфабена на деятельность почек в хроническом эксперименте
    • 5. 6. Влияние просульфабена на объем внутрисосудистой жидкости и концентрацию электролитов в плазме крови
    • 5. 7. Влияние просульфабена на уровень простагландинов Е2 плазме крови у белых крыс
    • 5. 8. Влияние просульфабена на активность калликреин-кининовой системы
    • 5. 9. Изучение острой токсичности просульфабена
    • 5. 10. Изучение хронической токсичности просульфабена
    • 5. 11. Изучение ульцерогенного действия просульфабена
    • 5. 12. Изучение местнораздражающего действия просульфабена

Фармакологическая активность производных «бета» — (2-бензимидазолил) пропионовой кислоты (реферат, курсовая, диплом, контрольная)

Актуальность проблемы. Поиск новых фармакологически активных веществ, осуществляющих регуляцию изменения объема и нарушения электролитного состава жидкостей организма, механизмов мочеобразования и функции почек относится к важным проблемам экспериментальной фармакологии.

Современная клиника располагает обширным арсеналом мочегонных препаратов, среди которых наиболее эффективными являются фуросемид, этакри-новая кислота, клопамид, гипотиазид, амилорид, спиронолактон и др. Их применение, однако, нередко сопровождается побочными эффектами: метаболический алкалоз, гипокалиемия, гиперлипидемия и др. [12, 15, 56, 86, 127, 128].

Поэтому важной проблемой современной экспериментальной фармакологии остается создание новых более эффективных и менее токсичных лекарственных препаратов, обладающих диуретической активностью [29, 91, 116, 121].

Среди различных классов органических веществ наше внимание привлекли производные дикарбоновых кислот, которые являются естественными метаболитами и принимают участие в важнейших биохимических реакциях живого организма. Малая токсичность, способность оказывать нормализующее влияние на выделительную функцию почек производных пропионовой кислоты может быть использована для целенаправленного синтеза биологически активных соединений с целью создания на их основе высокоэффективных диуретических лекарственных препаратов, которые могут быть использованы для лечения заболеваний почек [73, 94,114,115,124,198].

Вышеизложенное послужило основанием для изучения фармакологической активности 53-х впервые синтезированных производных Р-(2-бензими-дазолил)пропионовой кислоты.

Работа выполнена в соответствии с планами научно-исследовательских работ Национальной фармацевтической академии Украины (номер государственной регистрации 02.93.2 479 шифр темы ВН 10.08.0029.93), а также целевой программы создания высокоэффективных диуретических препаратов.

Цель исследования. Целью данного исследования является создание диуретического препарата на основании изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры новых синтетических производных (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты.

Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. С помощью комплекса программ «ОРАКУЛ» провести логико-структурный анализ результатов компьютерного прогноза видов фармакологической активности 53-х веществ в ряду производных (3-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты.

2. Провести фармакологический скрининг 53-х впервые синтезированных производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты на адекватных, унифицированных экспериментальных моделях определения нейротропной, проти-восудорожной, анальгетической, противовоспалительной, диуретической, гипо-гликемической и антимикробной активностей в опытах на лабораторных животных и различных штаммах микроорганизмов.

3. Провести сопоставительный анализ зависимости структура-активность производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты по результатам компьютерного прогноза и фармакологического скрининга.

4. Отобрать наиболее активные вещества, обладающие диуретической, анальгетической, противовоспалительной и гипогликемической активностью для проведения расширенного доклинического изучения.

5. Изучить специфическую активность и хроническую токсичность отобранного соединения в соответствии с требованиями Министерств Здравоохранения Российской Федерации и Украины.

Научная новизна исследования. Впервые проведен компьютерный прогноз и фармакологический скрининг производных |3-(2-бензимидазолил)про-пионовой кислоты. Сопоставительный анализ результатов компьютерного прогноза и экспериментального фармакологического скрининга позволил выявить субстанции, обладающие выраженной диуретической, анальгетической и противовоспалительной активностями.

Установленные закономерности зависимости структура-активность впервые синтезированных производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты явились основанием для проведения синтеза новых веществ с заданной фармакологической активностью. Сравнительный анализ результатов фармакологического скрининга позволил отобрать для доклинического изучения соединение 50: 4-сульфамоил-М-бензамид-Р-(2-бензоксазолил)пропионовой кислотыполучившее условное название просульфабен, проявляющее выраженное диуретическое действие.

Изучена специфическая активность и хроническая токсичность новой субстанции просульфабена.

Практическая значимость. Впервые изучена зависимость фармакологической активности от химической структуры 53-х впервые синтезированных производных (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты. Отобраны перспективные фармакологические вещества для экспериментального доклинического изучения специфической активности, обладающие диуретическим, анальгети-ческим и противовоспалительным действием.

Проведено доклиническое изучение просульфабена, проявляющего выраженный диуретический эффект, который не оказывает раздражающего и ульце-рогенного действия, что позволяет рекомендовать его в качестве диуретического препарата для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Разработаны и внедрены методические рекомендации для химиков-синтетиков, отражающие выявленные закономерности зависимости между структурой и фармакологической активностью в ряду производных |3-(2-бензимида-золил)пропионовой кислоты. Полученные результаты используются в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии, фармакологии, биохимии и микробиологии Национальной фармацевтической академии Украины и кафедрах фармакологии, органической и неорганической химии Запорожского государственного медицинского университета, а также при проведении научно-исследовательских работ по модификации химической структуры с целью повышения эффективности целенаправленного синтеза органических веществ.

Результаты исследования специфической активности и безопасности про-сульфабена использованы для подготовки нормативно-технической документации в Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

Апробация работы. Диссертационная работа доложена на совместном заседании кафедр фармакотерапии с фармакокинетикой, фармакологии, микробиологии, патологической физиологии, биохимии, фармацевтического анализа и фармакогнозии Национальной фармацевтической академии Украины. Отдельные фрагменты работы были представлены на научных конференциях, указанных в списке опубликованных работ по теме диссертации.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, экспериментальной части и обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 115 отечественных и 139 иностранных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 30 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Компьютерный метод анализа «структура-активность» позволил оптимизировать поиск химических соединений с заданными свойствами среди прэиз-водных (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты.

2. Результаты компьютерного прогноза производных р-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты подтверждены экспериментальными данными по определению диуретической, противосудорожной, анальгетической, противовоспалительной, гипогликемической и антимикробной активностей, а также показали возможность использования компьютерных программ «ОРАКУЛ» для оптимизации поиска биологически активных веществ.

3. Выраженным депримирующим действием обладает соединение 32, которое увеличивает продолжительность действия этаминал-натрия на 114,9%, а также проявляет антиконвульсивную активность.

4. Соединение 47 оказывает выраженное анальгетическое и противовоспалительное действие и по активности сопоставимо с диклофенаком.

5. Экспериментальные исследования производных Р-(2-бензимидазолил)про-пионовой кислоты позволили выявить соединение 50: 4-сульфамоил-Ы-бенз-амид-р-(2-бензоксазолил)пропионовой кислоты (условное название — просульфабен), обладающий диуретической активностью, которое по фармакологическим эффектам может быть потенциальным лекарственным препаратом.

6. Просульфабен обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом за счет уменьшения реабсорбции натрия, улучшения фильтрационной функции почек, повышения биосинтеза простагландинов ПГЕг и активности калликреин-кининовой системы.

7. Просульфабен является малотоксичным веществом, при длительном применении не влияет на морфоструктуру жизненно важных органов и не оказывает ульцерогенного действия.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты экспериментального изучения зависимости фармакологической активности от химической структуры производных (3-(2-бенз-имидазолил)пропионовой кислоты используются при проведении научно-исследовательских работ и в учебном процессе на кафедрах фармакотерапии с фармакокинетикой, фармакологии, органической химии, биохимии и микробиологии Национальной фармацевтической академии Украины и кафедрах фармакологии, органической и неорганической химии Запорожского государственного медицинского университета.

Результаты экспериментального доклинического изучения специфической активности 4-сульфамоил-Ы-бензамид-[3-(2−6ензоксазолил)пропионовой кислоты (условное название — просульфабен), обладающего выраженной диуретической активностью, будут использованы для составления нормативно-технической документации на новое фармакологическое вещество с целью представления в Министерства Здравоохранения Российской Федерации и Украины для получения разрешения на проведение клинических испытаний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На первом этапе исследований с помощью комплекса компьютерных программ «ОРАКУЛ» осуществлено предварительное прогнозирование возможных видов фармакологической активности производных (3-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты. Методом математического анализа были отбраны перспективные вещества, что явилось основанием для проведения скрининговых исследований.

В рамках анализа зависимости структура-активность была проведена первичная оценка фармакологической активности и параметров острой токсичности производных (3-(2-бензимидазолил)про пионовой кислоты.

Установлено, что острая токсичность (ЛД50) производных N-ариламидов (3-[2-(5−11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты находится в пределах от 290 до 2540 мг/кг. По классификации К. К. Сидорова [93] из 53 изученных соединений 24 (45,3%) вещества относятся к малотоксичным и 29 (54,7%) являются практически нетоксичными органическими веществами.

В ряду алкиламидов р-(2-бензимидазолил) — пропионовой кислоты острая токсичность варьировала от 530 мг/кг до 2540 мг/кг. Наименее токсичным было соединение 2, ЛД50 которого равно 2540 мг/кг. Замена гидроксиэтильного (со-ед.2) радикала на атом водорода (соед. 1), гидроксипропильный (соед. 3), бензильный (соед. 4), фенилэтильный (соед. 5) и децильный (соед. 6) заместители приводит к повышению острой токсичности.

Среди производных М-ацил-(3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты, ЛД50 их находится в диапазоне 910−2535 мг/кг. Наиболее токсичным было соединение 10 (ЛД50 равно 910 мг/кг). Замена нитрофенильного (соед. 10) радикала на бензильный (соед. 7), этилкарбоксильный (соед. 11) и метильный (соед. 13) заместители способствует уменьшению острой токсичности.

Малотоксичными оказались большинство производных 1Ч-сульфацил-|3-(2бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14−19), ЛД50 которых находится в пределах от 735 мг/кг до 1535 мг/кг. Наименее токсичным (ЛД50 = 1535 мг/кг) было соединение 16, а замена в 4-м положении метального (соед. 16) заместителя на 4-аминокарбоксиметильный (соед. 15) радикал, нитрогруппу (соед. 17, 18) и атом хлора (соед. 19) приводит к повышению острой токсичности.

Производные Ы-алкил-Р-(2-бензимидазолил «пропионовой кислоты (соед. 20−27), содержащие алифатические заместители, оказались более токсичными, ЛД5о которых варьировала в интервале от 429 мг/кг до 1230 мг/кг. Наиболее токсичным было соединение 26 (ЛД50 = 429 мг/кг), которое имеет гексадециль-ный заместитель, а его замена на пропильный (соед. 27), октановый (соед. 25), изопропильный (соед. 24), пропеновый (соед. 23) и изопентильный (соед. 22) заместители приводила к уменьшению острой токсичности.

