Эффективность применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных хронической обструктивной болезнью легких при сочетании легочной и артериальной гипертензии

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний в промышленно развитых странах, занимая в России 4-е место среди всех причин смертности после сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и травм [41,116].

Существенное место в общей заболеваемости имеет сочетание ХОБЛ и артериальной гипертензии (АГ), частота которой у больных с заболеваниями легких составляет до 38% [23, 92]. В последние годы большое значение придается изучению сочетанной патологии — ХОБЛ и АГ — с определением межсистемных взаимосвязей, рациональных методов диагностики и лечения [84,106].

Актуальность проблемы обусловлена увеличением расходов на лечение и реабилитацию данной категории больных, поскольку оба заболевания характеризуются прогрессирующим течением, развитием сосудистой гипертензии, гипертрофией миокарда. В связи с этим, у пациентов с сочетанной патологией необходимо объективно оценивать функциональные возможности сердечно — сосудистой системы, а при проведении фармакотерапии использовать препараты, одновременно коррегирующие легочную, внутрисердечную и периферическую гемодинамику.

Учитывая роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ХОБЛ и АГ [33, 135], перспективное значение имеют ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента (АПФ). Клиническими наблюдениями установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом и большом круге кровообращения при назначении препаратов группы ингибиторов АПФ [79].

Улучшение показателей сократительной функции миокарда наряду со снижением давления в легочной артерии у больных ХОБЛ показано при приёме эналаприла [127], лизиноприла [14], каптоприла [104, 109, 135], престариума [79], рамиприла [92], синоприла [93].

Отдельные исследования посвящены возможности фармакологической коррекции сосудистой гипертензии ингибиторами АПФ у пациентов ХОБЛ с сочетанием легочной и артериальной гипертензии [69, 122].

Однако, несмотря на положительные результаты клинического применения ингибиторов АПФ, использование препаратов данной группы у пациентов с ХОБЛ имеет еще ряд нерешенных вопросов. Так, с учетом особенностей фармакокинетики необходимо определить эффективность клинического применения различных препаратов группы ингибиторов АПФ — пропрепаратов (эналаприл) и активных препаратов (лизиноприл).

Практическое значение имеет оценка индивидуальной реакции на приём ингибиторов АПФ с прогнозированием эффективности проводимой фармакотерапии на начальных этапах приема препаратов.

Для пациентов с ХОБЛ, страдающих легочной и артериальной гипер-тензией, необходимо уточнить влияние ингибиторов АПФ на состояние периферического кровотока с оценкой показателей растяжимости и эластичности периферических сосудов [149], что ранее было изучено только у больных с АГ [56, 57].

Важное значение для оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных ХОБЛ с АГ имеет разработка функциональных проб. В этом плане перспективным является применение пассивной ортостатической пробы [183], не требующей значительной нагрузки на функцию внешнего дыхания.

С целью изучения патогенетических особенностей формирования сосудистой гипертензии в малом и большом круге кровообращения у больных ХОБЛ необходимо определить состояние адренореактивности рецепторов клеточных мембран [100] и вегетативной регуляции [63], а также оценить их изменение на фоне приема ингибиторов АПФ.

Учитывая роль процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в развитии хронического воспаления у больных ХОБЛ (142), клиническое значение имеет исследование влияния на уровень ПОЛ терапии, включающей ингибиторы АПФ, и при комбинированном назначении ингибиторов АПФ с препаратом группы антигипоксантов «олифен» [59, 126].

Цель исследования Повышение эффективности фармакотерапии больных ХОБЛ с легочной и артериальной гипертензией при назначении ингибиторов ангио-тензинпревращающего фермента эналаприла (эднит) и лизиноприла (диро-тон) с выявлением особенностей индивидуальной реакции и прогнозированием эффективности проводимой терапии Задачи исследования.

1. Изучить состояние гемодинамики и особенности вегетативной регуляции у больных ХОБЛ с ЛГ и при сочетании ХОБЛ с ЛГ и АГ.

2. Оценить активность процессов перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ с сосудистой гипертензией только в малом круге кровообращения и при сочетании ЛГ и АГ.

3. Провести сравнительный анализ эффективности клинического использования ингибиторов АПФ пропрепарата (эналаприл) и препарата в активной форме (лизиноприл) для коррекции показателей сердечнососудистой системы у больных ХОБЛ с ЛГ и при ХОБЛ с ЛГ и АГ.

4. Выявить характер индивидуальной реакции и разработать способ прогнозирования эффективности применения ингибиторов АПФ.

5. Определить динамику показателей перекисного окисления липидов у больных ХОБЛ на фоне терапии ингибиторами АПФ (эналаприл) и при комбинированном назначении эналаприла с препаратом группы антигипоксантов — «олифен».