В ряду производных N-алкиламидов р-[2-(5−11-бензоксазолйл)]пропионо-вой кислоты (соед. 28−42) наиболее токсичным (ЛД50 равно 290 мг/кг) было соединение 42. Замена этилфенильного (соед. 42) радикала на бензильный (соед. 41), циклогексильный (соед. 40), бутильный (соед. 39), пропильный (соед. 37) заместители приводит к снижению острой токсичности.

Введение

в молекулу N-алкиламидов |3-[2-(5−11-бензоксазолил)]пропионо-вой кислоты вместо нитрогруппы (соед. 36−42) атома водорода (соед. 28−35) также способствует уменьшению острой токсичности. В данном ряду наименее токсичным было соединение 28, ЛД50 которого равно 1695 мг/кг. Замена атома водорода (соед. 28) на метальный (соед. 29), гидроксиэтильный (соед. 30), пропильный (соед. 31), бутильный (соед. 32), циклогексильный (соед. 33), бензильный (соед. 34) и этилфенильный (соед. 35) заместители приводит к возрастанию острой токсичности.

Острая токсичность N-ариламидов р-[2-(5−11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед.43−53) была в пределах от 725 до 1885 мг/кг. Наиболее токсичными были вещества, содержащие нитрогруппу (соед. 43, 51−53) и атом хлора соед. 49), их ЛД50 находилась в диапазоне от 725 мг/кг до 880 мг/кг. Замена нитрогруппы (соед. 43) на атом водорода (соед. 44) приводит к уменьшению острой токсичности.

Исследование влияния (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты на центральную нервную систему было проведено по тесту взаимодействия с барбитуратами. Среди алкиламидов |3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 1−6) большинство веществ проявили синергизм к депримирующему действию барбитуратов, увеличивая продолжительность наркотического сна на 11,630,4%. Наибольший агонистический эффект был выявлен у соединения 2, которое увеличивало продолжительность этаминал-натриевого сна на 30,4% (р<0,05).

Среди производных Ы-ацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 7−13) большинство веществ оказало умеренное удлинение наркотического сна на 11,6−35,9%. Замена этилкарбоксильного (соед. 11) радикала на фе-нильный (соед. 8) и бромбутильный (соед. 12) пролонгирующий эффект снижается с 35,9% до 11,8%. Вещества, содержащие нитрофенильный в положении 4 (соед. 9) и в 3-м положении (соед. 10) заместители проявили антагонизм к депримирующему действию барбитуратов.

Наличие в структуре Ы-сульфацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14−19) атома хлора (соед. 19) приводит к пролонгированию снотворного действия этаминал-натрия на 71,2% (р<0,05).

Введение

в молекулу бензимидазола вместо атома хлора (соед. 19) 4-аминокарбоксиметильного (соед. 15) и метального (соед. 16) приводит к уменьшению продолжительности наркотического сна у животных. Соединения, содержащие 4- и 2-нитрогруппы (соед. 17, 18), проявили антагонизм к действию барбитуратов, уменьшая продолжительность этаминал-натриевого сна на 11% и 16,3% соответственно.

Среди производных >1-алкил-р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 20−27) пролонгирование эффекта барбитуратов наблюдали под действием соединений 20, 21, 26 и 27. Данные вещества увеличивали продолжительность этамкнал-натриевого сна на 48,7−73,2% (р<0,05). Вещества, содержащие изопентильный (соед. 22), пропеновый (соед. 23), изопропильный (соед. 24) и октановый (соед. 25) заместители проявили антагонизм к действию барбитуратов на 9,5−25,6% [65].

Большинство Н-алкиламидов-Р-[2-(5-К.-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 28−42) проявили синергизм (54,8−114,9%) (р<0,05) к снотворному действию этаминал-натрия. Наибольший депримирующий эффект был установлен у соединения 32, которое увеличило продолжительность наркотического сна на 114,9% (р<0,001). Замена бутильного (соед. 32 радикала на гидро-ксиэтильный (соед. 30), циклогексильный (соед. 33) и бензильный (соед. 34) заместители привело к уменьшению депримирующей активности. Вещества, имеющие нитрогруппу в алкиламидной цепи и в бензоксазолильном фрагменте атом водорода (соед. 36), пропильный (соед. 37), изопропильный (соед. 38) радикалы уменьшили продолжительность наркотического сна на 12,1−34,7%.

В ряду М-ариламидов-Р-[2-(5−11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43−53) пролонгирование действия барбитуратов вызвали соединения 47−49, которые увеличили наркотический сон на 83,5−102,3% (р<0,05).

Введение

нитрогруппы (соед. 51−53) в амидный радикал молекулы |3-[2-(5-Я-бензоксазолил)]пропионовой кислоты способствует проявлению антагонизма к действию барбитуратов. Наибольший антагонистический эффект оказало соединение 51, которое уменьшило продолжительность сна у крыс на 14,7%.

Полученные экспериментальные данные показывают, что среди изученных производных (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты отобраны вещества, обладающие выраженными депримирующими и аналептическими свойствами.

Введение

в молекулу производных Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты бутильного (соед. 32, 39), vieranbHoro (соед. 29) и циклогексильного (соед. 33) радикалов приводит к проявлению выраженных депримирующих свойств, а замена их на изопропильный (соед. 24), октановый (соед. 25) заместители и нитрогруппу (соед. 51−53) способствует проявлению аналептических свойств у исследуемых веществ.

Таким образом, среди всех изученных веществ наибольшим депримирую-щим действием обладает соединение 32, которое по действию превосходит аминазин на 48,3%

Установлено, что в ряду алкиламидов (3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 1−6) слабый защитный эффект оказывают соединения 1−5.

Введение

децильного (соед. 6) радикала в молекулу алкиламидов приводит к утрате противосудорожной активности.

В ряду М-ацил-р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 7−13) выраженное противосудорожное действие оказало соединение И, которое в дозе 21,6 мг/кг предотвращало наступление судорог и гибель жйвотных. Потенцирование судорожного эффекта аналептиков вызывают соединения 9 и 10. При этом наблюдалось усиление тонико-клонических судорог с четкой фазой тонической экстензии и гибель животных наступала в 40−80% случаев.

Выраженным аналептическим действием обладают соединения 17 и 18 среди производных М-сульфацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14−19). После введений соединений 17, 18 у животных уменьшался латентный период развития судорог, которые заканчивались летальным исходом. Замена нитрогруппы (соед. 17, 18) на 4-аминокарбоксиметильный (соед. 15) приводит к проявлению выраженной противосудорожной активности.

Среди Ы-алкил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 20−27) выраженное противосудорожное действие оказывали соединения 20, 21, 26 и 27, которые вызывали полную защиту от судорог и предотвращали гибель животных. Выраженный синергизм к действию судорожных ядов оказало соединение 25, которое содержит октановый заместитель, а его замена на изопропильный (соед. 24), пропеновый (соед. 23), изо-пентильный (соед. 22) приводит к ослаблению потенцирующего действия судорожных ядов.

Анализ взаимодействия аналептиков с производными N-алкиламидов-р-[2-(5−11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 28−42) показал, что наиболее выраженным противосудорожным действием обладает соединение 32, которое предотвращает появление судорог и гибель животных. По антиконвульсивной активности данное соединение сопоставимо с противосудорожной активностью мидокалма и фенобарбитала.

Замена бутильного (соед. 32) радикала на пропильный (соед. 31), метиль-ный (соед. 29), гидроксиэтильный (соед. 30) приводит к ослаблению противосудорожной активности у данных соединений.

Синергизм к действию судорожных ядов проявили соединения 37−38, которые вызвали уменьшение латентного периода наступления судорог, стимулировали тяжесть их течения и гибель большинства животных.

Результаты изучения противосудорожной активности среди N-ариламидов Р-[2-(5−11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43−53) показали, что соединения 47 и 48 оказали выраженное противосудорожное действие, а соединение 46 и 49 потенцировали действие судорожных ядов, вызывая уменьшение времени наступления судорог и усиление тяжести их течения с последующим летальным исходом большинства опытных животных.

Таким образом, соединение 32 обладает выраженным депримирующим и противосудорожным действием. По антиконвульсивной активности соединение 32 не уступает действию мидокалма и фенобарбитала и может быть рекомендовано для углубленного доклинического изучения.

В опытах на крысах изучено влияние исследуемых веществ на чувствительность висцеральных ноцицепторов. Установлено, что среди производных Н-сульфацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14−19) выраженное анальгетическое действие оказывает соединение 19, которое уменьшает количество корчей на 36,5%. Замена атома хлора на 4-аминокарбоксиметильный (соед. 15), 4-метильный (соед. 16) заместители и атом водорода (соед. 14) приводит к уменьшению обезболивающего эффекта.

Выраженный анальгетический эффект (32,8%) (р<0,05) оказывает соединение 26, которое содержит гексадецильный заместитель. Замена данного радикала на метальный (соед. 20) и этильный (соед. 21) приводит к снижению анальгетического эффекта, а введение в алкильный заместитель изопентильно-го (соед. 22), пропенового (соед. 23), изо-пропильного (соед. 24) и октанового (соед. 25) радикалов приводит к утрате анальгетической активности.

Среди N-алкиламидов Р-[2-(5-К-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 28−42) анальгетическое действие оказывало соединение 32, которое уменьшало количество корчей на 35,5%. Замена бутильного (соед. 32) радикала на нитрогруппу (соед. 36), гидроксиэтильный (соед. 31), циклогексильный (соед. 33) приводит к уменьшению анальгетического эффекта.

В ряду N-ариламиды р-[2-(5−11-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43−53) наибольшим обезболивающим эффектом (43,4%)(р<0,05) обладало соединение 47. Замена 2-метильного (соед. 47) заместителя на 2-, 3- и 4-нитрогруппы (соед. 51−53) приводит к утрате анальгетических свойств исследуемых веществ.

Таким образом, наиболее активное соединение 47 по анальгетическому эффекту уступает действию анальгина и диклофенака натрия.

Изучение противовоспалительной активности производных Р-(2-бензими-дазолил)пропионовой кислоты (соед. 1−53) на модели каррагенинового отека. Установлено, что в ряду М-сульфацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 14−19) более выраженное противовоспалительное действие оказало соединение 19, которое уменьшало развитие отека на 35,6%. Замена атома хлора (соед. 19) на атом водорода (соед. 14), 4-аминокарбоксиметильный (соед. 15) и 4-метильный (соед. 16) заместители приводит к снижению активности.

Умеренную противовоспалительную активность оказывают большинство производных Ы-алкил-(3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 2027). Выраженную противовоспалительную активность проявило соединение 21, которое в дозе 9,8 мг/кг уменьшает развитие экспериментального отека на 26%.

Введение

в бензимидазольный цикл вместо этильного (соед. 21) радикала метального (соед. 20), гексадецильного (соед. 26) и пропильного (соед. 27) заместителей приводит к уменьшению противовоспалительного эффекта [41].

Проявлению противовоспалительной активности производных N-арилами-дов (3-[2-(5−11-бензоксазолш1)]пропионовой кислоты (соед. 28−42) способствует наличие в бензоксазолильном цикле бутильного (соед. 32) радикала. Данное соединение снижает развитие экспериментального отека на 25,5%.

Введение

вместо бутильного (соед. 32) заместителя нитрогруппы (соед. 36) и циклогек-сильного (соед. 33) радикала приводит к снижению антиэкссудативной активности.

Среди производных Н-ариламидов-(3-[2-(5-Я-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43−53) соединение 47 угнетает развития экспериментального каррагенинового отека на 42,4% (р<0,01).

Таким образом, соединение 47 снижает развитие каррагенинового отека и сопоставим с фармакологическим эффектом диклофенака и анальгина.

Изучение диуретической активности алкиламидов (3-(2-бензимидазолил)-пропионовой кислоты (соед. 1−6) показало, что данные соединения увеличивают диурез на 53,7−83,4% (р<0,05). Выраженный диуретический эффект (83,4%) оказало соединение 3, содержащее гидроксипропильный заместитель. Замена данного радикала на гидроксиэтильный (соед. 2), бензильный (соед. 4) и атом водорода (соед. 1) приводит к уменьшению диуретической активности с 83% до 56,9%.

Среди производных N-ацил- (соед. 7−13) и М-сульфацил-Р-(2-бензимидазо-лил)пропионовой кислоты (соед. 14−19) выраженный (109,4%)(р<0,05) мочегонный эффект проявило соединение 19.

В ряду производных М-алкил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 20−27) и N-алкиламидов р-[2-(5-К-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 28−42) мочегонный эффект (177,2%)(р <0,01) был выявлен у соединения 28, содержащего атом водорода в амидном радикале [112].

Антидиуретический эффект оказало соединение 39, которое вызывало уменьшение диуреза на 41,4% (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.

В ряду исследованных производных N-ариламидов Р-[2-(5−11-бензоксазо-лил)]пропионовой кислоты (соед. 43−53) большинство веществ способствует усилению выделительной функции почек на 28,1−180,3%. Наибольший диуретический эффект оказывает соединение 50, которое вызвало увеличение диуреза на 205,1% (р<0,001). Замена сульфамоильного (соед. 50) заместителя на 2- и 4-метильные (соед.47, 48) радикалы, атом хлора (соед. 46) и 3-метоксигруппу (соед. 46) приводит к уменьшению диуреза. Антидиуретический эффект (17,334,9%) проявили вещества, содержащие нитрогруппу (соед.51−53).

Таким образом, диуретическая активность соединения 50 превосходит мочегонный эффект гипотиазида на 128,8% и сопоставима с действием фуросемида.

Большинство алкиламидов |3-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 1−6) проявили умеренную гипогликемическую активность. В ряду производных Н-ацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 7−13) многие вещества оказали выраженную сахароснижающую активность. Максимальный гипогликемический эффект {29,2%) наблюдали через 6 часов после введения соединения 13. Замена метального (соед. 13) радикала на 4-нитрофенильный (соед. 9) и этилкарбоксильный (соед. 11) приводит к уменьшению активности.

Гипогликемическую активность проявили также производные N-сульфа-цил- (соед. 14−19) и М-алкил-р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 20−27). Выраженный гипогликемический эффект оказало соединение 19, которое вызывало снижение уровня сахара в крови на 34,4%. Замена атома хлора на 2- и 4-нитрогруппу (соед. 17, 18), атом водорода (соед. 14) и 4-аминокарбо-ксиметильный радикал приводит к уменьшению сахароснижающего эффекта.

В ряду производных N-алкиламидов- (соед. 28−42) и Ы-ариламидов-(3-[2-(5-Я-бензоксазолил)]пропионовой кислоты (соед. 43−53) наиболее выраженную гипогликемическую активность проявило соединение 36, которое через 6 часов уменьшало уровень сахара в крови на 42,1%. Замена нитрогруппы в бензокса-золильном цикле (соед. 36) на атом водорода (соед. 35) приводит к уменьшению гипогликемической активности.

Таким образом, гипогликемическая активность соединения 36 превосходит букарбан и глибенкламид на 7,9% и 12,3% соответственно.

Антибактериальная и фунгистатическая активность оценивалась по минимальной подавляющей концентрации (МПК). Установлено, что в отношении спор антракоида (МПК = 62,5 мкг/мл) проявило соединение 6. Среди производных Ы-ацил-Р-(2-бензимидазолил)пропионовой кислоты (соед. 7−13) антимикробный эффект проявило соединение 10, при МПК 125−250 мкг/мл подавляют рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа, дизентерийной палочки, антракоида, вульгарного протея, возбудителя трихофитии и аспергиллы. В его структуре содержится 4-нитрофенильный (соед. 10) заместитель.

В ряду производных N-сульфацил- (соед. 14−19), N-алкил- (соед. 20−27), N-алкиламидов- (соед. 28−42) и Ы-ариламидов-Р-[2-(5−11-бензоксазолил)]про-пионовой кислоты (соед. 43−53) соединение 26, 36, 41, 42 и 49 подавляет рост золотистого стафилококка, кишечной палочки, палочки брюшного тифа, спор антракоида и дрожжеподобного грибка при МПК 125−250 мкг/мл.

Введение

в бензимидазольный цикл вместо гексадецильного (соед. 26) радикала изопен-тильного (соед. 22), метильного (соед. 20) и пропильного (соед. 27) заместителей приводит к уменьшению атимикробной активности.

Таким образом, соединение 42 по антибактериальной и фунгистатической активности сопоставимо с эталонными препаратами сравнения.

Установленные зависимости «структура-активность» в дальнейшем могут быть использованы при целенаправленом синтезе новых производных пропио-новой кислоты.

Проведенный фармакологический скрининг 53-х производных пропионо-вой кислоты позволил отобрать для доклинического изучения соединение 50: 4-сульфамоил-]М-бензамид-Р-(2-бензоказолил)пропионовой кислоты (условное название — просульфабен), обладающий диуретической активностью.

Установлено, что просульфабен в дозах 10, 15, 20, 25, 30 и 35 мг/кг увеличивает мочеотделение за 2 часа на 26,1−132,8%, а за 4 часа — на 52 -213,1%. На основании проведенных исследований была вычислена ЕД50 просульфабена, которая равна 21,5 мг/кг.

Препараты сравнения гипотиазид и фуросемид увеличивают водный диурез за 2 часа на 70,1 и 167,2, а за 4 часа — на 83,7 и 223,4% соответственно.

Таким образом, проведенные исследования показали, что просульфабен в 2,54 раза превосходит диуретический эффект гипотиазида и сопоставим с мочегонным действием фуросемида.

Исследования влияния однократного введения просульфабена на суточное потребление воды, диурез, экскрецию креатинина, ионов натрия и калия показали, что просульфабен при однократном введении имеет тенденцию к повышению суточного потребления воды, усиливает клубочковую фильтрацию почек на 17,2% (р<0,05) и спонтанный диурез 227,4% (р<0,001), а также увеличивает экскрецию натрия на 43,8% (р < 0,05), калия — на 5,2% (р > 0,05).

Гипотиазид увеличивает клубочковую фильтрацию на 5,9% (р>0,05), а фуросемид — на 22% (р<0,05). Под действием гипотиазида увеличилась экскреция ионов натрия на 25,9% (р<0,05) и калия — на 18,2% (р<0,05). Под влиянием фуросемида экскреция натрия усилилась на 50,3% (р<0,05) и калия — на 37,9% (р<0,05).

Таким образом, проведенные исследования показали, что просульфабен обладает выраженным диуретическим эффектом, превосходит по действию гипотиазид в 1,73 раза и сопоставим с активностью фуросемида. Однако, преимуществом просульфабена является то, что он выводит на 13% и 32,7% ионов калия соответственно меньше по сравнению с гипотиазидом и фуросемидом.

Исследование водной нагрузки (3% от массы тела крыс) на диурез показало, что просульфабен увеличивает диурез у белых крыс на 223,8% (р<0,001) и по диуретической активности превосходит гипотиазид на 152,7% и сопоставим с действием фуросемида. Под влиянием просульфабена экскреция натрия увеличилась на 39,8% (р<0,05) и калия — на 2,8% (р>0,05). Гипотиазид увеличил экскрецию натрия 35,6% (р<0,05) и калия на 25,2% (р<0,05), а фуросемид соответственно повысил выведение из организма животных натрия на 58,3% (р<0,05) и калия на 41,5% (р<0,05).

Таким образом, при водной нагрузке просульфабен по диуретической активности превосходит гипотиазид в 1,73 раза и сопоставим с действием фуросемида, а его преимуществом является то, что он в 1,25 и 1,41 раза меньше выводит калий по сравнению с гипотиазидом и фуросемидом.

Исследования влияния просульфабена на диурез и экскрецию электролитов на фоне солевой нагрузки проведены в опытах на крысах. Установлено, что под действием просульфабена диурез увеличился на 244,4% (р<0,001), под влиянием гипотиазида — на 82,1% (р<0,05), а под действием фуросемида — на 251,5% (р<0,001). Экскреция натрия увеличилась под влиянием просульфабена на 40,6% (р<0,05), гипотиазида на 32,1% (р<0,05) и фуросемида на 65,9% (р<0,05). Выведение калия просульфабеном усилилось на 5,5% (р>0,05), гипотиазидом — на 22,9% (р<0,05) и фуросемидом на 39,6% (р<0,05).

Таким образом, на фоне солевой нагрузки просульфабен увеличивает диурез в 2,97 раза больше по сравнению с гипотиазидом и сопоставим с действием фуросемида. Преимуществом просульфабена является то, что калий из организма он выводит в 4,2 раза меньше по сравнению с гипотиазидом и в — 7,2 раза меньше в сопоставлении с фуросемидом.

При исследовании влияния просульфабена на спонтанный диурез установлено, что после курсового введения просульфабена и гипотиазида отмечалась тенденция к увеличению количества выпитой воды животными. Спонтанный диурез статистически достоверно увеличился под действием просульфабена на 184−198,3% (р<0,01), а под действием гипотиазида — на 57,3−69,5% (р<0,05). Экскреция креатинина под действием просульфабена увеличилась на 14,9−16,8%, а под действием гипотиазида — на 5,2−6,3%. Выведение электролитов увеличилось под влиянием просульфабена: натрия на 32,5−44,0% (р<0,05) и калия — на 7,4−7,75% (р>0,05). Под действием гипотиазида экскреция натрия возросла на 27,2−32,3% (р<0,05) и калия — на 14,1−25,4% (р<0,05).

Таким образом, при курсовом применении просульфабен вызывал улучшение фильтрационной функции почек и увеличение диуреза в 3,2 раза больше по сравнению с гипотиазидом. Преимуществом просульфабена является его калийсберегающая активность по сравнению с гипотиазидом и фуросемидом.