Научная новизна исследования Впервые:

• определены особенности состояния вегетативной регуляции, пере-кисных процессов, уровня адренореактивности рецепторов клеточных мембран в зависимости от тяжести клинического течения ХОБЛ у пациентов с легочной и артериальной гипертензией;

• выполнен сравнительный анализ эффективности назначения ингибиторов АПФ с различной фармакокинетикой — пропрепарат эналаприл (эднит) и препарат в активной форме — лизиноприл (диротон) у больных ХОБЛ с ЛГ и при сочетании ХОБЛ с ЛГ и АГ;

• разработан: способ? прогнозирования эффективности ингибиторов АПФ для коррекции артериальной гипертензии при выполнении пассивной-ортостатической пробы (патент № 2 237 243);

• установлено у больных ХОБЛс сочетанием ЛГ и, АГ снижение образования продуктов липопероксидации-(ДК и МДА) при комплексной терапии эналаприлом (эднитом) и «олифеном».

Положения, выносимые на защиту.

• у больньжХОБЛ в зависимости от тяжести течения заболевания происходят изменения легочной и периферическойтемодинамики, повышение активности симпатического отдела вегетативной регуляции, усиление перекисных процессов и снижение адренореактивности рецепторовклеточных мембран:

• фармакологическая коррекция легочной и артериальной гипертензии может, эффективно осуществляться ингибиторами АПФ-пропрепаратами (эналаприл) и ингибиторами АПФ, выпускаемыми в активной лекарственной форме (лизиноприл).

• использование в составе комплексной фармакотерапии больных ХОБЛ препарата «Олифен» позволяет проводить фармакологическую коррекцию показателей перекиснош: окисления липидов.

Внедрение результатов работы в практику Практические рекомендации, сформулированные в диссертации, используютсяв работе Дорожной клинической больницы Юго-Восточной пользуются в работе Дорожной клинической больницы Юго-Восточной железной дороги, городской клинической больницы восстановительного лечения № 6 города Воронежа. Основные положения работы излагаются на лекциях и семинарах при проведении занятий со студентами 5 и 6 курса, интернами и клиническими ординаторами на кафедре клинической фармакологии, на циклах специализации и повышения квалификации врачей на курсе клинической фармакологии ФПК и ППС Воронежской государственной медицинской академии им. Н. Н. Бурденко.

Апробация работы Апробация работы состоялась на совместном заседании сотрудников кафедры факультетской терапии, госпитальной терапии, клинической фармакологии с курсом клинической фармакологии ФПК и ППС, пропедевтики внутренних болезней, общей врачебной практики, общей гигиены Воронежской государственной медицинской академии, кафедры экспериментальной и клинической фармакологии фармацевтического факультета Воронежского государственного университета.

Материалы диссертации доложены на научно — практических конференциях (Воронеж 2000 и 2002 г), на 1-м съезде терапевтов Юга России (Ростов-на Дону, 2000 г), на 2-м съезде Российского общества фармакологов (Москва, 2003 г), на VIII, IX, X и XI Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2001, 2002, 2003, 2004 г), на заседании Воронежского общества клинических фармакологов (Воронеж, 2004 г).

Публикации По теме диссертации опубликовано 22 научных работы, из них в центральной печати — 10, за рубежом — 2 статьи, оформлено 2 заявки на изобретение, на которые получен патент № 2 191 381 «Способ прогнозирования эффективности фармакотерапии больных хроническими обструк-тивными заболеваниями легких», патент № 2 237 243 «Способ прогнозирования эффективности использования ингибиторов ангиотензинпревра-щающего фермента».

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 135 страницах и состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, результатов и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и научно-практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 22 таблицами, 16 рисунками.

Список литературы

состоит из 185 литературных источников, из них 131 отечественных и 54 иностранных.

ВЫВОДЫ.

1. Формирование сосудистой гипертензии у больных ХОБЛ происходит на фоне активации симпатического звена регуляции и снижения адренореактивности рецепторов мембран, наиболее выраженное у больных с сочетанием ЛГ и АГ.

2. По мере прогрессировать нарушений респираторной функцйи у больных ХОБЛ отмечается усиление процессов перекисного окисления липидов с повышением образования ДК и МДА у больных с ЛГ и усилением образования ДК, ГПЛ, МДА у пациентов с сочетанием ЛГ и АГ.

3. Ингибиторы АПФ осуществляют фармакологическую коррекцию нарушений легочной и периферической гемодинамики у больных ХОБЛ независимо от их фармакокинетических особенностей — пропрепарат (эналаприл) или активная форма препарата (лизиноприл).

4. Прогноз эффективности ингибиторов АПФ у больных ХОБЛ может осуществляться с учетом индивидуальной реакции сердечнососудистой системы при выполнении пассивной ортостатической пробы до начала фармакотерапии.

5. Включение в комплексную терапию больных ХОБЛ с ЛГ и АГ препарата «олифен» позволяет снизить активность перекисных процессов, способствуя уменьшению образования ДК и МДА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.Для фармакологической коррекции сосудистой гипертензии в малом и большом круге кровообращения рекомендуется использование препаратов группы ингибиторов АПФ, при этом эффективность терапии не зависит от фармакокинетических особенностей препарата — пропрепарат (эналаприл) или активная форма препарата (лизиноприл).

2. Для прогноза эффективности терапии ингибиторами АПФ рекомендуется проведение пассивной ортостатической пробы с расчетом коэффициента венозного возврата и коэффициента сосудистой реакции до начала фармакотерапии.

3. Для уменьшения образования продуктов перекисного окисления липидов (ДК, МДА) необходимо включение в комплексную терапию больных ХОБЛ препарат «олифен» в дозе 1500 мг/сут.