Установлено, что просульфабен вызывает уменьшение объема внутрисо-судистой жидкости на 24,2%, снижает содержание электролитов: натрия на 19,1% и калия на 3,7%. Гипотиазид уменьшает объем внутрисосудистой жидкости на 9,4% и понижает концентрацию натрия на 8,9% и калия на 11,1%. Под влиянием фуросемида объем внутрисосудистой жидкости уменьшился на 22,3% и понизилась концентрация натрия на 21% и калия на 18,5%.

Таким образом, просульфабен уменьшает объем внутрисосудистой жидкости и экскрецию электролитов в большей степени, чем гипотиазид и сопоставим с активностью фуросемида.

Известно, что простагландины (ПГЕг) повышают почечный кровоток, вызывают его перераспределение с шунтированием в юкстамедуллярной зоне коркового вещества, снижением осмотического градиента и реабсорбции осмотически свободной воды в собирательных трубочках нефронов и повышением выделительной функции почек [25].

Изучение влияния просульфабена на количество простагландинов в плазме крови белых крыс с экспериментальными водной и солевой нагрузками было проведено с использованием радиоиммунологического метода. Во всех сериях опытов просульфабен вводили внутрижелудочно в дозе 21,5 мг/кг.

Анализ представленных данных показывает, что содержание простагландинов ПГЕ2 в плазме крови интактных крыс составило 6,12 мМоль/л, а с водной и солевой нагрузками наблюдали тенденцию к повышению их количества.

Под действием просульфабена количества простагландинов ПГЕ2 в плазме увеличилось на 6,5% (р>0,05), а у крыс с водной и солевой нагрузками — на 12,1 и 19,5% (р<0,05) соответственно.

Гипотиазид не оказывал статистически достоверного влияния на уровень простагландинов в плазме крови белых крыс. Содержание простагландинов под влиянием фуросемида у крыс с водной и солевой нагрузками увеличилось соответственно на 16,4% и 20,9% (р<0,05).

Таким образом, просульфабен у животных вызывает повышение содержания простагландинов ПГЕ2, которые увеличивают почечный кровоток в организме белых крыс.

Результаты иследования влияния просульфабена на состояние калликре-ин-кининовой системы показали, что просульфабен повышает уровень каллик-реиногена в плазме крови белых крыс с водной и солевой нагрузками соответственно на 16,9% и 18,2% (р< 0,05), а уровень калликреина увеличился на 17,6% и 21,4% (р< 0,05) по сравнению с контролем. Под действием гипотиазида в большинстве опытов наблюдали тенденцию к увеличению калликреиногена и калликреина у белых крыс. Фуросемид после водной и солевой нагрузок повышал содержание калликреногена в плазме крови соответственно на 18% и 21,2% (р< 0,05), а количество калликреина увеличилось на 21% и 22,7% (р< 0,05) по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, под действием просульфабена повысилось содержание кининов, что является также одним из регуляторов выделительной функции почек. По активности влияния на калликреин-кининовую систему просульфабен превосходит гипотиазид и сопоставим с действием фуросемида.

В опытах на белых мышах установлено, что ЛД50 просульфабена при внутрибрюшинном введении составляет 1085± 26,7мг/кг, при подкожном введении 1235±29,7 мг/кг и при пероральном — 1397±31,6 мг/кг. Признаки токсического действия у мышей проявлялись спустя 15−30 минут после введения просульфабена и имели сходную картину токсического действия.

У большинства животных после введения токсических доз просульфабена уменьшалась двигательная активность, а у некоторых появились клонико-тонические судороги. Гибель животных наступрла в разные периоды времени от 30 минут до 48 часов после введения препарата.

Однако большинство мышей погибало в первые 2−4 часа после введения просульфабена. При пероральном введении просульфабена токсический эффект был менее выражен. Согласно классификации К. К. Сидорова [93], просульфабен относится к практически нетоксичным веществам.

Для характеристики повреждающего действия просульфабена при длительном введении и выявления наиболее чувствительных органов и систем организма была изучена хроническая токсичность на белых нелинейных крысах.

При исследовании хронической токсичности просульфабена в течение трех месяцев установлено, что белые крысы хорошо его переносят, никаких выраженных изменений в общем состоянии и поведении животных в процессе эксперимента не обнаружено. Крысы нормально развивались и прибавляли в массе как в опытных, так и в контрольных группах. В течение всего периода животные активно поедали пищу. По истечении трех месяцев все животные остались живы и были подвергнуты патоморфологическим исследованиям.

Установлено, что после ежедневного введения просульфабена через 45 и 90 дней во всех трех группах животных при водной нагрузке отмечалось усиление выделительной функции почек на 15,7−152,2% по сравнению с контрольной группой. Следовательно, просульфабен не оказывает токсического воздействия на почки при длительном применении.

После изучения хронической токсичности экспериментальных животных, получавших в течение трех месяцев просульфабен, забивали методом мгновенной декапитации. После вскрытия и патоморфологических исследований опытных и контрольных животных установлено, что ткань мозга умеренно полнокровна. Слизистая оболочка гортани, трахеи и бронхов серого цвета, блестящая, клапанный аппарат сердца без патологических изменений. Печень, почки, органы эндокринной системы, слизистая оболочка лоханок, мочеточников и мочевого пузыря без патологии.

Проведенные гистологические исследования показали, что просульфабен не вызывает статистически достоверных изменений в тканях головного мозга, сердца, почек, печени, селезенки и желудка.

Таким образом, на основании изучения хронической токсичности просульфабена установлено, что при длительном применении он не оказывает отрицательного воздействия на общее функциональное состояние животных, не вызывает морфологических и гистологических изменений структуры тканей жизненно важных органов и систем.

Макроскопические исследования желудка и двенадцатиперстной кишки показали, что просульфабен у животных не вызывает повреждений слизистой и симптомов, предшествующих образованию деструкции ткани — инъекции сосудов, сглаженности складок, отека ткани.

В другой серии экспериментов было изучено возможное ульцерогенное действие субстанции просульфабена на животных, голодавших в течение 24 часов. Влияние просульфабена на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки сравнивали с действием аспирина, который обладает выраженным повреждающим действием на желудочно-кишечный тракт. Установлено, что аспирин во всех исследуемых дозах вызывал изъязвление слизистой желудка. Минимальная степень повреждения наблюдалась у аспирина в дозе 25 мг/кг и составила 0,92 балла (индекс изъязвления 0,828). В дозе 100 мг/кг аспирин вызывал поражение слизистой желудка у 100% животных (индекс изъязвления 3,42).

Просульфабен в дозе 21,5 и 100 мг/кг не вызывал повреждения слизистой и симптомов, предшествующих деструкции тканей. Ульцерогенное действие просульфабена проявилось после введения его в дозе 200 мг/кг. В этой дозе у одного животного наблюдали повреждение слизистой желудка*и кишечника (индекс изъязвления составил 0,01).

В опытах на крысах изучено влияние просульфабена на слизистую желудка и кишечника в условиях экспериментальных язв, вызванных этанолом. Просульфабен в дозах 21,5 и 100 мг/кг не вызывал ослабление степени повреждения слизистой этиловым спиртом по сравнению с контрольной группой. В дозе 200 мг/кг просульфабен не угнетал ульцерогенное действие этанола. Следовательно, ульцерогенное действие просульфабена на слизистую оболочку желудка проявляется лишь в дозе, превышающей ЕД50 в 9,3 раза. В отличие от аспирина просульфабен не потенцирует ульцерогенное действие этилового спирта и не вызывает местнораздражаюго действия.

Таким образом, просульфабен обладает натрийуретическим и диуретическим эффектом за счет уменьшения реабсобции натрия, улучшения фильтрационной функции почек, повышения биосинтеза простагландинов ПГЕ2 и активности калликреин-кининовой системы, оказывает минимальные побочные эффекты и обладает малой токсичностью.

Показать весь текст

Список литературы

  1. A.с.1 679 756 СССР, МКИЗ С 07 Д 233/08, А 61 К 31/16. Дибензиамид де-цилмалоновой кислоты, проявляющий противосудорожную активность / П. А. Безуглый, И. В. Украинец, В. А. Георгиянц, В. И. Трескач, Н. Г. Сергиенко,
  2. B.Н.Савченко, А. В. Туров (СССР).- № 4 789 212.
  3. А.с. 1 704 426 СССР, МКИЗ С 07 Д 277/46, А 61 К 31/425. 4-фенилтиазол-2-амид-4-карбоксималониловой кислоты, проявляющий психостимулирующую активность /П.А.Безуглый, И. В. Украинец Н.Ю.Бевз, В. И. Трескач,
  4. A.В.Туров, С. М. Дроговоз, С. И. Сальникова (СССР).- № 4 809 926.
  5. А.с.1 711 455 СССР, МКИЗ С 07 Д 233/25, А 61 К 31/165. Бензиамид 4-мето-ксималониловой кислоты, проявляющий противосудорожную активность / П. А. Безуглый, И. В. Украинец, В. А. Георгиянц, В. И. Трескач, Н. Г. Сергиенко,
  6. B.Н.Савченко, А. В. Туров, О. В. Горохова (СССР).- № 4 876 616.
  7. М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта//2-е изд.,-Л.Медицина, 1963.- 148 с.
  8. Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В. К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Универсум Паблишинг, 1997. — С. 280−283.
  9. Бензилщенпдразиди 1-Я-4-пдрокси-2-оксох1Нолш-3-карбонових кислот нова группа потенцшних протитуберкульозних засоб1 В /Л.В.Украшець, Джарадат Нщаль Амш, П. О. Безуглий та ш.// Вюник фармацп.-2000.-№ 1.-С.13−15.
  10. Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 1 / Пер. с англ. М. — СПб.: Бином-Невский Диаклект, 1998. — 612 с.
  11. Г. Катцунг. Базисная и клиническая фармакология: в 2-х т. Том 2 / Пер. с англ. М. — СПб.: Бином-Невский Диаклект, 1998. — 670 с.
  12. Е.Б. Методы изучения влияния новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фармац.журн.-1977.-Т.11, № 5.- С. 3−11.
  13. Е.Б. Фармакология почек и ее физиологические основы.- М.: -Медицина, 1979.- 336 с.
  14. А.Н., Соколова Л. А. Поиск биологически активных веществ в ряду производных янтарной кислоты / Реализация научных достижений в практической медицине /16−18 октября 1991 г./: Тез.докл. респ. научн. конф. Харьков, 1991.- С. 124.
  15. Е.Б., Храпова Н. Г. Перекисное окисление липидов мембран и природные антиоксиданты // Успехи химии.- 1995. -Т.62, № 9. С.1540−1658.
  16. А.В. Мочегонные средства в клинике внутренних болезней. -М.: Медицина, 1989.-148 с.
  17. А. М., Соколова Р. Н., Волков В. Н. Ренин-ангиотензиновая система в условиях изменения синтеза простагландинов // Бюлл.экспер. биол.-1986.-№ 9.-С. 1034−1036.
  18. Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В. В. Серова, B.C. Паукова,-М.: Медицина, 1995.- 640 с.
  19. O.K., Кавешликова Б. Ф. Роль простагландинов в системе регуляции агрегатного состояния крови /В кн.: Проблемы и гипотезы в учении о свертывании крови /Под ред. O.K. Гаврилова.- М.: Медицина.-1981.- С. 76−100.
  20. В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ //М.: Медицина, — 1974.- 143 с.
  21. Г. А. Диуретики. Руководство для врачей.-М.: Интербук-бизнес, 1993.-352 с.
  22. М.Г., Глезер Г. А. Справочник по фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний. М.: Авицена, ЮНИТИ, 1996. — С. 71−204.
  23. Г. А., Левинзон А.М.О необходимости компенсации потери калия при терапии мочегонными средствами//Клин.мед.-1989.-Т.67,№ 6.-С.21−26.
  24. Г. А., Левинзон А. М., Курилова Л. П. Побочные эффекты терапии гипо-тиазидом при артериальной гипертонии//Клин.мед.-1985.-Т.63, № 2.-69−73.
  25. Р.Г., Машковский М. Д. Современные тенденции развития поиска и создания новых лекарственных средств.//Хим.-фармац. журн.-1990.-Т.24.-№ 7.-С.4−10.
  26. В.Е., Розенблит А. Б. Вычислительные методы конструирования лекарств.-Рига: Зинатне, 1988.-231 с.
  27. Дан М. Простагландины почки // Современная нефропатология: Пер. с анг. / Под ред. С. Клар, С.Массри.-М.:Медицина, 1984.- С.80−121.
  28. Ю.К., Марчюлёните Д. Ю., Даните Э. Ю. Витамин Е и малоновый диальдегид в сыворотке крови у больных тиреотоксикозом // Пробл. эндокринологии. 1994. — Т.40, № 2. — С. 4−9.
  29. Двухкомпонентное ингибирование простагландин-н-синтетазы нестероидными противовоспалительными препаратами / В. К. Муратов, А. Т. Мевх, Н. Ф. Игумнова и др.// Фармакол. и токсикол. 1987.- Т.50, № 1.-С.46−49.
  30. Ди Бона Дж.Ф. Катехоламины и нейроадренергическая регуляция функции почек // Почечная эндокринология / Под ред. М.Дж.Данн / Пер. с анг.-М.: Медицина, 1987.-С.422−481.
  31. М.П., Западнюк В. И., Захария Е. А. Лабораторные животные. Использование в эксперименте Киев: Высшая школа, 1983.- 378 с.
  32. Изученние мембраностабилизирующей активности соединений в ряду производных амидов хинолинтрикарбоновых кислот // J1.B. Воронина, О. И. Набока, В. В. Зленко и др.-Лекарства человеку.-Т.12, № 1.-С.35−36.
  33. К методике определения среднесмертельных доз и концентраций химических веществ / Б. М. Штабский, М. И. Гжегоцкий, М. Д. Гжегоцкий и др. //Санитария и гигиена.- 1980.- № 10.- С. 49−51.
  34. К.Г. Изучение перекисного окисления и антиокислительной активности липидов // Вопр. Мед. химии.- 1978.- № 1.- С. 73−76.
  35. В.Е., Ханжина Ю. Б. Антиэкссудативная активность производных пропионовой кислоты // Лекарства-человеку.- 2001.- Т. 15, № 2.- С. 24−25
  36. Н.А. Общие принципы противовоспалительной терапии // Харьк. мед. журнал.- 1997.-№ 1. С. 5−11.
  37. Клиническая оценка биохимических показателей при заболеваниях внутренних органов / В. Г. Передерий, Ю. В. Хмелевский, Я. Ф. Коноплёва и др. -К.: Здоровья, 1993.- 192 с.
  38. О.Н. Влияние производных аренсульфамидов дикарбоновых кислот на продолжительность этаминал-натриевого сна белых крыс // Сб. науч. статей международ, науч.-практ. конф. Харьков, 1995. — С.87.
  39. О.Б. Взаимодействие диуретиков с простагландиновой системой почек // Фармакол. и токсикол.-1988.- № 1.-С.100−104.
  40. Лабораторные животные: Разведение, содержание, использование в эксперименте / И. П. Западнюк, В. И. Западнюк, Е. А. Захарня, Б. В. Западнюк,-Киев: Вища школа, 1983.- 383 с.
  41. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. / Меньшиков В. В., Денекторская А. И. Золотницкая Р.П. и др. // Под ред. В. В. Меньшикова.- М.: Медицина.-1987.- 368 с.
  42. А.А., Дубишев А. В. Клиническая фармакология диуретиков.-Куйбышев, КМН, 1985.-386 с.
  43. А.А. Новые представления о функции нефрона и о механизмах действия диуретиков // Фармакол. и токсикол. 1996. — № 2. — С.8−13.
  44. A.M., Глезер Г. А. Гемодинамические механизмы гипотензивного действия гипотиазида и оксодолина //Клин.мед.-1992.-Т.70, № 4.-С.36−40.
  45. С.Я. Похщт 1М-фенщантрашлово1 кислоти з антипротеол1тичною та протизапальною активтстю // Вюник фармаци.-1998.- № 1(17).- С. 3−7.
  46. В.В. Система микросомального окисления при развитии и старении организма //Биохимия.-1980.-Т. 45, № 11.-С. 1964−1969.
  47. В.М., Сидельникова В. И. Медицинские лабораторные анализы. Справочник.- М.:"Триада-Х", 2000.-312 с.
  48. Д.Р., Бенитт П. Н. Клиническая фармакология: В 2-х т.М.: Медицина.-1991 ,-С.436−477.
  49. М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т. 1. 14-е изд., пере-раб., испр. и доп. — М.: ООО «Новая Волна», 2000. — 540 с.
  50. А.К., Абсава Г. И., Громенков В. Д. Ренальные механизмы натрийу-ретического действия отечественного фуросемида // Клин.мед.-1995.- Т.73, № П.-С. 92−96.
  51. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению нестероидных противовоспалительных фармакологических веществ / Под ред. Тринуса Ф. П. Управление по внедр. нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1983.- 11 с.
  52. Методические рекомендации по экспериментальному (доклиническому) изучению фармакологических веществ, предлагаемых в качестве нестероидных противовоспалительных средств / С. М. Дроговоз, Н. А. Мохорт, И. А. Зупанец и др. Киев: ФК МЗ Украины, 1994.- 46 с.
  53. Я. Основы биохимии патологических процессов: Пер. с англ. М.: Медицина, 1985,432 с.
  54. Ю.В. Основы физиологии почек / В кн. Диурез и диуретики. Л.: Медицина, 1982.- С. 116−120.
  55. Некоторые принципы лечения больных гипертонической болезнью диуретиками//Кардиология, — 1993.-T.33.-№ 12.-С. 18−23.
  56. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах / под ред. И. Е. Тареевой //РАМН.-М.: Медицина 1995.-Т. 1.-496 е., Т.2.-416 с.
  57. С.В., Дмитриева Н. В. Скрининг физиологически активных соединений. М.: Медицина, 1985. — 160 с.
  58. Н.Н., Ханжина Ю. Б., Кашута В. Е. Взаимодействие с барбитуратами производных пропионовой кислоты // Лекарства-человеку.-2001.-Т. 15, № 1, — С. 34.
  59. Новые аспекты в развитии и стандартизации метода определения проста-гландинов в биологических жидкостях и тканях / Помойнецкий В. Д., Некрасова А. А., Косых В. Н., Газарян Г. А. //Вопр.мед.химии.-1979.-№ 5.-С. 636−641.
  60. М-(Тиазолил-2)амиды 1−11−2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот новая группа потенциальных противовоспалительных средств / И. В. Украинец, О. В. Горохова, С. Г. Таран и др.// Химия гетероциклических соединений.- 1994.-№ 10.-С. 1397−1399.
  61. Острая токсичность триалкилпроизводного 2-оксо-4-гидроксихинолина/ Л. Г. Савченко, О. И. Набока, В. В. Зленко, И. В. Сенюк // Лекарства-челове-ку. Междунар.сб. науч.тр.У1 науч.-практ.конф.по созданию и апробации новых лек. средств
  62. Т.С. Калликреин плазмы крови новые функции // Биохимия.-1976.-Т.41,№ 8.-С.1347.
  63. Т.С., Кринская А. В. Упрощенный метод определения калликреи-ногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях //Вопр.мед.химии.-1974.-Т.20, № 6.-С.660−663.
  64. Первичная оценка противовоспалительной активности среди производных амидов хинолинтрикарбоновых кислот/ О. И. Набока, В. В. Зленко, И.В. Се-нюк и др.-Лекарства-человеку.-Т. 11, № 3.-С.233−235.
  65. Подход к прогнозированию острой токсичности химических соединений /Л.А. Тюрина, Т. С. Соломинова, С. А. Кирлан и др. // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21−25 апреля Москва, 1998 г.- М.-1998. -С.628.
  66. Простой специальный скрининг новых химических веществ: Метод. Рекомендации / Под ред. Ф. П. Тринуса. Киев, 1985.- 26 с.
  67. К.С. Фармакология нейролептиков.-М.:Медицина, 1976.-276 с.
  68. О.А. Моделирование связи структура-активность. Системный физико-химический подход к конструированию биологически активных веществ // Хим.-фармац. журн.-1990.- № 1.-С.43−46.
  69. М.Я., Томилина Н. А., Бирюкова Л. С. Клиническая оценка некоторых механизмов действия лазикса при диффузных поражениях почек // Клин.мед. 1989.-Т.67, № 8.- С. 24−29.
  70. А.В., Устинова А. О. Ускоренное определение сахара в крови и спинномозговой жидкости толуидиновым методом // Лаб.дело. 1985.- № 1.-С. 33−35.
  71. РЛС аптекарь. Издание третье, переработанное и дополненное. / Под ред. Ю. Ф. Крылова. М.: «РЛС-2001», 2001 — 1584 с.
  72. РЛС-Энциклопедия лекарств. Издание восьмое, переработанное и дополненное. / Под ред. Ю. Ф. Крылова. М.: «РЛС-2001», 2000 1504 с.
  73. А.В., Голендер В. Е. Логико-комбинированные методы в конструировании лекарств. Рига: Зинатне, 1983. — 352 с.
  74. А.Е., Раевский О. А. Моделирование связи структура-активность. Алгоритм построения классомных моделей прогноза биологической активности // Хим.-фармац.-журн.-1990.- № 1.-С.46−48.
  75. Сведения о регуляторных механизмах функции почек / И. В. Киреев, И. Б. Самура, А. В. Гай и др. // Лекарства-человеку. Международ, сб. науч. трудов VIII науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек.
  76. П.В., Шимановский Н. Л., Петров В. И. Рецепторы физиологически активных веществ: Монография. Волгоград: Издательство «Семь ветров», 1999.-640 с.
  77. Л.Н., Гацура В. В. Элементы экспериментальной фармакологии.-М., 2000.-352 с.
  78. .А. Диуретики в лечении недостаточности кровообращения // Кардиология. 1986. — Т. 16, № 8. — С. 140−150.
  79. К.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химических, веществ. М.: Медицина, 1973, — Вып. 13. — С. 47−60.
  80. Синтез и биологическая активность производных 4-(1,5-дифенилпиразоли-нил-3)оксаниловой кислоты / В. П. Черных, З. И. Коваленко, А. Е. Шевченко, Л. И. Боряк // Материалы V национального съезда фармацевтов Украины.-Харьков, 1999.-С. 465.
  81. Синтез и биологическая активность метиловых эфиров 5−11−1,3,4-тиадиа-золил-2-оксаминовых кислот / И. П. Банный, Б. А. Самура, А. Д. Бурко и др.// Материалы V национального съезда фармацевтов Украины.- Харьков, 1999.- С.405−406.
  82. Синтез, исследование строения и противосудорожное действие оптически активных 1 -фенилэтиламидов 1−11−2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоно-вых кислот/ И. В. Украинец, С. Г. Таран, Н. В. Лиханова и др.// Хим. гетеро-цикл. соедин.-2000.-№ 1.-С.55−63.
  83. Синтез и изучение антитиреоидных свойств 1Н-2-оксо-3-(кумарин-3-ил)-4-гидроксихинолинов / И. В. Украинец, С. Г. Таран, О. Л. Колодова и др. // Хим.гетероцикл. соедин.-1997.-№ 8.-С. 1100−1104.
  84. Синтез та вивчення протизапальноТ активности амщ1 В 5-арилщенродатв- 3-алкшкарбонових кислот / В.Я.Гор1шшй, О.В.Владз1м1рська, В.П. Соколь-ський та iH. // Фармац. журн. 1995. — № 4. — С. 50−53.
  85. Современные данные о механизмах мочеобразования и их фармакотера-певтической коррекции/ Б. А. Самура, Ю. Ф. Крылов, А. В. Гай и др. //Лекар-ства-человеку. Международ.сб. научн. трудов по созданию и апробации новых лек.средств.-М.: 19°° -Т.7. С. 213−229.
  86. И.Д., Гаришвили Т. Т. Метод определения малонового диальдеги-да с помощью тиобарбитуровой кислоты // Современные методы в биохимии -М.: Медицина, 1997.- С.66−68.
  87. И.Е. Нефрология: Руководство для врачей. В 2-х томах.-М.: Медицина, 1995.-Т.1.-С. 35−76.
  88. Г. А., Балаболкин М. И., Ларычева И. П. Радиоиммунохимические методы исследования.- М.: Медицина, 1983.- 192 с.
  89. Требования к доклиническому изучению общетоксического действия новых фармакологических веществ /Под ред. Арзамасцева Е. В. Управление по внедрению нов. лек. средств и мед. техники, ФК МЗ СССР.- М., 1985.- 19 с.
  90. Юб.Тринус Ф. П. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств: Метод, реком.- Киев, 1974.- 27 с.
  91. Ю7.Тринус Ф. П. Фармакотерапевтический справочник. Киев: Здоров’я. -1992.-С. 71−72.
  92. Урология: Учебник / Н. А. Лопаткин, А. Ф. Даренков, В. Г. Горюнов и др.-М.: Медицина, 1995. -С. 178−271.
  93. Д.А. Компьютерная оценка свойств химических соединений с использованием неполной химической информации // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21−25 апреля Москва, 1998.- М.-1998. -С.629.
  94. Ю.Б., Черных Ю. В. Диуретическая активность производных бен-зоксазолил пропионовой кислоты // Лекарства-человеку.-2001.- Т. 15, № 2.-С. 45−46.
  95. ПЗ.Хорунжая Л. В., Мерзов К. А., Цой А. Н. Применение антикалийуретиче-ского диуретика амилорида у больных с хронической сердечной недостаточностью // Кардиология. 1989. — Т. 23, № 3. — С. 98−102.
  96. В.П., Шемчук Л. А., Пархоменко О. А. Синтез производных хина-золона-4 на основе производных антраниловой та дикарбоновой кислот // Материалы V национального съезда фармацевтов Украины.- Харьков, 1999.-С. 466.
  97. К.В. Прогнозирование физиологической активности химических соединений с использованием методов молекулярной динамики // V Российский национальный конгресс, Тез. докл., 21−25 апреля Москва, 1998.-М.-1998. -С.636.
  98. Abdallah J.G., Schrier R.W., Edelstein С. Loop diuretic infusion increases thi-azide-sensitive Na (+)/Cl (-)-cotransporter abundance: role of aldosterone // J. Am. Soc. Nephrol. -2001. -N 7. P. 1335−1341.
  99. Adlouni С., Pinelli E., Azemar B. Phenobarbital increases DNA adduct and metabolites formed by ochratoxin A: role of CYP 2C9 and microsomal glutathiones-transferase // Environ Mol Mutagen. 2000.- Vol. 35, N2. — P. 123−131.
  100. Asakava N., Matsushita S. Coloring condition of thiobarbituric acid test for detecting lipid hydroperoxides // Lipids.-1980.-V.15, № 3.-p. 137−140.
  101. Beckett G.J., Hanes J.P. Plasma Glutathione S-transferase Measurements and Liver Disease in Man. J.Clin.Biochem.Nutr., 2. 1−24,1987.
  102. Bekemeier H., Hirschelmann R. Systemische Modulation dar Entzundung // Z. Klin. Med.- 1987.-Bd. 42, N 10.- S. 839−846.
  103. Bertucci C., Nanni В., Salvadori P. Reversible binding of ethacrynic acid to human serum albumin: difference circular dichroism study // Chirality. 1999. -Vol. 11, N 1. — P. 33−38.
  104. Beyers H., Malan S.F., Watt J.G. Structure-solubility relationship and thermal decomposition of furosemide // Drug Dev. Ind. Pharm. 2000. — N 10. — P. 1077−1083.
  105. Bian L., Chertoff M.E. Distinguishing cochlear pathophysiology in 4-aminopyridine and furosemide treated ears using a nonlinear systems identification technique//J. Acoust. Soc. Am.-2001.-Feb.-N 2.-P. 671−685.
  106. Blose G., Adams K. Patterson G. Torsemide: A pyridine sulfonylurea loop diuretic // Ann. Pharmacother. — 1995. — Vol. 29, N 4.- P.396−402.
  107. Bonnet U, Gastpar M, Bingmann D Ethacrynic acid: effects on postsynaptic GAB A responses and electric activity of С A3 neurones // Neuroreport. 1996. -N 18.-P. 2983−2987.
  108. Brion L.P., Campbell D.E. Furosemide for symptomatic patent ductus arteriosus in indomethacin-treated infants // The Cochrane Library. -2001. N 2. — P.7−14.
  109. Brown C.B., Ogg C.S., Camerone I.S. High-dose furosemide in acute renal failure: a controlled trail // Clin.Nephrol.-1981.-Vol.15, N 2.-P. 90−96.
  110. Brown C.W., Deng G.S. Thiazide diuretics induce cutaneous lupus-like adverse reaction//J. Toxicol.-Clin.Toxicol.-1995.-Vol. 33, N 6. -P. 729−733.
  111. De Carvalho J.G.R., Dunn F.G., Frohlich E.D. Hemodynamic correlates of prolonged thiazide therapy: comparison responders and nonresponders // Clin.Pharmacol.Ther.-1977.-Vol. 22, N 6.- P. 875−880.
  112. De Carvalho J.G.R., Emery A.C., Frohlich E.D. Spironolacton and triamterene in volume-dependent essential hypertension // Clin.Pharmacol.Ther.-i980.-Vol. 27, N 1.- P. 53−56.
  113. Dircs J.H., Sutton R.A.L. Diuretics physiology, pharmacology and clinical use.-Philadelphia: W.B.Saunders сотр. 1986.- 396 p.
  114. Caffrey PB, Zhu M, Zhang Y. Rapid development of glutathione-S-transferase-dependent drug resistance in vitro and its prevention by ethacrynic acid // Cancer Lett. 1999. — Vol. 136, N 1. — P. 47−52.
  115. Camacho L., Alves M.V., Bastos J.C. Effects of beta-naphthoflavone on the levels of glutathione S-transferase from liver of Pacu, Piaractus mesopotamicus // Bull Environ Contam Toxicol 2000.- Vol. 64, N2. — P. 191−196.
  116. Carrageenan-induced human platelet activation is phospholipase C-dependent / M. Hatmi, J. Randon, A. Faili, B.B.Vargaftig // The 8-th Int. Conference of Prostaglandins and related compoundes, Montreal, Canada, July 26−31, 1992, — Montreal, 1992.- P.64.
  117. Carryl O.R., Spangler R.S. Comparative effects of nabumetone, naproxen, pi-roxicam and diclofenac on rat gastric irritancy folloning acuffe exposure to
  118. OTC non-steroidol anti-inflammatory agents and other gastric irritants // Scand. J. Rheumatol.- 1995.- Vol. 24, N 6.- P. 336−341.
  119. Catalano M.A. Woriwide safety experience with diclofenac // Amer.J. Med.-1986.-Vol.80, N4.-P. 81−87.
  120. Ciacoa C.P., Pineda R. Diuretics, hypochloremia, and outcome in bronchopulmonary dysplasia patients //Dev. Pharmacol. Ther.-1991.-№ 4.- P. 212−220.
  121. Clive D.M., Stoff J.S. Renal syndromes associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs // N. Engl. J. Med. 1984.- Vol. 310.- P. 563−572.
  122. Cohen N.D., Chu K.K., Stanley S.D. Estimation of the probability for exceeding a threshold concentration of fiirosemide at various intervals after intravenous administration in horses // Am. J. Vet. Res. 2001. — N 3. -P. 320−325.
  123. Colin V., Gilbert H. Daniels Chronic Autoimmune Thvroiditis. The N.Engl.J.of Med. vol. 335, N 2, 1996, p.99−108.
  124. Colline H.O. Prostaglandins and aspirin//Nature.-1971.-Vol. 232. N 1.-P. 17−19.
  125. Comparison of aceclofenac with diclofenac in the treatment of osteoarthritis / D. Ward, E. Veys, G. Bowdler et al.//Clin.Rheumatol.- 1995.-Vol. 14, N 6.- P. 656−662.
  126. Corboz M.R., Ballard S.T., Gao H. et al. Differential effects of furosemide on porcine bronchial arterial and airway smooth muscle // J. Appl. Physiol. 2000. -N4.-P. 1360−1364.
  127. Cornaglia-Ferraris P. Sensory neuropeptides (subtance P) and 4−11 SP enhance human neutrophils chemiluminescence- the role of L- arginine // Int. J. Immuno-pharmacol.- 1986.- Vol. 8, N 4.- P. 463−468.
  128. Costa M.A., Marchetti M., Balaszczuk A.M. Effects of L-arginine and furosemide on blood pressure and renal function in volume-expanded rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2001. -N 7. — P. 528−532.
  129. Decaux G. Long-term treatment of patients with inappropriate secretion of antidiuretic hormone by the vasopressin receptor antagonist conivaptan, urea, or furosemide // Am. J. Med. 2001. — N 7. — P. 582−584.
  130. Fazio M., Bardelli M., Cominotto F. Haemoconcentration, shear-stress increase and carotid artery diameter regulation after fiirosemide administration in older hypertensives // Exp. Gerontol. 2001. — N 3. — P. 571−581.
  131. Fujita Т., Kumagai Y., Ikeda Y. Involvement of the renal kallikrein-kinin system in furosemide-induced natriuresis in rats // Jpn. J. Pharmacol. 2000. — N 2. — P. 133−139.
  132. Jhund P. S., Davie A.P., McMurray J.J. Aspirin inhibits the acute venodilator response to furosemide in patients with chronic heart failure // J. Am. Coll. Cardiol. 2001.-N 5. — P. 1234−1238.
  133. Kawaguchi A., Sugimoto K., Ohmori M. Furosemide-probenecid interaction as a laboratory exercise for undergraduate education in clinical pharmacology // Clin. Pharmacol. Ther. 2001. — N 4. — P. 232−237.
  134. Kim E.J., Han K.S., Lee M.G. Gastrointestinal first-pass effect of furosemide in rats // J. Pharm. Pharmacol. 2000. — P. 11. — P. 1337−1343.
  135. Mann В., Hartner A., Jensen B.L. Furosemide stimulates macula densa cyclooxygenase-2 expression in rats // Kidney Int. 2001. -N 1. — P. 62−68.
  136. Effects of diuretic drugs on creatinine clearance determination / N. Lam, G. Kuk, K. Franson et al. // Therap. Dr. Monitor.- 1995.- Vol. 17, N 2.- P. 142−144.
  137. Effects of sulindac and ibuprofen in with chronic glomerular disease: evidence for the dependence of renal function on prostacyclin / G. Ciabattoni, G.A.Cinot-ti, A. Pierucci et al. // N. Engl. J. Med.- 1984.- Vol. 310.- P. 279−283.
  138. Endoscopic evalnation of the long term effects of diclofenac sodium and naproxen in elderly patients with arthritis / S. Roth, R. Bennett, P. Caldron et al. // Clin. Dr. Endwestig.-1995.- Vol. 9, N 3.- P. 171−179.
  139. Fasurumi К., Kynki К., Niwa M. Pharmacological investigations of the new an-tibacteural agent // Arseum.- Forsch. Drug. Res.- 1992.- Bd. 46, N 12.- P. 1796.
  140. Fok K.H., George P.J., Vicary F.R. Peptic ulcers induced by piroxicam // Br.Med.J.-1985 .-Vol. 290.-P. 117−120.
  141. Fowler S., Murray K. Torsemide: a new loop diuretic // Amer.J.Health-Syst.Pharm.-1995.-Vol.52, N 16.- P. 1771−1780.
  142. Gamba G. Molecular structure of luminal diuretic receptors // Revis. Investig. Clin.- 1995.- Vol. 47, N 3.- P. 568−571.
  143. Ganz T. Extracellular release of antimicrobial defensins by human polymorphonuclear leukocytes // Int. And Immun.- 1987.- Vol. 55, N 3.- P. 568−571.
  144. Gastric anthiulcer and cytoprotective prop erties of 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-methyl-thiazolidine-4-one in rat experimental ulcers / Matsuo Y., Kuwajama H., Itoh H. et al. //Arzneim.-Forsch.-1986.-Vol. 46, N 4.-P. 607−611.
  145. Gifford R.W.The role of diuretics in the treamterent of hypertension // Amer.J. Med.-1988.- Vol. 77. N 7.- P. 1021−106.
  146. Goldman M. Autoimmune glomerulonephritis: new concepts and therapeutic perspectives //Rev.Med.Brus. 1988. — Now. Spec. — P. 71−78.
  147. Granulomatous interstinal nephritis associated with hydrochlorothiazide / amilo-ride / R. Enriguez, G. Cabernelo, C. Gonzalez et al. // Amer. J. Nephrol.-1995.-Vol. 15, N3.-P. 270−273.
  148. Gund P., Shen T.V. A model for the prostaglandin synthetase cyclooxydenation sife and its inhibition by anti-inflammatory aryl acetic acids // J.Med.Chem.-1997. -Vol.20.-P.l 146−1152.
  149. Hambleton P., McMahon S. Differential drug action on oedema formation and leukocyte accumulation in rat immunological inflammation // Br.J. Pharmacol.-1989.- Vol.96.- P. 171−176.
  150. Hollifield J.W., Slaton P.E. Thiazide diuretics, hypokalemia. And cardiac arrhythmias. Acta. Med. Scand. 1994.-N 4.- P. 122−143.
  151. Holtzman M.J. Arachidonic acid metabolism // Am. Rev.Respir.Dis.-1991.-Vol.143.- P. 188−203.
  152. Homsy W., Marlean S., Dusouich P. Furosemide dynamics in conscious rabbits: Modulation by angiotensin II // Cardiovascul. Dr. Therapy.- 1995.-Vol. 9, N 2.-P. 311−317.
  153. Hoshijama J. Kamado K., Jufita Sh. Effect of prostaglandin E on the diabetic neurophathy // J.Jap.Diabet.Soc.-1996.-Vol 29.-1.-P. 84−87.
  154. Huang J., Philbert M.A. Cellular responses of cultured cerebellar astrocytes to ethacrynic acid-induced perturbation of subcellular glutathione homeostasis // Brain Res.- 1996.-Vol. 711, 1−2.-P. 184−192.
  155. Imamura T.T., Vamamoto Т., Kambara T. Guinea pig plasma kallikrein as vasoular permeability eakanument factor // J.Phatd.-1994.-Vol. 15, N 2.-P. 92−102.
  156. Influence of meloxicame on furosemide pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers / F. Muller, R. Schall, A. Devaal et al. // Europ.J. Clin. Pharmacol.- 1995.- Vol. 48, N 3−4, — P. 247−251.
  157. Jaffe B.M., Bernham H.R., Parker C.W. Radioimmunoassay mesurement of prostaglandin E, A and F in human plasma // J.Clin.Invest,-1973.-Vol.52.-P.398−405.
  158. Kakizaki I., Ookawa K., Ishikawa T. Induction of apoptosis and cell cycle arrest in mouse colon 26 cells by benastatin A. Jpn J Cancer Res .- 2000. Vol.91, N11.- P.1161−1168.
  159. Kaplan N.M. Clinical Hypertension.-3 rd ed.-Baltimore.: Williams and Wilkins. 1982.-P. 127−135.
  160. Kaplan N.M. The clical use of diuretics in the treatment of hypertension //Clin.exp.Hypert.-1983.-Vol. 5, N2.-P. 167−176.
  161. Knauf H., Mutschler E. Diuretic effectiveness of hydrochlorothiazide and furosemide, alone and in combination in chronic renal failure // J. Cardiovascul. Pharmacol.- 1995.- Vol. 26, N 3.- P. 394−400.
  162. Ku E.C., Wasvary J.M., Cach W.D. Prostaglandin E: a porencial mediator of inflammatory respokse // Biochem.Pharmacol.-1995.-44, N 9.- P. 641−645.
  163. Kulkarni A.P., Sajan M. Lipoxygenase-another pathway for glutathione conjugation of xenobiotics: A study with human term placental lipoxygenase and ethacrynic acid // Arch. Biochem. Biophys. 1999. — Vol. — 371, N 2. — P. 220−227.
  164. Lafle B.M., Bernham H.R., Parker C.W. Radioimmunoassy mesurement of prostaglandin E. A, and F in plasma // J.Clin.Invest. 1993.- P. 398−405.
  165. Lands W.E., Smith W.L. Prostaglangins and arachidonate metabolities // Methods in Enzymology.-1986.-Vol. 86.- P. 754−766.
  166. Levine L. Arachidonate metabolism in immunologic systema. // Ed.: Karger: New York, — 1988.-P. 1−207.
  167. Lee C.W. Generation and methabolism of Сб-sulfodipeptide leucotrienes in lgE dependent reactions: Mast cell heterogeneity // In. Piper. P. (ed): Proc. Symp. On Leukotrienes and other Lipooxygenase Products.- London: John Wiley Sons.-1983.-P.117−129.
  168. Lewis P.J., Kohner E.M., Petrie A. Deterioretion of glucose tolerance in hypertensive patients on prolonged diuretic treatment // Lancet.-1976.- Vol. 1, N 7959.-P. 564−566.
  169. Lund-Johansen P. Hemodynamic changes in long-term diuretic therapy of essent ial hypertension // Acta med. Scand.-1989.- Vol. 187, N 6.- p.509−518.
  170. Makishima M., Honma Y. Ethacrynic acid and 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 cooperatively inhibit proliferation and induce differentiation of human myeloid leukemia cells // Leuk. Res. 1996. — Vol. 20, N 9. — P. 781−789.
  171. Marrasi-Uberti E., Turba C. The experimental gastric ulcer from histamin in guinea-pigs. Rept. II. Methodology for biologically controlling the anti-ulcer activity of drugs // Med. Exptl.-1961.- Vol. 5, N 1.- P. 9−14.
  172. Manohar M., Goetz Т.Е., Rothenbaum P. Clenbuterol administration does not enhance the efficacy of furosemide in attenuating the exercise-induced pulmonary capillary hypertension in Thoroughbred horses // J. Vet. Pharmacol. Ther. -2000.-N6.-P. 389−395.
  173. Merino A., Moreno G., Mercado A. Na (+):K (+):ATPase mRNA expression in the kidney during adaptation to sodium intake and furosemide treatment // Arch. Med. Res. 2000. — N 5. — P. 486−492
  174. Messerli F. H., Frohlich E.D. Diuretics as antihypertensive agents // Hypertensive cardiovasculsr disease: pathophisiology and treatment / Ed. A. Amery.-Marni-lius NiJhoff Publishers, 1989.- P. 708−741.
  175. Morgan D.B., Davidson C. Occasional review: Hypokalemia and diuretics and analysis of publications // Brit.Med.J.-1980.-Vol. 280, N 6218.-P. 905−908.
  176. Motz C., Roth H., Kirchgessner M. Changes in zinc status and some side effects on longterm diurethic therapy in grawing rats // Nrac. Elemen.Electrolyt.-1995.-Vol. 12, N2.- P. 55−61.
  177. Muhlen B.V., Millgard J., Lind L. Effects of digoxin, furosemide, enalaprilat and metoprolol on endothelial function in young normotensive subjects // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -2001. -N 5−6. P. 381−385.
  178. Muniz P., Fortuno A., Zalba G. Effects of loop diuretics on angiotensin II-stimulated vascular smooth muscle cell growth // Nephrol. Dial. Transplant. -2001.-N 16. -N l.-P. 14−17.
  179. Murphey L.J., Kumar S., Brown N.J. Endogenous bradykinin and the renin and pressor responses to furosemide in humans // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. -N2.-P. 644−648.
  180. Nes her G., Sonnenblick M., Dwolatzky T. Protective effect of misoprostol on indomethacin induced renal dysfunction in elderly patients // J.Rheumatol.-1995.-Vol. 22, N4.-P. 713−716.
  181. Niarchos A.P., Laragh J.H. Effekt of diuretic therapy in low-, normal-and high-renin isolated systolic system hypertension // Amer.J.Card.-1984.-Vol.53,N.6.-P. 797−801.
  182. Niwa Т., Assada H., Jamada K. Prostaglandine Ei infusion therapy in chronic glomerulonephritis, a double-blind, cross-over study //Prostaglandins Leukotr. Med.- 1988.- Vol. 19.- p.227−233.
  183. Niwa Т., Macda K., Asada H. Beneficial effects of prostaglandin El in rapidly progressive glomerulonephritis//New. Engl. J. Med. 1988.- Vol.-308.- P. 969.
  184. Noce R., Paredes B.E., Pichler W.J. Acute generalized exanthematic pustulosis (AGEP) in a patient treated with furosemide // Am. J. Med. Sci. 2000 — N 5. P. 331−333.
  185. Nolte-Ernsting C.C., Wildberger J.E., Borchers H. Multi-slice CT urography after diuretic injection: initial results // Rofo Fortschr. Geb. Rontgenstr. Neuen Bildgeb. Verfahr. 2001. — N 3. — P. 176−180.
  186. Oakley A.J., Lo Bello M., Mazzetti A.P. The glutathione conjugate of ethacrynic acid can bind to human pi class glutathione transferase Pl-1 in two different modes // FEBS Lett. 1997. — Vol. 419, N 1. — P. 32−36.
  187. Oakley A.J., Rossjohn J., Lo Bello M. The three-dimensional structure of the human Pi class glutathione transferase Pl-1 in complex with the inhibitorethacrynic acid and its glutathione conjugate // Biochemistry. 1997. — Vol. 36, N3.-P. 576−585.
  188. Park C.W., You H.Y., Kim Y.K. Chronic tubulointerstitial nephritis and distal renal tubular acidosis in a patient with furosemide abuse // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. — N 4. — P. 867−869.
  189. Passali D., Mezzedimi C., Passali G.C. Efficacy of inhalation form of furosemide to prevent postsurgical relapses of rhinosinusal polyposis // J. Otorhi-nolaryngol. Relat. Spec. 2000. — N 6. — P. 307−310.
  190. Plata C., Meade P., Hall A. Alternatively spliced isoform of apical Na (+)-K (+)-Cl (-) cotransporter gene encodes a fiirosemide-sensitive Na (+)-Cl (-)co-transporter // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2001. — N 4. — P. 574−582.
  191. Pat. 3 121 723 USA, ICI 260−294, 3, Lower alkyl N-(tertiary-amino-Lower-alkyl) Lower alkamates and guaternary ammonium salts thereof / F.K.Kirchner (USA) — Sherling Drug Jnc. (USA).- 6 p.
  192. Penschow J., Coqhlan J. Furosemide treatment alters the distribution of kalli-crein qene expression in kidneys of mice // Experimen. Nephrol.- 1995.- Vol. 3, N 5.-P. 280−287.
  193. Pfaffenrath V., Scherzer S. Analgesies and NSAIDs in the treatment of the acute migraihe attack//Cephalal.-1995.-Vol. 15, N 15.-P. 14−20.
  194. Prostaglandins and related substances: a practical approach // Benedetto C. McDonald-Gibsson R.G. Nigam S., Slater T.F., Press Limited.: Oxford, Washington, 1997.-684 p.
  195. Radel R.J., Sullivan J.M., Hatfield J.D. Oxidative carbonylation of Methanol as a syntesis Route to Oxamide Jnd. Und Eng. Chem. Prod. Dev.-1982.- Vol. 21, N 4.-P. 679−685.
  196. Rigaud A.S., Seux M.L., Staessen J.A., Birkenhager W.H., Forette F. Cerebral complications of hypertension // J. Hum. Hypertens. 2000. -N 10−11. — P. 605−16.
  197. Rogers L.K., Valentine C.J., Szczpyka M., Smith C.V. Effects of hepatotoxic doses of acetaminophen and furosemide on tissue concentrations of CoASH and CoASSG in vivo // Chem. Res. Toxicol. 2000. — N 9. — P. 873−882.
  198. Romero Maldonado N., Hilara Sanchez Y., Harto Castano A. Progressively appearing hyperpigmented macules in a patient treated with furosemide // Rev. Clin. Esp. 2000. — N 11. — P. 633−634.
  199. Rozen T.D. Treatment of a prolonged migrainous aura with intravenous furosemide // Neurology. 2000. — N 5. — P. 732−733.
  200. Ruff M.R., Wahl S.M., Rert C.B. Substance P receptor-mediated chemotaxis of human monocytes // Peptides.- 1985.- Vol. 6, Suppl, N 2.- P. 107−111.
  201. Sanders L.R. Exereise induced acute renal failure associated with ibuprofen, hydrochlorothiazide, and triamterene // J. Amer. Soc. Nephrol.-1995.- Vol. 5, N 12.- 2020−2023.
  202. Savini I., Duflot S., Avigliano L. Dehydroascorbic acid uptake in a human keratinocyte cell line (HaCaT) is glutathione-independent // Biochem J.-. 2000.-Vol. 345 N 3.- P.665−72.
  203. Searles R.V., Johnson M., Shikher V. Effects of ethacrynic acid on intraocular pressure of anesthetized rats // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1999. — Vol. 220, N 3.-P. 184−188.
  204. Seyfried J., Soldner F., Schulz J.B. Differential effects of L-buthionine sulfoxi-mine and ethacrynic acid on glutathione levels and mitochondrial function in PC 12 cells //Neurosci Lett 1999. — Vol.264, N1−3. -P.l-4.
  205. Shani J., Schoenberg S., Lien E.J. Structure activity correlation for diuretic furosemide congeners // Pharmacology.- 1983.-Vol. 26, N 3.- P. 172−180.
  206. Sheehan D, Meade G. Chemical modulation of chemotherapy resistance in cultured esophageal carcinoma cells // Biochem Soc Trans.- 2000.- Vol.28, N2.- P.27−32.
  207. Shen H, Ranganathan S, Kuzmich S, et al. Influence of ethacrynic acid on glutathione S-transferase pi transcript and protein half-lives in human colon cancer cells // Biochem Pharmacol 1995. — Vol. 50, N 8. — P. 1233−1238.
  208. Shihab F.S., Bennett W.M., Tanner A.M. Angiotensin II blockade decreases TGF-betal and matrix proteins in cyclosporine nephropathy // Kidney Int. -1997.-N3.-P. 660−673.
  209. Simoes A., Domingos F., Prata M.M. Nephrocalcinosis induced by furosemide in an adult patient with incomplete renal tubular acidosis // Nephrol. Dial. Transplant. 2001. — N 5. — P. 1073−1074.
  210. Smith F.G., Sener A., Hyland P. Chronic furosemide treatment alters renal responses to furosemide in conscious lambs // Pediatr. Nephrol. 2000. -N10−11. -P. 916−921.
  211. Spahr L., Villeneuve J.P., Tran H.K. Furosemide-induced natriuresis as a test to identify cirrhotic patients with refractory ascites // Hepatology. 2001. — N 1. -P. 28−31.
  212. Stanton B.A. Cellular actions of thiazide diuretics in the distal tubule // J.Am.Soc.Nefrol. 1998/-N 1. P. 832−846.
  213. Sudo T- Hayashi F- Nishino T. Responses of tracheobronchial receptors to inhaled furosemide in anesthetized rats // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. -N3.-P. 971−975.
  214. Suzuki M., Kaga K. Effect of furosemide on basal lamina anionic sites in guinea pig labyrinth // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol. 2001. — N. 3. — P. 283−289.
  215. Tarasi R.C., Dustun H.P. Hemodynamic effects of diuretics in hypertension //Contrib.Nephrol.-1987.-Vol.8.-P. 162−170.
  216. Tirona R.G., Tan E., Meier G. Uptake and glutathione conjugation of ethacrynic acid and efflux of the glutathione adduct by periportal and perivenous rat hepa-tocytes // J Pharmacol Exp Ther- 1999.- Vol. 291, N3. P. 1210−1219.
  217. Tenenbaum A., Grossman E., Fisman E.Z. Long-term diuretic therapy in patients with coronary disease: increased colon cancer-related mortality over a 5-year follow-up // J. Hum. Hypertens. 2001. -N 6. — P. 373−379.
  218. Terao Т., Matsuda K., Shouji H. Improvement in site-specific intestinal absorption of furosemide by Eudragit LI00−55 // J. Pharm. Pharmacol. 2001. — N 4. -P. 433−440.
  219. The effect of meloxicam on the pharmacokinetics of beta-acetyldigoxin / F. Degner, G. Heinzel, H. Narjes et al. // Brit. J.Clin. Pharmacol.-1995.- Vol. 40, N 5.- P. 486−488.
  220. The effect of tenidap on the anti-hypertensive efficacy of thiazide diuretics in patients treated for mild to moderatye hypertension / W. Rapeport, V. Grimwood, K. Korlipara et al. // Brit. J. Clin. Pharmacol.-1995.-Vol. 39, N 1.- P. 51−55.
  221. Toczolowski J., Wozniak D. Studies of changes in filtration angle after experimental administration of ethacrynic acid into the anterior chamber // Klin. Oc-zna. 1996. — Vol. 98, N 2. — P. 89−91.
  222. Trivedi J.P., Patel D.K. Local Anesthetics: Synthesis of Substituted Benzyloxy-Phenyl-Oxamates and their Derivatives // J. Indian. Chem. Soc.-1987.- Vol. 64.-N4.- P. 420−421.
  223. Vane J.R. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs //Nature.-1991.- Vol. 231.- P. 232−238.
  224. Varala O. Antiphospholipid anti-bodies and atherosclerosis // Lupus.- 1996.-Vol. 5, N 5.- P. 442−447.
  225. Villanueva Lamas J., Gimenez Llort A., Camacho Diaz A. Persistent nephrocal-cinosis for acetazolamide and furosemide in a pediatric patient // Nephron. -2000.-N3.-P. 378−379.
  226. Wahbah A.M., Hefny M.O., Wafa E.M. Perioperative renal protection in patients with obstructive jaundice using drug combinations // Hepatogastroenterology. -2000.-N36.-P. 1691−1694.
  227. Wegmann М., Kampen A., Weber S. Effect of hydroxyeicosatetraenoic acids on furosemide-sensitive chloride secretion in rat distal colon // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000. — N 1. — P. 133−138.
  228. Whitelaw A., Kennedy C.R., Brion L.P. Diuretic therapy for newborn infants with posthemorrhagic ventricular dilatation // The Cochrane Library. 2001. — N 2.
  229. Whittle B.J.K., Hansen D., Salmon J.A. Gastric ulcer formation and cyclo-oxygenase inhibition in cat antrum follows paranteral administration of aspirin but not salicylate // Eur.J. Pharmacol- 1985.-Vol. 116, N 1−2.- P. 153−157.
  230. Winter C.A., Risley E.A., Nuss G.W. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiinflammatory drugs // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. (N.Y.).-Vol.III.-P.544−547.
Заполнить форму текущей работой

Пора сдавать?